Krvácení při kombinované antikoagulační a antiagregační léčbě jako příčina náhlé příhody břišní

Overview

Pradaxa (dabigatrani etexilati mesilas) se řadí do nové skupiny antikoagulancií, jeho farmakologické vlastnosti umožňují jednotné dávkování bez nutnosti monitorace antikoagulačního účinku. Jedná se o perorální přímý inhibitor trombinu. Pradaxa je první NOAC (new oral anticoagulant) se specifickým antidotem zvaným Praxbind (idarucizumab).

Dabigatran je indikován v rámci profylaxe žilního tromboembolismu u elektivních náhrad kyčelního či kolenního kloubu, k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní, dále k léčbě hluboké žilní trombózy a plicní embolie a jejich rekurence u dospělých pacientů.

Klíčová slova:
dabigatrani etexilati − antikoagulační terapie – tromboembolismus idarucizumab

ÚVOD

Dabigatran se bez potřeby plazmatického kofaktoru váže přímo na katalytické místo molekuly trombinu a tím blokuje proces koagulace. Dochází tak ke specifické a selektivní inhibici jak volného solubilního trombinu, tak i trombinu vázaného v trombu. Tímto je blokována přeměna fibrinogenu na fibrin a také omezena aktivace krevních destiček a koagulačních faktorů V, VII a IX. Účinek dabigatranu je reverzibilní, snadno dochází k disociaci molekuly z vazby na trombin. Malé množství enzymaticky aktivního trombinu zůstává k dispozici, čímž je udržena normální hemostáza [1].

Antikoagulační účinky dabigatranu nastupují poměrně rychle. Pro velmi těsnou korelaci mezi plazmatickou koncentrací a účinkem není nutný laboratorní monitoring účinnosti léčby [2].

Po perorálním podání je toto léčivo rychle vstřebáváno ze zažívacího traktu, maximální plazmatické koncentrace je dosaženo přibližně za 2 hodiny po perorálním podání. Při dávce 150 mg dvakrát denně dochází k ustálení plazmatické koncentrace během 3 dnů. Biologický poločas je 8–10 hodin po jedné dávce, respektive 14 až 17 hodin po opakovaném užití. Vylučování dabigatranu probíhá až z 80 % renální cestou, u pacientů se sníženou glomerulární filtrací na hodnoty 15−30 ml/min. je nutná redukce dávky. V případě těžké renální insuficience je dabigatran kontraindikován [1,3,5].

V laboratorní praxi se běžně používají základní laboratorní testy – aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT), trombinový čas (TT), protrombinový čas (PT). Tyto testy jsou při léčebných dávkách prodlouženy v závislosti na plazmatické koncentraci dabigatranu a stupni antikoagulačního účinku. Dabigatran prodlužuje zejména TT, aPTT, ECT (ekarinový test). Normální hodnoty těchto testů svědčí o nepřítomnosti klinicky významného antikoagulačního účinku léku. Protrombinový čas není dostatečně citlivý pro hodnocení antikoagulační aktivity a jeho používání se nedoporučuje. Pro dabigatran již máme k monitoraci potřebný doporučovaný kalibrovaný test inhibitoru trombinu HEMOCLOT (trombin inhibitor assay). Jde o koagulační kvantitativní test stanovení plazmatické koncentrace dabigatranu. Pro hodnocení testů je důležitá doba odběru krve, respektive kdy byla užita poslední dávka. Antikoagulační odpověď závisí na vztahu mezi časem odběru vzorku krve a časem poslední podané dávky léku (2 hodiny po požití bude dosahovat maximální koncentrace a před užitím další dávky za 10–16 hodin bude koncentrace minimální). Hodnota dilutovaného trombinového času (dTT) kalibrovaným testem HEMOCLOT >200 ng/ml plazmatické koncentrace dabigatranu před užitím další dávky je spojena se zvýšeným rizikem krvácení [10].

KAZUISTIKA

Dne 23. 9. 2016 byla na chirurgické oddělení přijata 73letá žena pro postupně progredující bolesti břicha. V době přijetí se jednalo o přibližně 12 hodin trvající obtíže. Nezvracela, poslední stolici měla předcházející den normální barvy i konzistence. Pacientka se v té době léčila pro ischemickou chorobu srdeční, fibrilaci síní, hypertenzi a ischemickou chorobu dolních končetin. V roce 2012 pacientka podstoupila endoskopickou resekci žaludku pro karcinom ve stadiu TisN0M0, při endoskopických kontrolách byl nález včetně histologického vyšetření bioptických vzorků bez známek recidivy. V rámci antikoagulační léčby při chronické fibrilaci síní pacientka užívala Pradaxu 110 mg tbl 1-0-1. Dále byla dispenzarizována v angiologické ambulanci pro aterosklerotické změny cév dolních končetin, užívala Vessel due F 2x denně. Pro sonografický nález stenózy femoro-popliteálního přechodu vpravo podstoupila pacientka dva týdny před začátkem obtíží diagnostickou angiografii pravé dolní končetiny s endovaskulárním výkonem v jedné době, při kterém byla provedena perkutánní transluminální angioplastika se zavedením stentu do oblasti AFS/APo vpravo. Na základě této intervence bylo pacientce doporučeno lékařem centra cévní chirurgie užívat po dobu jednoho měsíce Pradaxu v kombinaci s Trombexem 75 mg tbl 1x denně a Vessel Due F po tuto dobu vysadit.

Klinicky u pacientky přiměřené výživy při váze 50 kg a výšce 148 cm (BMI 22,83) dominovaly slabost, bledost, difúzní palpační bolestivost celého břicha s maximem v pravé polovině. Pacientka byla lehce klidově dušná s nepravidelnou tepovou frekvencí kolem 110 tepů za minutu a s hodnotami systolického krevního tlaku 150–170 mm Hg. Saturace hemoglobinu kyslíkem po aplikaci kyslíkových brýlí dosahovala 97 %. Břicho bylo palpačně plné, špatně prohmatné, v pravém mezogastriu až se známkami peritoneálního dráždění. Při per rectum vyšetření byla na rukavici zachycena hnědá stolice bez patologické příměsi. V laboratorním vyšetření byly zjištěny hodnoty CRP 26,7 mg/l, leu 10,4x10⁹/l, Hgb 93 g/l, trombocyty 300x10⁹/l. Hodnoty urey i kreatininu byly zcela v normě, pacienka nejevila známky renální insuficience, která by mohla být příčinou předávkování dabigatranem. V hemokoagulačním screeningu bylo INR 2,41, aPTT-ratio 2,02, fibrinogen 3,5 g/l. Na prostém rentgenovém snímku břicha nebyly patrny ileózní hladiny ani pneumoperitoneum. Pacientka absolvovala sonografické vyšetření břicha, kde se zobrazovala kolekce volné tekutiny v okolí jater, sleziny, mezi střevními kličkami a v malé pánvi (Obr. 1). Proto bylo doplněno CT vyšetření břicha s nálezem hemoperitonea (Obr. 2, Obr. 3). V arteriální fázi byl zachycen okrsek možného zdroje krvácení, suspekce na krvácení z některé z drobných větví arteria mesenterica superior, pravděpodobně arteriae ileales. V těsné blízkosti byla patrna zakulacená nehomogenní formace velikosti 28x24x22 mm, vzhledem k nálezu a onkologické anamnéze byl zvažován hematom či prokrvácené ložisko možné metastázy v mezokolon.

Na multioborové jednotce intenzivní péče byla zahájena předoperační příprava. Pacientce byla aplikována 1 ampule Kanavitu i.v, 2 transfuzní jednotky čerstvě mražené plazmy a 2 erytrocytární koncentráty. Na základě hematologického konzilia bylo indikováno podání Praxbindu 5mg i.v. (idarucizumab). Třicet minut po aplikaci antidota bylo provedeno kontrolní vyšetření krevního obrazu a koagulačních parametrů. Po substituci dosahovaly hodnoty Hgb 118 g/l, hodnota INR klesla na 1,32, aPTT-ratio již v normě. Vzhledem k užívání Trombexu byl pacientce podán na doporučení hematologa také jeden trombocytární koncentrát, po jeho podání byla pacientka připravena k operačnímu výkonu z vitální indikace.

Ze střední laparotomie byla otevřena dutina břišní, ve které bylo nalezeno cca 2500 ml krve včetně koagul. Po odsátí krve byla revidována břišní dutina s nálezem krvácející cévy v mezenteriu na rozhraní jejuna a ilea. Céva byla vypreparována a ošetřena opichovým stehem. V této oblasti bylo mezenterium prokrvácené a prosáklé. Pro barevné změny stěny tenkého střeva v tomto úseku byla pro obavy z možné ischemie provedena resekce asi 35 cm tenkého střeva s provedením anastomózy end to end. Po provedení laváže a zadrénování dutiny břišní byl výkon ukončen.

Pacientka byla první pooperační den extubována, v pooperačním průběhu se neprojevily známky dalšího krvácení. Hodnoty koagulačních parametrů v pooperačním období nenasvědčovaly zvýšenému riziku krvácení. Ultrasonografické vyšetření břicha neprokazovalo volnou tekutinu v dutině břišní, proto byla profylaxe Fraxiparine v dávce 0,3 ml s.c. zahájena 24 hodin po výkonu. Po jedenácti dnech hospitalizace na jednotce intenzivní péče byla pacientka ve stabilizovaném stavu přeložena na standardní oddělení, odkud byla následně přeložena na oddělení následné péče.

DISKUZE

V současnosti se stále častěji setkáváme s pacienty na dlouhodobé perorální antikoagulační léčbě, při které také přibývá krvácivých komplikací. Tyto komplikace mohou být poměrně nevýznamné, mohou však způsobit až život ohrožující stav. V případě nutnosti chirurgického výkonu u těchto pacientů se právě antikoagulační léčba stává pro chirurga závažným problémem. V případě operačního výkonu je nutno jednak posoudit jeho riziko z hlediska krvácení, jednak zvážit riziko tromboembolické nemoci při vysazení antikoagulační léčby [11]. Příprava pacientů s antikoagulační léčbou k chirurgickému výkonu vyžaduje mezioborovou spolupráci zejména mezi chirurgy a hematology.

Významným přínosem v klinické praxi při léčbě dabigatranem je účinné antidotum Praxbind (idarucizumab). Jedná se o fragment humanizované monoklonální protilátky, která se s vysokou afinitou váže na dabigatran. Komplex idarucizumab-dabigatran se vyznačuje rychlou asociací a extrémně pomalou disociací, proto je velmi stabilní. Idarucizumab se silně a specificky váže na dabigatran a jeho metabolity, čímž neutralizuje jejich antikoagulační účinek [4,5,7].

Idarucizumab v nepřítomnosti dabigatranu nevykazuje účinky na parametry koagulace a na tvorbu trombinu. Nemá tedy prokoagulační účinky, nezruší ani účinky jiných antikoagulancií. Doporučená dávka přípravku Praxbind je 5 g (2x2,5 g/50 ml). Podává se intravenózně jako dvě po sobě následující infuze, každá v délce 5 až 10 minut, nebo jako bolusová injekce [7,9]. Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater nevyžadují žádnou úpravu dávky. Pokud je pacient klinicky stabilní a bylo dosaženo odpovídající hemostázy, lze po podání přípravku Praxbind kdykoli zahájit jinou antitrombotickou terapii (např. nízkomolekulární heparin). Léčbu přípravkem Pradaxa (dabigatran etexilát) lze znovu zahájit 24 hodin po podání přípravku Praxbind [8,9]. Vzhledem k tomu, že nelze vyloučit rozvolnění komplexu dabigatran-idarucizumab, je vhodná následná monitorace koagulačních parametrů.

ZÁVĚR

Zavedení nových perorálních antitrombotik, resp. antikoagulancií, patří k nejvýznamnějším pokrokům v oblasti farmakoterapie v posledních několika letech. Tato antikoagulancia mají přesně definovaný inhibiční účinek v koagulační kaskádě a jednotně stanovené dávkování. Dabigatran představuje perorálně podávaný přímý reverzibilní kompetitivní inhibitor trombinu, jehož předností je pohodlné a pravidelné dávkování. Při dodržování doporučovaného dávkování není během léčby nutná rutinní laboratorní monitorace. Velkou výhodou jeho podávání v klinické praxi je nyní dostupnost jeho účinného antidota [10]. Při dobré mezioborové spolupráci na pracovišti s dostupností laboratorních vyšetření, transfuzních přípravků a krevních derivátů, specifického antidota a konziliární služby hematologa lze i pacienta na dlouhodobé antikoagulační léčbě dabigatranem kvalitně připravit k naléhavému operačnímu výkonu.

Seznam použitých zkratek:

NOAC – new oral anticoagulant

ECT – ekarinový test

CRP – C-reaktivní protein

INR – International Normalized Ratio

aPTT – aktivovaný parciální tromboplastinový test

dTT – dilutovaný trombinový čas

Konflikt zájmů

Autor článku prohlašuje, že není v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise.

MUDr. Michaela Hekerová

Chirurgické oddělení Nemocnice s poliklinikou Havířov

Dělnická 1132/24

Havířov

e-mail: HekerovaM@gmail.com