Klinický význam vlivu hormonální terapie na riziko vzniku kolorektálního karcinomu

Overview

Cíl:
Podat přehled výsledků studií vlivu hormonální substituční terapie na riziko kolorektálního karcinomu.

Metodika:
Literární přehled.

Výsledky:
Přes závěry nových studií zůstává hormonální substituční terapie nadále lékem volby pro akutní klimakterický syndrom, prevenci a léčbu menopauzální urogenitální atrofie a po kalciu a vitaminu D první volbou v prevenci postmenopauzální osteoporózy. Indikace s nutností dlouhodobého užívání hormonální léčby jsou v rozporu s jejími riziky.

Sledovaný pozitivní vliv na riziko kolorektálního karcinomu je úměrný délce užívání. Ochrana před kolorektálním karcinomem a vznikem adenomů tlustého střeva není považována za indikaci hormonální léčby. Lze ji pouze považovat za příznivý vedlejší efekt individuálně potřebné dlouhodobé hormonální terapie. Anamnéza kolorektálního karcinomu není kontraindikací hormonální léčby.

Klíčová slova:
kolorektální karcinom, hormonální substituční terapie

Úvod

Za 63 let klinického používání hormonální substituční terapie v klimakteriu došlo k vývoji názorů na její přínosy a rizika. Výsledky klinických výzkumů a většiny observačních studií vedly k úpravě praktických postupů. V 70. letech zjištěné zvýšení rizika vývoje karcinomu endometria u žen s dělohou, dlouhodobě léčených čistě estrogenní terapií (ET), vedlo k doporučení užití estrogen-gestagenní léčby (EPT) u těchto žen. Spojení dlouhodobého užívání substituce se zvýšením rizika karcinomu prsu - asi nejlépe shrnuté ve výsledcích metaanalýzy Collaborative Group of Breast Cancer [1] - se v běžné praxi projevilo pravidelnými mamografickými kontrolami a zvažováním přínosu a rizika hormonální léčby pro konkrétní ženu. Právě riziko karcinomu prsu bylo zdůrazněno v bouřlivé diskusi kolem výsledků studie Women´s Health Initiative (WHI) v roce 2002. Tato studie a zejména její neodborné interpretace vedly k výraznému odvratu od užívání hormonální léčby. Přestože nepřinesla nové kontraindikace a vzhledem k chybám v designu ani nové informace o účincích hormonální léčby v obvyklé cílové skupině klimakterických žen, ukončila éru nekritického obdivu hormonální léčby a definitivně ukázala nutnost indikace a individualizace hormonální terapie HT [2].

Hormonální substituční terapie zůstává nadále lékem volby pro akutní klimakterický syndrom, prevenci a léčbu menopauzální urogenitální atrofie a po kalciu a vitaminu D první volbou v prevenci postmenopauzální osteoporózy. Opuštěna byla indikace prevence ischemické choroby srdeční, diskutabilní jsou indikace spojené s nutností dlouhodobého užívání HT (neurologická onemocnění, s věkem spojené očních choroby, dentální zdraví atd). Přínosy dlouhodobého užívání jsou totiž v příkrém rozporu s jeho riziky, zejména s rizikem karcinomu prsu.

Sledován byl rovněž vztah mezi HT a kolorektálním karcinomem, který je námětem tohoto literárního přehledu.

Teoretické předpoklady

Základem po vyslovení hypotézy vlivu HT na tlusté střevo a konečník jsou populační data ukazující závislost výskytu kolorektálního karcinomu na pohlaví a reprodukční charakteristice. Fernandez [3] zjistil systematické zvyšování rozdílu v mortalitě v závislosti na pohlaví od 1955-1996 k hodnotě mortality sex ratio pro muže 1,5. Růst tohoto nepoměru je velmi rozdílný od + 0,8 % v Německu po + 65,3 % ve Španělsku. Snad jej lze spojovat s nástupem užívání HT v 60. letech a rozdílnou expozicí rizikovým faktorům životního prostředí.

Pro karcinom vzestupného tračníku je dominantní riziko dědičných faktorů, pro ostatní části tlustého střeva jsou významnými rizikovými faktory civilizační vlivy (nadbytkem tuků, nedostatkem vlákniny ve stravě, nadbytek pečeného masa, piva, kouření, nedostatek pohybu, obezita). Pro karcinom rekta jsou důležitými rizikovými faktory věk a pohlaví [4].

Hypotetickým mechanizmem vlivu HT na snížení rizika vzniku kolorektálního karcinomu je snížení sekrece žlučových kyselin, které na zvířecím modelu dokáží vyvolat nádorové změny ve střevu chronickou iritací sliznice [5]. Prezentace hormonálních receptorů v buňkách nádoru je minimální [6], ale ve zdravé sliznici je přítomen ER-beta. Změny vyvolané estradiolem v populaci mnohonásobně dělených buněk karcinomu tlustého střeva - zastavení růstu, zvýšení tvorby GADD 153, snížení tvorby K-Ras 2B, faktoru NM 23 a VEGF ukazují na možnost ovlivnění apoptózy nádorových buněk [7]. Také zjištěný vliv genového polymorfizmu enzymu 5,10-methyltetrahydrofolát-reduktázy na riziko kolorektálního karcinomu ukazuje budoucnost predikce rizika a přínosu léčby na základě genové analýzy [8].

Výsledky studií

Soubor Cancer Prevention Study II tvořilo 676 526 žen s průměrným věkem 56 let [9]. V podskupině 422 373 postmenopauzálních žen bylo v průběhu 7 let studie zaznamenáno 897 úmrtí na kolorektální karcinom. Relativní riziko (RR) úmrtí na karcinom tlustého střeva bylo pro uživatelky ET stanoveno na 0,71 (CI 0,61-0,83) a pro současné uživatelky dokonce na 0,55 (CI 0,4-0,76). Prokázán byl i signifikantní (p = 0,0001) pokles rizika výskytu karcinomu tlustého střeva úměrně délce užívání ET - 0,81 (CI 0,63-1,03) pro užívání kratší než l rok; 0,76 (CI 0,61-0,95) pro 2-5 let; 0,55 (CI 0,39-0,77) pro 6-10 let; 0,54 (CI 0,39-0,76) pro více než 11 let. Ochranný vliv ET přetrvává poměrně dlouho, i když se s odstupem od léčby snižuje. Do 10 let od vysazení je RR 0,62 (0,48-0,8); nad 10 let 0,85 (0,69-1,05). Také úmrtí na karcinom rekta se snižovalo s ET na 0,71 (0,49-1,04) bez významného rozdílu mezi současným a anamnestickým užíváním. I pro karcinom rekta platí inverzní vztah délky léčby a rizika.

Z výsledků Nurse’s Health Study nebyl zjištěn v souboru 18 404 žen ve věku 30-55 let žádný vliv parity, věku menarché, prvního porodu ani užívání orálních kontraceptiv [10]. Při hodnocení 22 688 postmenopauzálních žen s 33 % současných a 18 % bývalých uživatelek ET bylo zjištěno zvýšení RR vzniku karcinomu rekta (1,4 s CI 0,6-3,3; p = 0,54) a příčného tračníku (1,1 s CI 0,3-3,9) a naopak snížení RR pro ostatní části tlustého střeva (vzestupný tračník - RR 0,6 (CI 0,2-18), sestupný tračník a sigmoideum – 0,7 (0,4-1,2)).

Rovněž menší Jacobsova [11] studie 193 karcinomů tlustého střeva a 194 kontrol prokázala rozdílný vliv HT na různé lokalizace karcinomu. Zatímco pro celé tlusté střevo bylo RR při užívání HT do 5 let 0,60 (CI 0,35-1,01), resp. 0,47 (CI 0,24-0,91) nad 5 let. Pro proximální část tlustého střeva bylo 0,69 (0,32-1,48), resp. 0,23 (0,09-0,61) s významností tohoto ochranného trendu p 0,002 a pro distální 0,73 (0,35-1,53), resp. 0,74 (0,34-1,6).

Také Newcombová [12] ve studii 694 případů a 1622 kontrol zjistila u současných uživatelek rozdílné RR pro karcinom kolon 0,54 (0,36-0,81) a karcinom rekta 0,91 (0,54-1,55). Prokázala význam body mass indexu (BMI), který pravděpodobně stejně jako u karcinomu prsu koreluje s mírou vnitřní produkcí estrogenů periferní konverzí nadledvinkových steroidů. Uživatelky HT s BMI < 21,93 dosahovaly pro karcinom tlustého střeva RR 0,28 (0,13-0,59), naproti tomu při BMI > 27,45 jen RR 0,79 (0,4-1,55). Významné snížení rizika bylo prokázáno jen pro tlusté střevo a zároveň nebyl odhalen rozdíl mezi ET a EPT.

Byly publikovány studie, které naopak prokázaly negativní vliv užívání HT na incidenci karcinomu tlustého střeva i rekta. Například ve studii 79 případů a 1 112 kontrol Wu-Wiliamse [13] bylo RR vzniku karcinomu tlustého střeva 2,33 (CI 1,49-3,63) a karcinomu rekta 1,26 (CI 0,74-2,14). Obdobná studie Davise [14] udává RR 1,22 (0,82-1,82), resp. 1,4 (1,8-2,22). Z prospektivního sledování 33 003 žen ze Saskatchewan Health Plan Database [15] v letech 1976-1990 bylo zachyceno 230 případů kolorektálního karcinomu s nesignifikantním zvýšením RR na 1,29 (CI 0,86-1,93).

Z metaanalýzy 42 studií (zahrnující i studie výše uvedené) z let 1966-1998 [16] vyplynul nulový vliv HT na relativní riziko (RR) karcinomu rekta, a to jak pro incidenci, tak pro mortalitu bez rozdílu mezi současnými a bývalými uživatelkami. Riziko vzniku karcinomu tlustého střeva klesá vlivem HT na 0,67 (CI 0,59-0,77) u současných uživatelek a na 0,92 (CI 0,79-1,08) u bývalých uživatelek; je překvapivě bez závislosti na délce užívání. Pro úmrtnost na karcinom kolon ze 3 studií vyplynulo snížení RR na 0,72 (CI 0,64-0,81).

Reanalýza italských studií [17] z let 1985-1996 s 994 případy karcinomu tlustého střeva, 542 karcinomu rekta a 3 110 kontrolami ukázala asociaci užívání ET s karcinomem tlustého střeva 0,64 (CI 0,46-0,88) a karcinomem rekta 0,46 (CI 0,29-0,72) při zvyšování ochranného vlivu s délkou podávání (p < 0,01).

Od roku 1981 do 1995 sledovala Leisure World Cohort 7 701 žen. Bylo zachyceno 249 kolorektálních karcinomů a 89 úmrtí. Při adjustaci k věku ET snížila incidenci s RR 0,81 (CI 0,63-1,04) z 3,3 na 2,67 na 1 000 lidských roků. Nebyl nalezen rozdíl v délce užívání, dávce estrogenu a aplikační formě. Rozdíly v ovlivnění různých lokalizací kolorektálního karcinomu byly nesignifikantní [18].

Naproti tomu studie Mendelsonové [19] s 699 nemocnými ženami potvrdila význam lokalizace tumoru pro snížení rizika fatálního průběhu onemocnění vlivem HT, distální část kolon dosáhla RR 0,33 (CI 0,13-0,83), zatímco proximálně lokalizované tumory statisticky nevýznamné RR 0,78 (CI 0,42-1,44).

Estrogenní deficit jako rizikový faktor pro kolorektální karcinom vyplývá i ze studie Slatteryové [20]. Postmenopauzální ženy bez suplementace mají oproti ženám užívajícím HT RR 1,65 (CI 1,29-2,12). U postmenopauzálních žen bez HT není podstatný jejich BMI. Naproti tomu u žen s HT přináší BMI > 30 RR 2,19 (CI 0,94-5,07) ve srovnání s BMI < 23. Je otázka, zda je tento rozdíl dán celkovým stylem života obézních žen, nebo - jak autoři směle předpokládají - estrogeny vyvolanou zvýšenou expresí receptorů pro IGF-I a hladin IRS-I, usnadňující vliv obezitou indukovaného zvýšení hladin inzulinu.

Z hlediska současného odborného i laického pohledu na HT jsou důležité výsledky studie Women’s Health Initiative (WHI), která byla prezentována jako dlouho očekávaná intervenční prospektivní dvojitě slepá randomizovaná studie vlivu HT na primární riziko ischemické choroby srdeční (ICHS). Do studie byly v letech 1993-1998 zařazovány ženy ve věku 50-79 let minimálně 6 měsíců po menopauze s wash-out periodou 3 měsíce pro HT. Studie probíhala ve 2 základních liniích - čistě estrogenní léčba (0,625 mg konjugovaných equinních estrogenů CEE) a kombinovaná estrogen-gestagenní terapie (0,625 mg CEE + 2,5 mg medroxyprogesteronacetátu). Přes precizní randomizaci přináší studie rozpaky. Charakteristiky souboru jsou totiž diametrálně odlišné od žen, které běžně HT užívají. Ženy ve studii jsou starší (63,2 roku) než obvyklé pacientky a mají mnoho rizikových faktorů. Podávání HT stejného složení a dávky ženám v 50 i 79 letech bez zohlednění indikace je proti pravidlům současné klimakterické medicíny.

V souboru 8 506 uživatelek/8 102 kontrol v EPT větvi nebyl pozitivní vliv na zlomeniny krčku kosti stehenní a osteoporotické zlomeniny obecně, karcinom endometria a kolorektální karcinom schopen vyvážit negativa (zvýšení rizika karcinomu prsu, ICHS, cévní mozkové příhody a tromboembolie). ET větev (5 310 CEE/5 429 placebo) sice rovněž nepřinesla očekávaný benefit, ale ani riziko ICHS. Snížení výskytu karcinomu prsu o 23 %, tedy s RR 0,77 (0,59-1,01) při CEE, je zajímavým zjištěním na hranici statistické významnosti (p = 0,06) [21,22].

Studie WHI v EPT větvi potvrdila protektivní vliv pro kolorektální karcinom i při pozdním startu terapie s RR 0,63 (0,43-0,92), ale tumory v léčené skupině byly pokročilejší (p = 0,004) s větším počtem pozitivních uzlin (p = 0,002). V ET větvi nedošlo k ovlivnění výskytu kolorektálního karcinomu - RR 1,08 (0,75-1,55). V absolutních číslech to znamená úbytek 6 případů v EPT a nárůst 1 případu v ET větvi na 10 000 žen/rok [23].

Zajímavým pokusem odlišit vliv různých aplikačních forem ET je studie srovnávající transdermální a perorální aplikaci, která zjistila významnější protektivní vliv transdermální terapie s RR 0,33 (CI 0,12-0,95) nad 3 roky užívání, resp. 0,69 (CI 0,43-1,1) do 3 let užívání oproti 0,75 (CI 0,6-0,93), resp. 0,9 (CO 0,73-1,01) [24].

Hormonální terapie a benigní adenomy tlustého střeva

Zatímco v ovlivnění kancerogeneze kolorektálního karcinomu se jednotlivé studie liší, jsou údaje o ovlivnění výskytu benigních adenomů tlustého střeva vzácně jednotné. Nejvýznamnější snížení rizika vzniku adenomů tlustého střeva při užívání HT prokázal Potter [25] s RR 0,46 (CI 0,31-0,67). V nejstarší studii Jacobsonově [26] bylo stanoveno RR 0,70 (CI 0,3-1,2), Grodsteinová [27] udává RR 0,74 (CI 0,55-0,99) a Peipins [28] RR 0,78 (CI 0,41-1,47).

Závěr

Množství observačních studií prokázalo snížení rizika karcinomu tlustého střeva i rekta při užívání HT. Nejvyšší ochranný efekt je patrný u současných uživatelek, narůstá s délkou užívání a přetrvává i po jejím vysazení. V observačních studiích nebyl nalezen výrazný rozdíl mezi ET a EPT. Bez jednoznačného závěru je i význam lokalizace tumoru.

Z jediné intervenční randomizované prospektivní studie (WHI) vyplynul ochranný efekt při užívání EPT a nulový význam ET. Nicméně tato studie sledovala skupinu žen, které zejména z pohledu věkového složení nejsou běžně léčeny HT.

Vzhledem k současnému doporučení individualizace HT a podávání v nejkratší indikované délce jsou přínosy dlouhodobé HT pro riziko kolorektálního karcinomu v klinické praxi nepoužitelné. Z toho důvodu nelze také očekávat primární prospektivní studii v této oblasti.

V individuálních případech však může potřebná dlouhodobá HT přinést vedlejší pozitivní efekt ochrany před kolorektálním karcinomem. Všechny dostupné údaje nezakládají kontraindikaci HT ze strany kolon a rekta a ani anamnéza kolorektálního karcinomu není považována za kontraindikaci HT. V individuálních případech lze rovněž zvažovat pozorovaný potenciál ochrany před adenomy.

Podpořeno grantem IGA MZ ČR NB 7588-3.