#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Význam perioperační chemoimunoterapie v léčbě potenciálně resekabilního MSI-H adenokarcinomu žaludku – kazuistika


Authors: T. Sokop 1;  M. Kysela 1;  F. Sládek 2;  R. Lordick Obermannová 1
Authors‘ workplace: Klinika komplexní onkologické, péče LF MU a MOÚ, Brno 1;  Klinika operační onkologie, LF MU a MOÚ, Brno 2
Published in: Rozhl. Chir., 2024, roč. 103, č. 11, s. 458-461.
Category: Case Report
doi: https://doi.org/10.48095/ccrvch2024458

Overview

Úvod: Adenokarcinom žaludku a gastroezofageální junkce je onemocněním s vysokou mortalitou. Asi 10 % těchto nádorů je charakterizováno mikrosatelitovou instabilitou (MSI-H) s předpokladem dobré léčebné odpovědi na imunoterapii. Léčba inhibitory kontrolního bodu je standardně součástí paliativních režimů, v podmínkách České republiky je v indikaci MSI-H karcinomu žaludku a junkce úhrada zdravotní pojišťovnou pouze u pacientů, jejichž nádory vykazují pozitivitu kombinovaného pozitivního skóre ≥ 5. Recentní studie publikovaly slibné výsledky léčby imunoterapií u časných stadií MSI-H gastroezofageálního adenokarcinomu.

Kazuistika: Padesátidevítiletá žena s lokálně pokročilým nízce kohezivním MSI-H adenokarcinomem malé křiviny žaludku. Z indikace multidisciplinárního týmu zahájila neoadjuvantní léčbu chemoimunoterapií. Efektem byla významná parciální regrese primárního nádoru a infiltrovaných spádových mízních uzlin žaludku. Následně pacientka podstoupila nekomplikovanou radikální totální gastrektomii s D2 lymfadenektomií. Po krátké pooperační rekonvalescenci pokračuje v adjuvantní léčbě imunoterapií, dosud s dobrou tolerancí léčby.

Závěr: Kazuistika podporuje potenciální význam imunoterapie v léčbě resekabilního lokálně pokročilého MSI-H karcinomu žaludku, která je v současnosti předmětem hodnocení klinických studií.

Klíčová slova:

imunoterapie – inhibitory kontrolního bodu – gastroezofageální adenokarcinom – mikro­satelitová instabilita – perioperační léčba

Úvod

Adenokarcinom žaludku je podle posledních dostupných dat z Národního onkologického registru 12. nejčastější malignitou v České republice, s 6. nejvyšší mortalitou, mediánem vzniku ve věku 71 let a 55 % onemocnění zachycenými v klinickém stadiu III nebo IV [1].

Vysoká mikrosatelitová nestabilita (MSI-H) je projevem malfunkce reparačních mechanizmů buněčného genomu, způsobené ztrátou tzv. mismatch repair proteinů (MMR deficiency – dMMR) [2]. Vysoká neoantigenní nálož v nádorové tkáni je důvodem dobré odpovědi těchto typů onemocnění na léčbu inhibitory kontrolního bodu [2]. Přibližně 9–10 % lokálně pokročilých nádorů žaludku a gastroezofageální junkce je mikrosatelitně nestabilních, v případě metastatického onemocnění je prevalence MSI-H nižší [3]. Léčba potenciálně resekabilního onemocnění (klinického stadia IB–III) je založena na perioperační chemoterapii, a to na trojkombinaci fluoropyrimidinu s platinovým derivátem a docetaxelem, a radikální resekci s D2 lymfadenektomií [4]. U resekabilních dMMR/MSI-H adenokarcinomů je nyní předmětem hodnocení klinických studií fáze II a III efekt imunoterapie, léčebná modalita, která je v současnosti již standardem léčby metastatických karcinomů žaludku [5–7]. Její potenciál dokládáme v následující kazuistice.

 

Kazuistika

Padesátidevítiletá pacientka byla v lednu 2024 došetřována cestou spádového chirurgického a interního oddělení pro krátce trvající intenzivní bolesti epigastria. Gastroskopicky byla zobrazena rozsáhlá ulcerace (5 cm v průměru) s navalitými okraji v oblasti malé křiviny žaludku. Následné CT trupu neprokázalo významnou patologii, nádorové markery (Ca 19-9 a CEA) byly negativní. Závěrem histologického vyšetření z ulcerace byl nízce kohezivní adenokarcinom žaludku s morfologií karcinomu z prstenčitých buněk v terénu těžké aktivní chronické gastritidy (střední kolonizace H. pylori, bez intestinální metaplazie). S ohledem na nález byla pacientka odeslána ke komplexní onkologické léčbě do Masarykova onkologického ústavu.

Zde byla vstupně v rámci stagingu provedena endosonografie žaludku (obr. 1) a následně diagnostická laparoskopie s peritoneální laváží k cytologickému vyšetření. Na základě těchto vyšetření bylo onemocnění klasifikováno jako klinické stadium IIB (cT3N1M0). Prediktivní vyšetření nádorové tkáně odhalilo imunohistochemicky defekt v mismatch repair systému (konkrétně v genu MSH2 a MSH6), HER-2 a PD-L1 imunohistochemicky negativní, EBV pro nedostatek materiálu nevyšetřeno. Dihydropyrimidin dehydrogenáza plně funkční pro metabolizmus fluoropyrimidinů.

Od února 2024 pacientka zahájila z indikace multidisciplinárního týmu neoadjuvantní chemoimunoterapii v režimu FLOT + nivolumab, na základě výsledků evropských studií fáze II (NEONIPIGA a INFINITY) a II/III (DANTE). Neoadjuvantní léčba MMR deficientního, potenciálně resekabilního adenokarcinomu žaludku checkpoint inhibitorem ovšem není v České republice hrazena zdravotní pojišťovnou. Z tohoto důvodu byla odeslaná žádost o úhradu v režimu vysoce inovativního léčivého přípravku a žádost do farmaceutické firmy – ta schválila léčbu formou daru. Právě z tohoto důvodu byl zcela pragmaticky volen nivolumab jako anti-PD-1 protilátka. Registrující zdravotní pojišťovna úhradu imunoterapie zamítla jako nadstandardní při možnosti léčby chemoterapií dle platných doporučení. Čtvrtý cyklus uspokojivě tolerované léčby dokončila pacientka v dubnu 2024. Efektem neoadjuvantní chemoterapie byla parciální regrese rozsahu primárního tumoru s vymizením drobné lymfadenopatie v okolí žaludku (obr. 2), histologicky bez průkazu maligních buněk z endoskopické excize žaludku.

Začátkem května 2024 se, opět po zhodnocení multidisciplinárním týmem a po předchozí nutriční přípravě, přistoupilo k operačnímu výkonu – nekomplikované totální gastrektomii s D2 lymfadenektomií s ezofagojejunoanastomózou sec. Roux, k cholecystektomii a zajištění nutritivní jejunostomií, pooperační stav taktéž bez komplikací. Definitivní histologické vyšetření resekátu potvrdilo pokročilou parciální regresi invazivního karcinomu (TRG 2 dle Mandarda), resekční linie negativní, bez infiltrace nádorovými buňkami ve všech 18 vyšetřených lymfatických uzlinách – ypT1b ypN0 L0 V0 R0.

Pooperační rekonvalescence byla pro pacientku náročnější, váhově ovšem stabilní, pro plný per os příjem po necelém měsíci extrahována jejunostomie, z potíží u pacientky dále dominovala únava. S ohledem na riziko horší tolerance u pacientky s MSI-H nádorem, v jehož léčbě není adjuvantní chemoterapie Evropskou onkologickou společností (ESMO) doporučována pro pravděpodobnou nízkou léčebnou odpověď [8], byla indikována pouze adjuvantní imunoterapie nivolumabem, kterou pacientka v době publikování kazuistiky dokončuje, prozatím bez výskytu systémových nežádoucích účinků, s dobrou kvalitou života. Současně probíhá genetické vyšetření u pacientky s pozitivní rodinnou anamnézou a diagnózou mikrosatelitně nestabilního tumoru.

Image 1. Endosonografický obraz invazivního karcinomu žaludku před zahájením neoadjuvantní léčby, zhodnoceno jako T3 N1.
Endosonografický obraz invazivního karcinomu žaludku před zahájením neoadjuvantní léčby, zhodnoceno jako T3 N1.
Endosonographic finding of invasive gastric cancer before initiation of neoadjuvant treatment, evaluated as T3 N1.

Image 2. Gastroskopický obraz karcinomu po neoadjuvantní chemoimunoterapii, s centrální nekrózou, histologicky pouze obraz jizvení.
Gastroskopický obraz karcinomu po neoadjuvantní chemoimunoterapii, s centrální nekrózou, histologicky pouze obraz jizvení.
Gastroscopic image of carcinoma after neoadjuvant chemoimmunotherapy, with central necrosis, histologically scarring.

Diskuze

Postup v léčbě resekabilního nízce kohezivního adenokarcinomu žaludku s mikrosatelitovou instabilitou (dMMR/MSI-H) u prezentované pacientky byl zvolen na základě recentně publikovaných studií. První z nich – francouzská multicentrická studie fáze II NEONIPIGA – prokázala efekt neoadjuvantní kombinované imunoterapie nivolumab/ipilimumab (anti-PD-1/anti-CTLA4), s dosažením patologické kompletní remise u 59 % pacientů, u všech pacientů bylo také dosaženo R0 resekce [5]. Později italská multicentrická studie fáze II INFINITY rovněž potvrdila dobrý efekt neo­adjuvantní imunoterapie, a to v režimu tremelimumab/durvalumab (anti-CTLA4/anti-PD-L1), kdy 80 % pacientů dosáhlo významné odpovědi, 60 % pacientů potom dokonce kompletní patologické remise – tito pacienti dosáhli rovněž kompletní molekulární remise (vymizení cirkulující nádorové DNA v plazmě) [6]. Studie INFINITY dále pokračuje s cílem definovat roli neoadjuvantní imunoterapie v rámci neoperačního managementu (orgán záchovného postupu) u těch pacientů, kteří dosáhli klinické kompletní remise [6]. Změna klinické praxe samozřejmě vyžaduje větší množství pacientů, delší sledování a ověření skutečnosti, že dosažení významné patologické odpovědi se odrazí v lepší stabilizaci onemocnění a delším přežívání.

Efekt perioperační chemoimunoterapie hodnotí německá studie fáze II/III DANTE, nejen u pacientů s dMMR/MSI-H, ale také pacientů s PD-L1 pozitivními nádory. Podle prvních publikovaných výsledků ze studie fáze II zvýšilo přidání anti-PD-L1 protilátky atezolizumabu ke klasickému režimu FLOT u dMMR/MSI-H karcinomů procento významných patologických odpovědí (63 vs. 27 %) [7].

V kontextu tohoto postupu je třeba zmínit, že doporučení ESMO jako referenční onkologické společnosti charakterizují specifika MSI-H resekabilního karcinomu žaludku jako onemocnění s celkově lepší prognózou v případě radikální resekce, ovšem méně senzitivního k chemoterapii (z dostupných dat alespoň ve dvojkombinaci platinového derivátu a fluoropyrimidinu) a předpokládá význam imunoterapie v budoucnosti [8].

 

Závěr

Neoadjuvantní, resp. perioperační imunoterapie u molekulárně selektované subpopulace pacientů s adenokarcinomem žaludku a gastroezofageální junkce je terapeutickou modalitou se slibným potenciálem do budoucna, v současnosti ve fázi testování klinickými studiemi. Česká onkologická společnost a ESMO doporučuje vyšetření dMMR/MSI-H stavu kromě metastatických i u neresekabilních lokálně pokročilých onemocnění za účelem personalizace léčby [4,8]. Neoadjuvantní chemoimunoterapie či neoadjuvantní imunoterapie nabízí u 9–11 % případů s mikrosatelitně nestabilními nádory možnost dosažení významné terapeutické odpovědi, což dokladuje i naše kazuistika. Vzhledem k jedinečnému efektu tohoto terapeutického postupu u pacientů s jinak velmi špatnou prognózou by měl být stav mikrosatelitní instability u každého pacienta vyšetřen a možnost předoperační imunoterapie pečlivě zvážena multidisciplinárním týmem. Především se záměrem zvýšit pravděpodobnost downstagingu spíše chemorezistentního typu nádoru. Úplným závěrem je třeba zdůraznit, že v této indikaci není prozatím imunoterapie guidelines doporučena, a tedy ani hrazena ze zdravotního pojištění. Implementaci tohoto postupu do běžné klinické praxe musí potvrdit robustnější data s delší dobou sledování.

 

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.


Sources
1.           Krejčí D, Mužík J, Dušek L. Novotvary 2019–2021. Současné epidemiologické trendy novotvarů v České republice. [online]. Dostupné z: https://www.uzis.cz/res/f/008447/novotvary2019-2021.pdf.
2.           Evrard C, Tachon G, Randrian V et al. Microsatellite instability: diagnosis, heterogeneity, discordance, and clinical impact in colorectal cancer. Cancers 2019; 11(10): 1567. doi: 10.3390/cancers11101567.
3.           Randon G, Aoki Y, Cohen R et al. Outcomes and a prognostic classifier in patients with microsatellite instability-high metastatic gastric cancer receiving PD-1 blockade. J Immunother Cancer 2023; 11(6): e007104. doi: 10.1136/jitc-2023-007104.
4.           Linkos. Modrá kniha České onkologické společnosti. [online]. Dostupné z: https://www.linkos.cz/lekar-a-multidisciplinarni-tym/personalizovana-onkologie/modra-kniha-cos/aktualni-vydani-modre-knihy/.
5.           André T, Tougeron D, Piessen G et al. Neoadjuvant nivolumab plus ipilimumab and adjuvant nivolumab in localized deficient mismatch repair/microsatellite instability – high gastric or esophagogastric junction adenocarcinoma: the GERCOR NEONIPIGA phase II study. J Clin Oncol 2023; 41(2): 255–265. doi: 10.1200/JCO.22.00686.
6.           Pietrantonio F, Raimondi A, Lonardi S et al. INFINITY: a multicentre, single-arm, multi-cohort, phase II trial of tremelimumab and durvalumab as neoadjuvant treatment of patients with microsatellite instability-high (MSI) resectable gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GAC/GEJAC). J Clin Oncol 2023; 41(Suppl 4): 358–358. doi: 10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.358.
7.           Lorenzen S, Götze TO, Thuss-Patience P et al. Perioperative atezolizumab plus fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel for resectable esophagogastric cancer: interim results from the randomized, multicenter, phase II/III DANTE/IKF-s633 trial. J Clin Oncol 2024; 42(4): 410–420. doi: 10.1200/JCO.23.00975.
8.           Lordick F, Carneiro F, Cascinu S et al. Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2022; 33(10): ­1005–­1020. doi: 10.1016/j.annonc.2022.07.004.
MUDr. Tomáš Sokop
Klinika komplexní onkologické péče
LF MU a MOÚ
Žlutý kopec 7
656 53 Brno
ORCID autorů
T. Sokop 0009-0005-0353-0183
M. Kysela 0009-0007-0193-1121
R. Lordick Obermannová 0000-0001-7363-7879
Labels
Surgery Orthopaedics Trauma surgery

Article was published in

Perspectives in Surgery

Issue 11

2024 Issue 11

Most read in this issue
Topics Journals
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#