Jaterní metastázy karcinomů kolon a rekta z pohledu rozdílů v klinických parametrech

Overview

Úvod:
Z klinického hlediska je zjevné, že karcinom rekta a karcinom kolon jsou ve svém průběhu a léčbě odlišné nosologické jednotky. Cílem bylo analyzovat a objasnit rozdíly mezi chováním jaterních metastáz karcinomu kolon a karcinomu rekta. Studie těchto faktorů je důležitá pro stanovení přesné prognózy a indikace jejich co nejefektivnější terapie a léčby karcinomu kolon a karcinomu rekta jako systémového onemocnění.

Metoda:
Do našeho souboru bylo zařazeno 223 pacientů s metastatickým postižením jater kolorektálním karcinomem, kteří byli operováni na Chirurgické klinice LF UK a FN Plzeň od 1. 1. 2006 do 31. 1. 2012. Z celkového počtu 223 jedinců bylo 145 (65 %) mužů a 78 (35 %) žen. Jednalo se celkem o 275 výkonů. Resekční výkon byl proveden u 177 pacientů a ošetření pomocí radiofrekvenční ablace (RFA) v celkem 98 případech. Soubor byl rozdělen do kategorií podle lokalizace primárního tumoru na C (kolon) čítající 58 pacientů, S (c. sigmoideum) čítající 61 pacientů a R (rektum) čítající celkem 101 pacientů. Analýza významnosti jednotlivých studovaných parametrů (věk, pohlaví, TNM klasifikace, grading, typ operačního výkonu) byla provedena pomocí ANOVA testu. Celkové přežití (OS), bezpříznakové přežití (DFI) nebo období bez známek onemocnění (NED) bylo hodnoceno za pomoci Kaplan-Meierových křivek, které byly porovnávány pomocí Log-Rank a Wilcoxon testů.

Výsledky:
Z hlediska porovnávání primárního origa jaterních metastáz kolorektálního karcinomu bez ohledu na jejich ošetření (resekce i RFA) z naší studie vyplývá, že metastázy karcinomu rekta mají statisticky významně časnější recidivu (kratší NED/DFI). V případě ostatních faktorů byl pro prognózu časné recidivy statisticky významný lokálně pokročilý nález u primárního nádoru kolon a sigmoidea, dále podstoupená R2 resekce jaterních metastáz a pozitivita uzlinových metastáz v případě primárního nádoru kolon a sigmoidea. Dále jsme prokázali, že u nemocných s primárním postižením rekta nemá na DFI po resekci metastáz jater vliv pozitivita uzlinových metastáz ani lokální pokročilost primárního nádoru. Další studované faktory (časový odstup diagnózy orgánových metastáz od primární operace, grading, pohlaví či věk) nebyly pro prognózu OS i DFI (souhrnně u kolorektálního karcinomu) prokázány jako statisticky významné.

Závěr:
Z naší studie je zřejmé, že u karcinomu rekta a karcinomu kolon lze ve vztahu k jejich jaterním metastázám předpokládat různé chování se specifickými prognostickými faktory. Tyto rozdíly nejsou dosud plně objasněny a vyžadují další zkoumání a rozdělení, a to nejen na základě histopatologických, imunohistochemických a klinických faktorů, ale i molekulárně biologických parametrů.

Klíčová slova:
metastázy karcinomu kolon − metastázy karcinomu rekta − prognostické faktory − celkové přežití – jaterní metastázy

Úvod

Česká republika patří na první místo mezi rozvinutými státy v incidenci kolorektálního karcinomu, u něhož výskyt vzdálených metastáz, a to jak synchronních, tak i metachronních dosahuje až 60 %. Je třeba proto předpokládat, že výskyt jaterních metastáz kolorektálního karcinomu bude vysoký i přes radikální léčbu primárního karcinomu [1].

Z hlediska klinického průběhu, možností léčebné strategie a prognózy lze vypozorovat rozdíly mezi karcinomem kolon a rekta. To je dáno morfologií a funkcí jednotlivých částí tračníku a rekta, které odpovídají rozdílnému cévnímu zásobení. Z tohoto důvodu lze soudit, že i metastázy kolorektálního karcinomu budou mít vzhledem ke svému origu odlišné chování (agresivita, preference ve směru metastazování, žilní nebo lymfatické šíření, rychlost růstu a způsob projevu).

Naším cílem bylo analyzovat a objasnit rozdíly mezi chováním metastáz karcinomu kolon a karcinomu rekta v jaterním parenchymu. Studie těchto faktorů je důležitá pro stanovení přesné prognózy a indikace jejich co nejefektivnější terapie a léčby karcinomu kolon a karcinomu rekta jako systémového onemocnění. Výsledky z vlastního souboru jsme porovnali s publikovanými výsledky dostupnými v odborné literatuře. V této studii se zabýváme chováním a klinickým projevem jaterních metastáz karcinomu kolon a karcinomu rekta ve vztahu k jejich léčbě a léčebné strategii.

Metoda

Do našeho souboru bylo zařazeno 223 pacientů s metastatickým postižením jater kolorektálním karcinomem, kteří byli operováni na Chirurgické klinice LF UK a FN Plzeň od 1. 1. 2006 do 31. 1. 2012. Z celkového počtu 223 jedinců bylo 145 (65 %) mužů a 78 (35,0 %) žen. Průměrný věk pacientů byl 63,95 roku (medián věku 64,6 roku, rozsah: 33,32−80,85 roku). Jednalo se celkem o 275 výkonů. Resekční výkon byl proveden u 177 pacientů a ošetření pomocí radiofrekvenční ablace (RFA) celkem v 98 případech u 56 pacientů. Postižení jater metastatickým procesem bylo synchronní u 79 pacientů a metachronní u 144 pacientů. Průměrný časový odstup od primární operace byl u kolon a sigmatu 1,46 roku a u rekta 1,18 roku. V případě opakovaných výkonů tyto výkony prodělalo 31 pacientů (2 operace), 6 pacientů (3 operace) a u 3 pacientů byl proveden chirurgický výkon čtyřikrát. V případě prvních výkonů na játrech, ke kterým jsme i nadále vztahovali veškerá sledování a výpočet celkového (OS) a bezpříznakového přežití (DFI) nebo období bez známek onemocnění (NED), bylo v případě resekce docíleno R0+R1 nálezu ve 130 případech, R2 resekce v 29 případech. U RFA jsme docílili kompletní ablace u 42 pacientů. Non-ablace byla zaznamenána u 16 pacientů. Medián sledování souboru byl 1,8 roku (0,1−7,7 roku). Jednalo se o retrospektivní typ studie.

Soubor byl rozdělen do kategorií podle lokalizace primárního tumoru na C (kolon) čítající 58 pacientů, S (c. sigmoideum) čítající 61 pacientů a R (rektum) čítající celkem 101 pacientů. U 3 pacientů nebylo možné lokalizovat primární origo tumoru vzhledem k velkému časovému odstupu od primární operace a nedostupnosti dokumentace ze spádového chirurgického pracoviště.

Statistická analýza souboru byla provedena pomocí statistického softwaru SW SAS (SAS Institute Inc., Cary, USA) a SW Statistica (StatSoft, Inc., Tulsa, OK, USA). U jednotlivých porovnávaných kohort pacientů byly stanoveny standardní statistické deskripční faktory. Analýza významnosti jednotlivých studovaných parametrů (věk, pohlaví, TNM klasifikace, grading, typ operačního výkonu) byla provedena pomocí ANOVA testu. Celkové přežití (OS), bezpříznakové přežití (DFI) nebo období bez známek onemocnění (no evidence of disease – NED) bylo hodnoceno za pomoci Kaplan-Meierových křivek, které byly porovnávány pomocí Log-Rank a Wilcoxon testů.

Výsledky

V uvedené studii jsme analyzovali závislost prognózy pacientů s karcinomem kolon nebo rekta na klinických a patologických faktorech tak, aby bylo zjevné, které faktory jsou unikátní ve svém chování pro jednu z uvedených malignit a kde lze očekávat jiný klinický průběh. Tato analýza by měla být podkladem pro další studium rozdílného průběhu onemocnění a úpravu jejich léčebné strategie.

Ve sledovaném souboru byl medián OS 60 měsíců. 1, 3 a 5leté OS bylo pak 94,45 %, 75,5 %, 56,9 % (viz Graf 1). OS nemocných po resekci bylo 94,08 %, 79,37 %, 55,43 % (1, 3 a 5 let, medián 5 let). OS nemocných po RFA bylo paradoxně 97,83 % po jednom roce. 3leté a vyšší OS nelze definovat z důvodu malého počtu probandů v tomto souboru a vysokého počtu cenzorovaných pacientů. Při porovnávání obou souborů nenalézáme statistickou významnost. Ta je však dána poslední definovanou události u RFA po 2,5 roku (viz Graf 2).

OS nemocných po operaci jaterních metastáz s primárním tumorem v oblasti kolon bez sigmoidea (C) bylo 93,7 %, 79,45 %, 35,75 %, v oblasti sigmoidea (S) bylo 94,53 %, 71,37 %, 64,88 % a rekta (R) bylo 95,88 %, 88,74 %, 59,21 % (1, 3 a 5 let). Při porovnávání těchto tří souborů také nenalézáme statisticky významný rozdíl (viz Graf 3).

Sledujeme-li OS nemocných dle typu provedeného výkonu, pak pacienti, kteří podstoupili RFA s dokonalou ablací, měli OS 96,97 % a 66,07 % a pacienti, u kterých byla po RFA prokázaná non-ablace, měli OS 96,97 % a 56,82 % (1 a 3 roky). OS pacientů, kteří podstoupili resekci R0+R1 (statisticky nebyl zjištěn rozdíl mezi pacienty s R0 nebo R1 resekcí), bylo 94,98 %, 79,29 %, 55,82 % (medián OS 4,81 roku) v porovnání s R2 resekcí, kde OS bylo 89,1 %, 75,94 %, 50,63 % (1, 3 a 5 let, medián OS 3,23 roku). Při porovnání zde nenacházíme statistický rozdíl (viz Graf 4).

V případě lokální pokročilosti primárního nádoru bylo OS u nemocných s lokalizovanou malignitou (T1+T2) 93,33 % a 66,67 % (1 a 3 roky) a lokálně pokročilou malignitou (T3+T4) 93,22 %, 66,63 % a 36,51 % (1, 3 a 5 let). Ani zde nenacházíme statistickou významnost (viz Graf 5).

U nemocných s negativními uzlinovými metastázami (N0) bylo OS bylo 93,32 %, 81,69 % a 66,56 % (medián 5 let) a v případě nemocných s pozitivními uzlinovými metastázami (N1+N2) OS bylo 92,6 %, 60,69 % a 29,94 % (1, 3 a 5 let, medián 3,23 roku). Obě skupiny jsou bez statistického rozdílu (viz Graf 6).

U metachronních metastáz bylo OS 97,3%, 73,08 % a 54,81 % (medián 4,6 roku) a u synchronních metastáz bylo OS 90,86 %, 63,25 % a 33,99 % (1, 3 a 5 let, medián 3,41 roku). Rovněž nenacházíme statistickou významnost mezi skupinami (viz Graf 7).

Z hlediska předpokládané radikality můžeme DFI sledovat jen u resekcí, kde lze předpokládat R0 resekci. V případě RFA se jedná o výkon ponechávající nekrotickou tkáň, kde současnými metodami nemůžeme vyloučit zbytkovou proliferační aktivitu maligních buněk a z tohoto důvodu hodnotíme NED. Vyhodnocovali jsme vždy 1leté, 3leté a 5leté periody. Z celkových 223 pacientů bylo vyřazeno 6 pacientů pro ztrátu dat a 14 pacientů, u kterých byla provedena non-ablace. Do NED/DFI analýzy tedy vstoupilo celkem 209 pacientů. Ve sledovaném souboru byl u všech výkonů medián bezpříznakového přežití 0,98 roku. Kombinované NED/DFI bylo pak 49 %, 18 %, 10,9 % (1, 3 a 5 let) (viz Graf 8).

NED nemocných po RFA bylo 33,2 % a 20,1 % (1 a 3 roky, 5leté NED nelze hodnotit, medián 0,73 roku). DFI nemocných po resekci bylo 53,6 %, 16,6 %, 11,0 % (1, 3 a 5 let, medián 1,1 roku). Při porovnání obou souborů nenalézáme statistickou významnost (viz Graf 9).

Rozdíly v NED/DFI v závislosti na origu tumoru (C vs. S vs. R), nejsou statisticky významné. Proto porovnáváme primární tumor kolon (C) a c. sigmoideum (S) jako jeden celek proti primárnímu tumoru rekta (R) jako celek druhý z důvodu jejich anatomické, embryonální a histologické odlišnosti. NED/DFI nemocných u první skupiny (C+S) je 53,9 %, 25 %, 16,3 % (medián 1,1 roku) a u druhé skupiny (R) NED/DFI nemocných je 44,2 %, 7 %, 5,3 % (1, 3 a 5 let, medián 0,89 roku). Zde nacházíme statisticky významný rozdíl ve smyslu kratšího NED/DFI u nemocných s primárním tumorem rekta (viz Graf 10).

U provedených výkonů porovnáváme mezi sebou skupinu pacientů, kteří podstoupili resekční výkon v radikalitě R0 a R1, kde NED/DFI nemocných bylo 55,68 % a 13,83 % (1 a 3 roky, medián 1,1 roku), a skupinu pacientů, kteří podstoupili resekci R2, kde u jednoletého NED nemocných bylo 36,2 % (medián 0,66 roku). Nacházíme statistickou významnost, kde R2 resekce má statisticky kratší NED/DFI (viz Graf 11).

Porovnáváme-li primární tumor kolon (C) a c. sigmoideum (S) jako jeden celek proti primárnímu tumoru rekta (R) v případě provedení RFA, NED nemocných u první skupiny (C+S) je 52,8 % a 28,2 % (1 a 3 roky, medián 1,51 roku) a u druhé skupiny (R) je 7 % (u 1 roku, medián 0,59 roku). Nacházíme zde statistickou významnost, kde pacienti s tumorem rekta, kterým byla provedena RFA, mají kratší NED (viz Graf 12).

V případě lokální pokročilosti nádoru bylo NED/DFI u nemocných s lokalizovanou malignitou (T1+T2) 80 % (1 rok) a s lokálně pokročilou malignitou (T3+T4) 40,1 % a 9 % (1 a 3 roky). Statistickou významnost se nám podařilo prokázat v případě pacientů s pokročilou lokální malignitou, u nichž je kratší NED/DFI (viz Graf 13). V další analýze se výsledky rozcházejí v závislosti na origu tumoru. U pacientů, kteří byli zařazeni do skupiny kolon+sigmoideum, je tento rozdíl významný, v případě pacientů s postižením rekta nemá lokální pokročilost na NED/DFI vliv.

U skupiny nemocných s postižením kolon a sigmoidea a s negativními uzlinovými metastázami (N0) bylo NED/DFI 71,5 % a 31,2 %, naproti tomu s pozitivními uzlinovými metastázami (N1+N2) NED/DFI bylo 34,5 % a 15,7 %, (1 a 3 roky). Prokazujeme statisticky významný rozdíl u nemocných s postiženými uzlinami, u nichž je kratší NED/DFI (viz Graf 14). Nicméně u skupiny nemocných s postižením rekta nemá výskyt uzlinových metastáz na DFI vliv.

Když jsme porovnali NED/DFI u skupiny pacientů se synchronními metastázami a u skupiny pacientů s metachronními metastázami, nenašli jsme mezi těmito skupinami statistickou významnost.

Diskuze

Výsledky naší studie jsme porovnali s dostupnou literaturou s cílem zhodnotit jejich význam jako prognostických faktorů definujících rozdíly v klinickém chování jaterních metastáz karcinomu kolon nebo rekta. Vzhledem k tomu, že není studováno mnoho faktorů, které by se vázaly vysloveně na porovnání jaterních metastáz karcinomu rekta nebo kolon, uvádíme v následující diskuzi i faktory, které se nevážou k jaterní rekurenci, ale definují obě malignity i z pohledu porovnání primárního karcinomu. I když v případě OS u nemocných nenacházíme v závislosti na origu tumoru v naší studii signifikantní rozdíl, dřívější studie dokazují, že karcinom rekta má nižší, pětileté přežití [2]. V případě dělení dle klinického stadia platí, že ve stadiích UICC I-III je kratší OS u nemocných s karcinomem rekta než kolon [3,4,5] a ve stadiu UICC IV naopak delší OS u nemocných s karcinomem rekta [4].

Z naší studie vyplynula kratší DFI u nemocných s karcinomem rekta. Tento nález není obecně přijímán. Li popisuje stejné DFI u obou karcinomů při nižších stadiích bez uzlinových metastáz v případě primární malignity dle stagingu UICC (I−II) a naopak kratší DFI u karcinomu rekta stadia UICC III [6]. Zde není názor jednotný a uzlinové metastázy u karcinomu rekta nejsou negativním prognostickým faktorem v porovnání s karcinomem kolon v případě dvou studií [7,8]. Statistickou analýzou našeho souboru nebyl prokázán vztah lokálně pokročilého nálezu a postižení lymfatických uzlin u primárního karcinomu rekta ve vztahu k NED/DFI po operaci metastáz jater.

Z důvodu relativně malého souboru našich nemocných se dále zabýváme i faktory, které jsme nebyli schopni statisticky validovat nebo v naší studii nebyla prokázána statistická signifikance.

Extrahepatická rekurence byla v případě studie Meimakarise, který se zabýval výlučně metastatickým procesem v plicích, prokázána jako vyšší u nemocných s karcinomem rekta [9]. Z hlediska naší studie nás spíše zajímala obecně veškerá extrahepatická rekurence, kde Lee prokazuje vyšší četnost v případě pacientů s karcinomem rekta [10] v porovnání s Kleespiesem, který tuto skutečnost popírá [7]. Vlastní recidiva v jaterním parenchymu se ukázala jako statisticky nevýznamná při srovnání obou skupin v případě studie Leeho [10].

Nemocní s primárním karcinomem rekta trpěli vyšší pooperační morbiditou [7,11], ale naopak v případě pooperační mortality se autoři rozcházejí – Massoomi a Nedrebø uvádějí, že byla vyšší u nemocných s karcinomem kolon [12,2], Kleespies udává mortalitu stejnou u obou onemocnění [7]. Samostatně pak stojí studie Verhoefova, kde vyšší mortalita je u karcinomů rekta jen v případě předchozí neoadjuvantní konkomitantní chemoradioterapie [11].

Z hlediska budoucnosti budeme více využívat i faktory ne obecně klinicko-patologické, ale spíše molekulárně-biologické. Zde můžeme poznamenat, že proteiny asociované s nádory jako B catenin a p53 jsou exprimovány více u nemocných s karcinomem rekta [13]. K-RAS můžeme v případě karcinomu rekta považovat za méně prognosticky významný než v případě karcinomu kolon [14]. Tentýž autor dokladá, že v případě karcinomu rekta je nacházeno více významných mutací s prokázaným vztahem ke kolorektálnímu karcinomu [14]. Z nádorových markerů, které jsou zlatým standardem sledování recidivy kolorektálního karcinomu, je prokazatelně vyšší exprese CEA u karcinomu rekta než u karcinomu kolon [6].

V případě mucinózního karcinomu víme, že pacienti mají horší OS, ale nebyly prokázány signifikantní rozdíly mezi karcinomem kolon a rekta [15].

Při srovnávání karcinomu kolon a rekta zůstává problémem, na který poukázal už Roncucci, že každý z těchto karcinomů má naprosto specifické prognostické faktory, například věk v době diagnózy, který je signifikantně významný pro prognózu karcinomu kolon, selhává u karcinomu rekta. Opačně velmi silným prognostickým faktorem je charakter růstu tumoru. Toto je vzhledem k anatomickým poměrům u tračníku nemožné aplikovat na karcinom kolon [16].

Výskyt uzlinových metastáz mezi oběma karcinomy nemá dle provedených studií signifikantní rozdíly [7,8]. Mapování sentinelových uzlin v případě studie Sahy dokazuje, že karcinom kolon i karcinom rekta mají stejný počet výskytu přeskokových (skip) metastáz [8].

Wei se zabývá ve své epidemiologické studii jednotlivými prediktivními faktory zvlášť pro karcinom kolon a karcinom rekta. Věk, pohlaví, rodinný výskyt, BMI, pohybová aktivita, příjem folátu, zvýšená konzumace hovězího, vepřového a jehněčího masa nebo alkoholu jsou signifikantně spokojovány s rizikem postižení kolon. Naproti tomu pro postižení rekta jsou rizikové faktory jen pohlaví a věk. Signifikantně rozdílné relativní riziko mezi oběma karcinomy je u rodinného výskytu a pohybové aktivity [17].

Závěr

Z naší studie vyplývá z hlediska porovnávání primárního origa metastáz kolorektálního karcinomu v játrech bez ohledu na jejich ošetření (resekce i RFA), že metastázy karcinomu rekta mají statisticky významně časnější recidivu (kratší NED/DFI). Při samostatné statistické analýze jaterních metastáz ošetřených pomocí pouze resekce není však origo primárního postižení statisticky signifikantní pro DFI. Na druhou stranu jsme v naší studii prokázali významně kratší NED u pacientů s jaterními metastázami karcinomu rekta, které byly ošetřeny pomocí RFA. V případě ostatních faktorů byl pro prognózu časné recidivy statisticky významný lokálně pokročilý nález u primárního nádoru kolon a sigmoidea, dále podstoupená R2 resekce jaterních metastáz a pozitivita uzlinových metastáz v případě primárního nádoru kolon a sigmoidea. Dále jsme prokázali, že u nemocných s primárním postižením rekta nemá na DFI po resekci metastáz jater vliv pozitivita uzlinových metastáz ani lokální pokročilost primárního nádoru. Další faktory pro prognózu OS i DFI (souhrnně u kolorektálního karcinomu) jako časový odstup orgánových metastáz, grading, pohlaví či věk se neukázaly jako statisticky významné.

Poděkování

Tato práce byla podpořena granty IGA MZ ČR 13326 a 14329, projektem ED2.1.00/03.0076 (European Regional Development Fund) a Programem rozvoje vědních oborů Karlovy Univerzity (projekt P36).

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise.

MUDr. Václav Liška, PhD.

Chirurgická klinika LF UK a FN Plzeň

alej Svobody 80

304 00 Plzeň

e-mail: vena.liska@gmail.com