Oligometastatický karcinom pankreatu – prognostické faktory pro onkochirurgickou individualizovanou terapii

Overview

V současné době neexistuje mezinárodní konsenzus, který by zahrnoval chirurgický výkon v rámci standardu léčby metastatického karcinomu pankreatu. Přestože dosud existuje málo důkazů pro obecné zavedení chirurgické resekce v léčbě metastatického karcinomu pankreatu, tak ve vzácných případech pouze oligometastatického rozsevu přibývá sdělení, že chirurgická intervence může vést k příznivým výsledkům. Individualizace péče a terapie na míru (tailored therapy) se netýká pouze cílené léčby, ale celé komplexní onkologické péče, vč. indikace k chirurgickému výkonu. Tento přehled shrnuje současný stav kombinované onkochirurgické léčby v multidisciplinární léčbě oligometastatického karcinomu pankreatu spolu s vlastními zkušenostmi a diskutuje budoucí perspektivy, zejména stran prognostických a prediktivních faktorů, které by tuto skupinu dokázaly lépe predikovat.

Klíčová slova:

metastázy – karcinom pankreatu – neoadjuvantní chemoterapie – metastazektomie

Definice oligometastatického karcinomu pankreatu

Definovat oligometastatický nádorový proces je již řadu let poměrně obtížné (poprvé byl použit v roce 1995 Hellmanem and Weichselbaumem), a i v roce 2024 zůstává tento pojem v onkologii spíše mlhavý než jasně a neoddiskutovatelně definovaný [1]. Z metaanalýzy provedené Rimem et al. [2] vyplývá, že autoři prací definují oligometastatickou nemoc jako přítomnost max. 5 metastatických lézí (48,1 %), max. 4 lézí (7,4 %), nebo jen max. 3 lézí (25,9 %). Je zřejmé, že tento limit je vytvořen zcela uměle a neodráží biologické chování, proto ani v klinické praxi není jasně definován postup a záleží na individuálním posouzení každého pacienta.

Smysl metastazektomie u karcinomu pankreatu

Metastazektomie může být zvažována, pokud je bezpečně technicky proveditelná a nabízí pacientovi možnost klinického benefitu, tedy delšího přežívání (overall survival – OS) či zlepšení kvality života. Z pohledu přežívání prokázala metastazektomie význam u oligometastatického kolorektálního karcinomu, kde se 5leté přežití pohybuje mezi 40 a 60 % [3,4]. V případě slinivky břišní je prokázán benefit u oligometastatických neuroendokrinních nádorů (PNET) s reportovaným 5letým přežitím dokonce 80 % [5]. Nicméně medián OS (mOS) v případě metastatického karcinomu pankreatu (metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma – mPDAC) ani v dnešní době nedosahuje jednoho roku a chirurgická intervence ve smyslu metastazektomie byla v tomto kontextu dlouho považována za nesmyslnou.

Ani v současné době neexistuje mezinárodní konsenzus, který by zahrnoval chirurgický výkon v rámci standardu léčby mPDAC. Z pohledu mezinárodních doporučení není metastazektomie mPDAC v aktuálních doporučeních Evropské společnosti pro klinickou onkologii (European Society for Medical Oncology – ESMO) vůbec zmiňována a v doporučení americké společnosti (National Comprehensive Cancer Network – NCCN guidelines) je jen vágní formulace, že existují předběžná data poukazující na možný benefit metastazektomie u pacientů s izolovanými plicními oligometastázami [6,7].

Přestože dosud existuje málo důkazů benefitu chirurgické resekce v léčbě metastatického karcinomu pankreatu, tak ve vzácných případech pouze oligometastatického rozsevu přibývá sdělení, že chirurgická intervence může vést k příznivým výsledkům. Tento přehled tedy shrnuje současný stav kombinované onkochirurgické léčby v multidisciplinární léčbě oligometastatického karcinomu slinivky spolu s vlastními zkušenostmi a diskutuje budoucí perspektivy.

Role předoperační, tj. neoadjuvantní chemoterapie

V případě karcinomu pankreatu existuje „paradox systémové terapie mPDAC“. Systémová terapie je v současné době jediná obecně uznávaná léčebná metoda v případě naprosté většiny mPDAC pacientů, přičemž tento nádor je výrazně chemorezistentní (u většiny pacientů nedojde k odpovědi ve smyslu zmenšení tumoru na zobrazovacích metodách; tab. 1) a OS nedosahuje ani 1 roku [8–14]. Jako zlatý standard terapie mPDAC jsou považovány režimy FOLFIRINOX (trojkombinace 5-fluorouracilu, irinotekanu a oxaliplatiny) s mOS 11 měsíců a dvojkombinace gemcitabinu s nab-paklitaxelem s mOS ještě o něco nižším. Přesto, nebo právě proto se zdá role předoperační chemoterapie jako naprosto klíčová, a to nejen ke stabilizaci nemoci a zmenšení ložisek usnadňující následný chirurgický výkon, ale zejména i pro selekci pacientů, kteří profitují ze systémové onkologické terapie, a tudíž mají šanci i na profit ze samotného resek­čního výkonu.

Tuto teorii potvrzuje i hrstka doposud provedených menších klinických studií. Frigerio et al. provedli prospektivní studii na mPDAC pacientech, ve které 24 pacientů dosáhlo kompletní radiologické odpovědi ve smyslu vymizení jaterních metastáz a následně podstoupilo radikální chirurgický výkon na primárním nádoru slinivky. R0 resekce byla dosažena u 88 % z nich a medián doby do relapsu (dis­ease-free survival – DFS) byl 21 měsíců [8]. Tento výsledek je zcela jistě významný i přes malý soubor a srovnatelný s výsledky primárně resekabilních nádorů, kde DFS v případě adjuvantně podaného FOLFIRINOXU je rovněž 21 měsíců a v případě adjuvantní monoterapie gemcitabinem dokonce jen 12,8 měsíce [9]. V recentní loňské studii navíc Nagai et al. demonstrovali význam neoadjuvantní systémové terapie na přímém srovnání. Pacienti, kteří podstoupili jaterní metastazektomii po předchozí systémové léčbě dosáhli OS 24 měsíců, zatímco pacienti primárně operovaní bez předchozí systémové terapie měli OS výrazně nižší, jen 10,6 měsíce, což jsou zcela shodné výsledky systémové léčby bez chirurgického výkonu [9]. Asi největší studie týkající se jaterních metastazektomií byla provedena kolektivem Heckert et al. (n = 128), ve které byla oligometastatická nemoc definována jako přítomnost 1–3 jaterních metastáz [10]. Pacienti se synchronním postižením měli mOS 10,6 měsíce a metachronní 14,8 měsíce, nicméně v této studii bylo jen 15 % pacientů léčeno systémovou terapií před provedeným výkonem a dokonce jen 57 % byla zajištěna chemoterapií adjuvantně, v naprosté většině případů pouze monoterapií gemcitabinem.

Přes tyto poměrně slibné výsledky týkající se mPDAC pacientů po resekci jaterních metastáz je prognóza ­mPDAC pacientů s jaterními metastázami obecně daleko horší než u pacientů s jinou lokalitou metastatického rozsevu, bez ohledu na terapeutický postup [11]. Rozdílné biologické chování jsme potvrdili i na našem retrospektivním souboru (Loveček et al., 2017) [12]. Pacienti, u kterých byla po radikálním chirurgickém výkonu pro primárně resekabilní karcinom pankreatu v dalším průběhu prokázána generalizace (metastaticky postiženo více orgánových lokalit) či metachronní pouze jaterní metastázy, měli výrazně horší OS (16,9 měsíce) než pacienti s izolovaným metastatickým postižením plic (31,8 měsíce) a implantačními metastázami žaludku (36,9 měsíce) [12,13]. Přestože výsledky studií jednotlivých týmů jsou velmi variabilní, toto rozdílné biologické chování v celkovém kontextu potvrzují a jsou shrnuty v tab. 2 [14–34]. Vzhledem k tomu, že izolované plicní metastázy jsou daleko raritnější při srovnání s výskytem jaterních metastáz u karcinomu pankreatu, také existuje méně studií, navíc s daleko menšími kohortami, nicméně nápadně lepšími výsledky a 5letým OS 31–70 %. Přesné údaje o perioperační systémové léčbě a jejím ovlivnění onkologických i chirurgických výsledků v případě plicních metastazektomií nejsou dohledatelné. Celkem 20–88 % pacientů podstoupilo po metastazektomii adjuvantní chemoterapii, ale i vzhledem k velikosti jednotlivých souborů není jasné, jakým způsobem ovlivnila celkové výsledky.

Prognostické faktory mPDAC onkochirurgicky léčených pacientů

Existují prognostické faktory, které mají v onkochirurgii obecně platnou výpovědní hodnotu napříč různými histologickými typy, lokalitou či rozsahem nádorového procesu, které lze stejně uplatnit i v případě PDAC. Jedná se o velikost primárního tumoru v případě synchronních metastáz a radikalita výkonu (R0 resekce) [18,35,36], počet metastáz [37,38] a jejich výše již diskutovaná lokalizace. Dalšími obecně uznávanými prognostickými parametry u lokálně pokročilejšího karcinomu pankreatu je odpověď na neoadjuvantní terapii, zejména ve smyslu kompletní patologické odpovědi a hodnota Ca 19-9 (pod 300 U/ml).

V případě metastatické nemoci máme jen velmi limitovaná data. Frigerio et al. je použili ve své studii a k jaterním metastazektomiím přistoupili v případě radiologické odpovědi a normalizaci Ca 19-9 po předchozí systémové terapii, čímž dosáhl mOS více než 20 měsíců [8]. Bez ohledu na zvolenou terapii bylo popsáno, že pacienti s oligometastatickým postižením jater a hodnotou Ca 19-9 pod 10 000 U/ml mají lepší OS. I v této studii pacienti, u nichž došlo k normalizaci Ca 19-9 po předoperační chemoterapii a dle ­RECIST popsané odpovědi na zobrazovacích metodách, podstoupili metastazektomii (n = 13) s OS dokonce 54,6 měsíce [39]. Zde je nutno poznamenat, že kritéria pro chirurgickou terapii, a tím i selekce pacientů byla velmi přísná a již před zahájením systémové terapie neměli hodnotu Ca 19-9 vyšší než 1 000 U/ml, výborný výkonnostní stav, Glasgow prognostické skóre 0 a věk pod 70 let. Tanaka et al. popsali souvislost mezi úspěšností chirurgické resekce synchronních jaterních metastáz a primárního PDAC a hodnotou Ca 19-9 delta skóre (Ca 19-9 po chemoterapii – Ca 19-9 před chemoterapií = 870 ­U/­ml) [40]. Využití markeru Ca 19-9 limituje, že doposud nemáme dostatek dat k determinaci cut-off hladiny, a také to, že existuje skupina Ca 19-9 negativních PDAC. Z dalších běžně hodnotitelných laboratorních markerů má pilotní data k další verifikaci jako potenciálně prediktivní marker hodnota CEA [41] (carcinoembryonic antigen) a laboratorní markery zánětlivé odpovědi – jmenovitě NLR (neutrophil-to-lymphocyte ratio), PLR (platelet-to-lymphocyte ratio) a CRP (C-reactive protein) [42].

Klinickou odpověď na zobrazovacích metodách v současnosti obvykle hodnotíme pomocí RECIST kritérií (Response evaluation criteria in solid tumors). V přehledovém shrnutí 11 studií Satoi et al. popsali souvislost mezi par­ciální či kompletní odpovědí dle RECIST kritérií, hodnotou Ca 19-9 pod 150 U/ml po chemoterapii a statisticky výrazně lepším OS u PDAC pacientů po operaci s kurativním záměrem [43]. Situaci však dále komplikují studie využívající PERCIST (PET response criteria in solid tumor) [44], kdy v některých studiích hraničně operabilních a lokálně pokročilých PDAC byla metabolická odpověď statisticky nejsilnějším předoperačním prediktorem patologické odpovědi na systémovou léčbu, stejně jako prognostickým faktorem vypovídajícím o době do relapsu nemoci a OS pacientů po radikální léčbě [45,46]. Všechny tyto klinické a biochemické indikátory odpovědi na předoperační chemoterapii mohou být velmi podstatnými prognostickými markery mPDAC pacientů před zvažovanou metastazektomií, nicméně v současné době je nemáme implementovány a verifikovány dostatečně robustními prospektivními studiemi.

Zkušenosti s resekcí metastáz karcinomu pankreatu ve FN Olomouc

V současné době neexistuje mezinárodní konsenzus, který by zahrnoval chirurgický výkon v rámci standardu léčby mPDAC, nicméně z výše uvedeného přehledu je zřejmé, že příznivou prognózu lze očekávat u vysoce selektované skupiny pacientů, pro které má metastazektomie smysl a může jim poskytnout významný benefit. Individualizace péče a terapie na míru (tailored therapy) se netýká pouze cílené léčby, ale celé komplexní onkologické péče, vč. indikace k chirurgickému výkonu.

U koho zvažujeme chirurgickou léčbu mPDAC?

Rozhodnutí o resekci metastáz u karcinomu pankreatu by mělo vždy být rozhodnutím multidisciplinárního týmu. Zvažována by měla být u specifických skupin oligometastatických pacientů, u kterých již existují v literatuře data ohledně potenciálního benefitu. Jedná se zejména o pacienty s metachronními, izolovaně plicními oligometastázami (1–3 ložiska), s příznivou předchozí biologií a chováním nemoci. Dále v případě výskytu pouze izolované seedingové metastázy v punkčním kanálu ve stěně žaludku po předchozí endoskopicky provedené biopsii (EUS/FNAB). V případě jaterních metastáz je situace, zdá se, komplikovanější a měla by být zohledněna odpověď na předoperační systémovou léčbu, počet ložisek i hodnoty onkomakerků (Ca 19-9, CEA) před zahájením onkologické léčby a na to, zda došlo k jejich normalizaci.

Dalšími parametry, které zcela mění prognózu a smysluplnost operace, jsou výkonnostní stav, věk a komorbidity a také motivovanost a compliance pacienta. Je zřejmé, že se v případě mPDAC jedná o raritní souhru okolností a jedná se o jednotky pacientů ročně v rámci České republiky.

Jaká předoperační léčba?

V rámci jakýchkoliv mezinárodních, či národních doporučených postupů neoadjuvantní, či předoperační, či indukční terapie v případě resekabilních metastáz karcinomu pankreatu neexistuje. Pacienti jsou indikováni k 1. linii palia­tivní chemoterapie. V případě dobrého celkového stavu (PS 0–1), věku pod 75 let, či přítomné BRCA mutace je možno zahájit terapii režimem FOLFIRINOX, v případě vyššího věku, komorbidit, či horšího celkového stavu kombinací gemcitabinu s nab-paklitaxelem v případě jaterních oligometastáz. V případě izolovaného metachronního postižení plic, či seedingové metastázy je zcela otazné, zda předoperační systémová terapie zlepšuje výsledky a není vhodnější up front výkon.

Jaké máme výsledky?

Z 11 pacientů, kteří podstoupili metastazektomii pro ­mPDAC ve FN Olomouc, 1 pacientka dále pokračovala ve spádu a data nejsou k dispozici. Naše výsledky potvrzují, že v případě přísné selekce potenciálně prognosticky příznivých pacientů lze kombinovanou chirurgickou a systémovou onkologickou léčbou dosáhnout 5letého přežívání u 80 % pacientů. V případě resekce plicních metastáz dosáhl mOS 62 měsíců (SD ± 24,9 měsíce) od metastazektomie, a dokonce mOS 94 měsíců (SD ± 32,6 měsíce) od operace primárního nádoru. Celkový mOS bez ohledu na místo relapsu nemoci byl 57 měsíců (více než 4,5 roku) ovšem velmi variabilní (SD ± 39,7 měsíce). Pouze 3 pacienti z 10 zrelabovali během 1. roku po metastazektomii.

Soubor je velmi malý a vysoce heterogenní k relevantnímu statistickému hodnocení či tvorbě závěrů. Nicméně jednotlivé kazuistiky jsou v konkordanci s dosud publikovanými výsledky. U metachronních plicních metastáz jsme indikovali pouze pacienty s izolovaně plicními metastázami do max. 3 lézí, kteří měli DFS min. 12 měsíců od primární léčby s kurativním záměrem. Tito pacienti vykazovali nejdelší DFS i OS vzhledem k biologicky příznivému chování nemoci při srovnání s pacienty s jaterními či seedingovými metastázami. V případě jaterních metastáz se i v našem souboru ukazuje důležitost odpovědi na neoadjuvantní chemoterapii, neboť jeden pacient léčený předoperačně kombinací gemcitabinu s nab-paklitaxelem a výraznou odpovědí (normalizace Ca 19-9, kompletní patologická odpověď v primárním nádoru) je již téměř 2 roky v kompletní remisi nemoci, zatímco dva pacienti, kteří podstoupili up front výkon s adjuvantním podáním mFOLFIRINOXu zrelabovali během prvních 18 měsíců (do 1,5 roku). Navíc na začátku léčby je jinak velmi obtížné odhadnout budoucí chování nemoci. Jak je vidět ve srovnání, oba pacienti byli podobného věku (40 a 44 let), oba bez komorbidit, oba PS 0, oba s prokázaným adenokarcinomem G2–3 T2-3N1, Ca 19-9 bez elevace pooperačně. Vzhledem k odlišné toleranci a odpovědi na systémovou terapii se však výsledky na závěr značně liší. Výsledky jsou shrnuty v tab. 3–6.

Budoucí perspektivy

mPDAC je systémové onemocnění, které se jen raritně daří diagnostikovat jako oligometastatické. Současné chemoterapeutické režimy systémové onkologické léčby mají efekt ve smyslu parciální či kompletní odpovědi jen u třetiny pacientů (tab. 1), což je v případě neoadjuvantní či indukční předoperační terapie tristně nízká efektivita ke zlepšení chirurgických výstupů. Na druhou stranu touto terapií dokážeme selektovat chemosenzitivní nádory, které jsou prognosticky příznivější, a selektovat takto pacienty, u kterých má chirurgický výkon smysl i přes svou invazivitu a nutnost rekonvalescence. Nicméně k posunutí počtu provedených resekcí a zlepšení jejich výsledků, jakožto i celkově prognózy mPDAC, je hlavní výzvou budoucího výzkumu nalezení systémové onkologické terapie s dostatečnou účinností.

Klinické prospektivní dostatečně robustní studie jsou další perspektivou nutnou k zavedení metastazektomie do rutinní klinické praxe mPDAC, na jejichž podkladě by byla jasně definována kritéria nejen technické, ale zejména biologické resekability mPDAC. Brzy lze očekávat výsledky právě dvou takovýchto projektů. Čínská skupina (The Chinese study group for pancreatic cancer-1) provádí multicentrickou klinickou prospektivní studii fáze III (NCT03398291) [47]. V této studii bylo oligometastatické onemocnění definováno jako méně než tři ložiska v játrech a cílem je identifikovat skupinu pacientů se statisticky signifikantním benefitem metastazektomie po neoadjuvantní chemoterapii. V I. fázi plánují biopticky verifikovat a zařadit 1 000 oligometastatických mPDAC pacientů, kteří zahájí 1. linii chemoterapie. V druhém kroku plánují 300 pacientů s odpovědí na terapii randomizovat v poměru 1 : 1 do dvou ramen, přičemž jedno podstoupí resekci a druhé bude pokračovat ve standardní chemoterapii. Primární cíl studie je OS a výsledky by měly být zveřejněny v roce 2025. Efekt neoadjuvantní chemoterapie před metastazektomií jater má za cíl objasnit i německá klinická studie fáze II (NCT04617457) [48]. Zde je však oligometastatické onemocnění definováno přítomností 1–5 metastáz a jako předoperační chemoterapie zvolen režim ­NALIRIFOX. Plán je zařadit 150 pacientů, přičemž u 55 se očekává po systémové terapii proveditelnost radikální resekce (primárního nádoru a metastáz). I zde je primární cíl OS a výsledky by měly být k dispozici v roce 2025.

Ideální by bylo také objasnit pozadí rozdílného biologického chování v případě izolovaně plicních metastáz a definovat již v počátku terapie prognosticky příznivé pacienty na základě molekulárně genetického vyšetření, jako je tomu již v případě jiných typů malignit. Přestože se naší analýzou 15 primárních nádorů a 3 párových plicních metastáz podařilo identifikovat potenciální markery (např. LRP1B), vzhledem k malému souboru z něj nelze dělat v současné chvíli obecně platné závěry. LRP1B však byl nalezen mutován v 71 % PDAC primárních vzorků pacientů, u kterých došlo v dalším průběhu nemoci ke generalizaci, ale nebyl mutován u žádného pacienta, u kterého následně došlo k rozvoji pouze izolovaně plicních metastáz [49]. V tomto směru se zdá být velmi perspektivní i využití tekuté biopsie k monitoraci efektivity terapie a odhalení časné diseminace. Stanovení cirkulující nádorové DNA (ct DNA) a cirkulujících nádorových buněk (circulating tumor cells – CTC) jsou málo senzitivní metody k detekci časných PDAC stadií [50], nicméně zdají se být možným prognostickým nástrojem v případě chirurgické léčby nemoci. Vysoká předoperační hladina ctDNA [51] i CTC [52] korelovala s časným relapsem a horším přežíváním u PDAC radikálně léčených pacientů, stejně tak i s horším přežíváním v případě mPDAC [53].

Závěr

Na podkladě přehledné rešerše publikovaných prací týkajících se onkochirurgické terapie u pacientů s mPDAC a našich vlastních zkušeností lze konstatovat, že oligometastatický karcinom pankreatu, který byl dlouhá léta považován za kontraindikaci k chirurgickému výkonu, může být v dnešní době u striktně selektovaných pacientů takto úspěšně léčen. Stav pacientů by měl být konzultován multidisciplinárním týmem v komplexním onkologickém centru s důrazem na komplexní podpůrnou léčbu. Nicméně konsenzus, kdy a jak výkon provádět, není v současnosti definován, chybí prospektivní studie a je třeba definovat jasně prognostické a prediktivní markery, stejně jako dostatečně efektivní předoperační a pooperační terapii. To jsou výzvy budoucího výzkumu, které jsou nutné ke zlepšení infaustní prognózy mPDAC.

Dedikace

Tento článek byl podpořen NW24-03-00024 a studentským grantem IGA_LF_2024_004.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.