Glykemická variabilita a mikrovaskulární komplikace diabetu

Overview

Komplikace diabetu souvisí s dlouhodobě neuspokojivou kompenzací diabetu, kterou obvykle hodnotíme podle koncentrace glykovaného hemoglobinu (HbA_1c). Kolísání hodnot koncentrace glukózy v krvi je spojeno s oxidačním stresem, dysfunkcí endotelu a zánětem, což jsou faktory tradičně spojené s patogenezí vaskulárního poškození. Variabilita koncentrace glukózy byla ve studiích spojena s makrovaskulárními komplikacemi, její souvislost s mikrovaskulárními komplikacemi je však nejasná. Hlavní otázkou zůstává, zda by se měla krátkodobá variabilita glukózy považovat za nezávislý rizikový faktor pro mikrovaskulární komplikace diabetu.

Tento přehled shrnuje poznatky v oblasti variability glukózy a její možný vztah k diabetické retinopatii, nefropatii a neuropatii. Současná data ukazují na potřebu dalšího výzkumu parametrů jak krátkodobé, tak dlouhodobé variability glukózy. Tyto parametry variability mohou být důležité pro výběr optimálních léčebných strategií a také pro odhad rizika chronických diabetických komplikací.

Klíčová slova:

glykemická variabilita, variabilita HbA1c, mikrovaskulární komplikace, diabetes mellitus

K sedmdesátinám prof. MUDr. Jana Škrhy, DrSc.

ÚVOD

Diabetes mellitus (DM) je spojen s cévními změnami vedoucími k poškození orgánů a předčasné smrti. Obrovský dopad diabetických komplikací na zdraví populace a ekonomiku zdravotnictví vyvolal intenzivní vlnu experimentálního a klinického výzkumu, posílenou navíc výrazným zrychlením epidemie diabetu v posledních desetiletích. Mikroangiopatické i makroangiopatické komplikace jsou důsledkem chronických metabolických poruch vyvolaných hyperglykémií. Nedávná analýza studie DCCT/EDIC potvrdila, že lepší krátkodobá i dlouhodobá kompenzace diabetu je spojena s nižším výskytem mikroangiopatických změn (1).

Průměrná koncentrace glukózy v krvi odhadnutá podle koncentrace glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) je hlavním parametrem pro kontrolu diabetu, protože souvisí s rizikem diabetických komplikací a je jako indikátor rizika komplikací diabetu výborně validován. Přístup zaměřený na stanovení koncentrace HbA_1c vedl ke studiím s agresivními cíli léčby, jako jsou studie ACCORD, VADT a další. Tyto studie ukázaly jak limitace HbA_1c z hlediska hodnocení kompenzace diabetu, tak i skutečnosti, že škodlivý vliv hypoglykémie na kardiovaskulární komplikace je pravděpodobně podceňován, ve studii ACCORD se v intenzivně léčené skupině pacientů ukázal nárůst mortality.

Zavedení kontinuálního monitorování koncentrace glukózy (CGM – continuous glucose monitoring) do klinické praxe přináší nové poznatky o kompenzaci diabetu, které přesahují obvyklé glykemické profily získané pomocí glukometrů. Glykemická variabilita (GV) se ukazuje jako důležitý dynamický parametr kompenzace diabetu, a ačkoliv její klinický význam dosud není plně prozkoumán, dotýká se jak mikrovaskulárních, tak makrovaskulárních komplikací (2). Tento přehled shrnuje pohled na GV, ať už krátkodobou (charakterizovanou změnami glykémie), či dlouhodobou (charakterizovanou změnami koncentrace HbA_1c), a zaměřuje se na mikroangiopatické komplikace DM.

PATOGENETICKÉ POZADÍ

Vysoká koncentrace glukózy zvyšuje oxidační stres nadměrnou produkcí superoxidu v mitochondriích (3). Kromě chronické hyperglykémie způsobují přechodné vysoké glukózové špičky epigenetické změny jako důsledek zvýšeného oxidačního stresu (4). Oxidační stres hraje při rozvoji poškození endotelu klíčovou úlohu (5) a podílí se na rozvoji endotelové dysfunkce (ED) při hyperglykémii (6, 7). Kromě chronické hyperglykémie k poškození endotelu významně přispívá také fluktuace glukózy (8). Fluktuace glukózy negativně ovlivňuje funkci endotelu jak v mikrovaskulárním, tak makrovaskulárním prostředí (9). Oscilující koncentrace glukózy indukují vyšší míru oxidačního stresu a způsobují větší poškození funkce endotelu než samotná vysoká koncentrace glukózy (10, 11). Hypoglykémie má možná na rozvoj ED ještě větší vliv než variabilita glukózy (12). Experimentálně vyvolaná hypoglykémie po dobu 2 hodin významně zvýšila oxidační stres a zhoršila funkci endotelu a endotel byl více dysfunkční, když po hypoglykémii bezprostředně následovala hyperglykémie (13).

Kombinace lipotoxicity a glukotoxicity zesílila produkci reaktivních forem kyslíku v mitochondriích a vedla k dalšímu zhoršení ED (14). Tento nález je klinicky významný zejména u diabetu 2. typu, kde vysoké koncentrace volných mastných kyselin urychlují rozvoj makrovaskulárních komplikací.

Fluktuace glukózy mají tedy další významné přídatné efekty navíc nad rámec samotné aktuální nebo průměrné koncentrace glukózy, protože aktivují větší oxidační stres než samotná přetrvávající hyperglykémie. Proto jsou považovány za důležitý faktor při rozvoji ED a následných morfologických cévních změn. Zajímavou otevřenou otázkou zůstává, zda je GV nezávislým faktorem pro rozvoj mikroangiopatických komplikacích u DM.

UKAZATELE VARIABILITY GLUKÓZY

Hodnocení variability glukózy a rizika hypoglykémie má dnes velký dopad na léčbu diabetu v klinické praxi, zejména na výběr a dávkování antidiabetik a na režimová opatření. Hodnota koncentrace HbA_1c slouží jako dlouhodobý parametr kompenzace diabetu již po několik desetiletí. Jeho fluktuace během několika let vyjadřuje dlouhodobou variabilitu glukózy. Vztah této dlouhodobé fluktuace k vaskulárním komplikacím byl hodnocen v několika studiích (15–17). Vyšší variabilita koncentrace HbA_1c byla zjištěna u pacientů s progresí aterosklerózy, retinopatie nebo nefropatie.

Jako měřítko krátkodobé GV bylo navrženo a podrobně analyzováno několik parametrů. Tyto parametry jsou vypočítávány buď z měření koncentrace glukózy glukometrem, nebo z CGM (18, 19). Vztah mezi různými indexy GV vypočítanými z CGM byl analyzován u pacientů s diabetem 1. i 2. typu (20, 21) a silná korelace mezi směrodatnou odchylkou (SD – standard deviation) koncentrace glukózy a hypoglykémií ukázala užitečnost SD v klinické praxi. Při pohledu na různé navržené indexy variability glukózy odvozené z CGM mají všechny své vlastní výhody a omezení. SD, variační koeficient (CV – coefficient of variation) a průměrná amplituda glukózových výkyvů (MAGE – mean amplitude of glucose excursions) byly již v klinických studiích opakovaně používány. CV přináší srozumitelnější data, protože vztahuje směrodatnou odchylku k průměrné koncentraci glukózy. V klinické praxi lze nízkou průměrnou hodnotu koncentrace glukózy v krvi spojenou s vysokou SD (nebo CV) použít jako prediktor frekvence a závažnosti hypoglykemických epizod.

Kromě matematických výpočtů různých proměnných charakterizujících GV byly v některých klinických studiích použity laboratorní parametry, jako je koncentrace fruktosaminu, glykovaného sérového albuminu a 1, 5-anhydroglucitolu (18). Nízké koncentrace 1, 5-anhydroglucitolu byly spojeny s přítomnou retinopatií a také s více než dvojnásobným zvýšením rizika chronického onemocnění ledvin (22).

VARIABILITA GLUKÓZY A HYPOGLYKÉMIE

Vysoká GV zvyšuje riziko hypoglykémie, zejména když je průměrná koncentrace glukózy blízko fyziologických hodnot. Hypoglykémie stimuluje oxidační stres (23, 24), ED (13, 25) a zánětlivé reakce (23) spojené s rozvojem mikroangiopatických změn. „Excelentní“ kompenzace diabetu vyjádřená fyziologickou nebo téměř fyziologickou koncentrací HbA_1c, pokud je spojena s vysokou GV, může být proto riziková. Nebezpečí nepochází pouze z akutních důsledků hypoglykemických epizod, ale také z indukce patogenních mechanismů, které pak vedou k diabetickým vaskulárním komplikacím. Hypoglykémie u pacientů s diabetem 1. typu bez kardiovaskulárního onemocnění je významně spojena s narušeným vzorem variability srdeční frekvence (26) a může přispět k autonomní dysfunkci kardiovaskulárního systému. Opakované hypoglykemické epizody představují důležitý marker spojený s kardiovaskulárními událostmi. Riziko hypoglykémie by mělo být určeno jako další parametr při kompenzaci diabetu (27, 28), jeho souvislost se zvýšenou GV je potvrzená (29, 30), přináší důležité poselství pro klinickou praxi a může změnit převládající názory na význam GV. V současnosti se předpokládá, že významný podíl pacientů s diabetem stále ještě umírá v souvislosti s hypoglykémií (31). Vzhledem k některým zjištěním, které naznačují, že snížení GV může vést k nižší míře hypoglykémií (32), může být rozumné zahrnout GV jako další cíl v rutinním managementu pacientů s diabetem vedle stanovení glykémie a HbA_1c. Glykemická variabilita může představovat limitující faktor při individuálním stanovení optimálního bezpečného glykemického rozmezí (33).

VARIABILITA HBA_1C – DLOUHODOBÁ VARIABILITA KOMPENZACE DM

Vliv dlouhodobé GV hodnocený podle variability hodnot koncentrace HbA_1c na retinopatii, nefropatii, makrovaskulární komplikace a mortalitu byl studován v metaanalýze, v níž 7 studií u DM 1. typu naznačilo souvislost mezi variabilitou HbA_1c a onemocněním ledvin (relativní riziko [RR] 1,56), retinopatií (RR 2,11) a kardiovaskulárními příhodami (RR 1,98). Analýza 13 studií u DM 2. typu ukázala, že variabilita HbA_1c je spojena s vyšším rizikem jak onemocnění ledvin (RR 1,34), tak makrovaskulárních příhod (1,21). Podobně byla variabilita HbA_1c spojena s mikrovaskulárními komplikacemi u pacientů s DM 2. typu, zatímco v rámci studie ADVANCE krátkodobá GV byla spojena jak s makrovaskulárními, tak s mikrovaskulárními příhodami (44).

Diabetická retinopatie

U DM 1. typu bylo ve studii DCCT zdokumentované výrazně zvýšené riziko retinopatie nejen u pacientů s vyšší průměrnou koncentrací HbA_1c, ale také s její větší variabilitou. S každým zvýšením směrodatné odchylky HbA_1c o 1 absolutní procento se poměr rizik (HR) pro vznik a progresi retinopatie zvýšil o > 100 % (HR 2,26 pro každé absolutní zvýšení SD HbA_1c o 1 %) (39). Velká německo-rakouská multicentrická analýza rozsáhlé skupiny 35 891 pacientů s DM 1. typu ukázala, že variabilita HbA_1c je rizikovým faktorem pro diabetickou retinopatii (DR), nezávisle na průměrné hodnotě glykémie (40). V další studii u pacientů s DM 1. typu závisela na variabilitě HbA_1c progrese diabetické retinopatie do stadia vyžadujícího laserovou léčbu (41). Ve studii FinnDiane u pacientů s DM 1 typu autoři zjistili, že 5letý kumulativní výskyt laserové léčby byl o 60 % vyšší u pacientů s nejvyšší variabilitou HbA_1c ve srovnání s pacienty s nejmenším kolísáním hodnot HbA_1c. Podobně měli pacienti v nejvyšším kvartilu variability HbA_1c zvýšené riziko proliferativní DR ve srovnání s nejnižším kvartilem o 70 %.

U DM 2. typu není pro prokázání souvislosti mezi variabilitou HbA_1c a DR u pacientů s DM 2. typu dostatek dat, k dispozici jsou pouze ta, která byla diskutována v analýze studie ADVANCE, ale charakter provedené analýzy neumožňuje učinit jednoznačné závěry. U pacientů S DM 2. typu se pravděpodobně také nevyskytuje zhoršení mírné nebo středně pokročilé DR po rychlém poklesu HbA_1c (45), známé v případě pacientů s DM 1. typu jako syndrom časného zhoršení DR.

Diabetická nefropatie

Co se týká diabetické nefropatie, podobně jako u DR bylo ve studii DCCT u pacientů s DM 1. typu pozorováno s rostoucí variabilitou HbA_1c významné zvýšení rizika nefropatie. S každým zvýšením směrodatné odchylky HbA_1c o 1 absolutní procento se riziko nefropatie zvýšilo o 80 % (39). Po více než 6 let bylo sledováno 821 pacientů s DM 2. typu a vyšší variabilita HbA1c byla nezávisle spojena s rozvojem albuminurie již v prvních 2 letech sledování (50). V rozsáhlé kohortě průřezové studie pacientů s DM 2. typu variabilita HbA1c ovlivnila albuminurii nezávisle na průměrném HbA1c a byla prediktorem makroalbuminurie a snížené eGFR u pacientů ve pokročilých stadiích diabetické nefropatie (51).

Diabetická neuropatie

Periferní polyneuropatie a autonomní neuropatie jsou časté komplikace DM, objevují se i v raných stadiích onemocnění. Tyto komplikace často zůstávají nedostatečně diagnostikovány a někdy není diagnostika vůbec prováděna. Dokonce i v klinických studiích nejsou parametry neuropatie obvykle zahrnuty, patrně kvůli subjektivnímu aspektu hodnocení senzitivního čití a komplikovanému a bolestivému testu elektromyografie. S rostoucím zájmem o kardiální autonomní neuropatii (CAN – cardiac autonomic neuropathy) jako možnou komplikaci přispívající k náhlé smrti můžeme v budoucnu očekávat více informací o souvislosti GV a neuropatie. U DM 2. typu jsme nelezli pouze 1 studii týkající se CAN a variability HbA_1c. Variabilita glukózy i HbA_1c v ní byla ve vztahu ke CAN studována u 110 pacientů. Analýza ukázala významnou nezávislou asociaci variability HbA_1c s přítomností CAN. Variabilita HbA_1c byla nezávisle spojena také se závažností CAN (58).

Pro variabilitu HbA_1c a DM 1. typu nejsou k dispozici v souvislosti s neuropatií žádná literární data.

VARIABILITA GLUKÓZY – KRÁTKODOBÁ GLYKEMICKÁ VARIABILITA

U pacientů s DM 1. typu jsme v naší vlastní studii (35) zjistili, že GV měřená pomocí SD, CV nebo MAGE vypočítaných ze 2 týdnů CGM byla vyšší u pacientů s mikroangiopatií ve srovnání s pacienty bez vaskulárních změn (obr. 1).

Diabetická retinopatie

Analýza dat ze studie DCCT ukázala, že i když intenzivní léčba u pacientů s DM 1. typu snížila riziko progrese DR o 73 % ve srovnání se standardní léčbou, hodnoty koncentrace HbA_1c vysvětlily pouze 11 % variability rizika retinopatie (36), což znamená, že faktory nezávislé na koncentraci HbA_1c by měly teoreticky vysvětlit zbývajících 89 %. V této studii však autoři žádnou asociaci DR s krátkodobou GV nepozorovali. Limitací byla patrně metodika výpočtu GV, ta byla stanovena z 5–7bodových glukózových profilů pořízených glukometrem každé 3 měsíce (38). V naší studii jsme přitom ukázali, že studie GV stanovené na základě měření glukometrem neposkytují dostatečně kvalitní data: Podskupina pacientů s diabetickou retinopatií měla významně vyšší GV vypočtenou z CGM ve srovnání s pacienty bez retinopatie (35). Tento rozdíl nebyl přítomný, pokud byla GV vypočtena z hodnot koncentrace glukózy monitorované pacientem pomocí glukometru 4× denně. To platilo i pro všechny ostatní mikrovaskulární komplikace.

Variabilita koncentrace plazmatické glukózy nalačno (FPG – fasting plasma glucose) byla u pacientů s DM 2. typu prediktorem vzniku DR ve studii, kterou publikovali Gimeno-Orna et al. (42), zatímco ve studii VERONA nebyla žádná asociace variability FPG se vznikem nebo progresí retinopatie pozorována (43). Japonská studie však asociaci mezi variabilitou FPG a neproliferativní i proliferativní DR nalezla (45).

Diabetická nefropatie

Literární data porovnávající GV s komplikacemi diabetu jsou u DM 1. typu obecně nedostatečná. V naší studii jsme zjistili výrazně vyšší GV ze záznamů CGM u pacientů se zvýšenou albuminurií ve srovnání s těmi s fyziologickou albuminurií (35), ačkoliv jejich průměrná koncentrace HbA_1c byla srovnatelná.

U pacientů s DM 2. typu byla pozorována vyšší albuminurie u pacientů se zvýšenou GV, ale nebylo možné prokázat nezávislou asociaci mezi GV a albuminurií u pacientů s nedostatečně kontrolovaným diabetem (48). Fluktuace glukózy mezi hodnotami nalačno a po jídle byly studovány ve vztahu ke glomerulární hyperfiltraci u nově diagnostikovaných diabetiků starších 40 let (49). Autoři této studie zjistili silnou asociaci glomerulární hyperfiltrace s fluktuacemi glukózy pouze u dobře kompenzovaného diabetu (s koncentracíHbA_1c < 7,0 %), nikoliv však u pacientů s HbA_1c ≥ 7,0 %. Tyto výsledky ukazují, že fluktuace glukózy mohou významně ovlivnit renální funkci již v raném stadiu diabetické nefropatie. V nedávné post-hoc analýze studie ACCORD byla krátkodobá GV (stanovená měřením 1, 5-anhydroglucitolu), ale zejména dlouhodobá GV atypicky hodnocená podle CV ranní glykémie nalačno (FGG) rizikovým faktorem renálního postižení a spojená s makroalbuminurií (47).

Diabetická neuropatie

U DM 1. typu v observační studii trvající 11 let autoři zjistili, že GV vypočítaná z dat glukometru byla prediktorem prevalence periferní neuropatie a ukázala také hraniční významnost při předpovídání její incidence (52). V další průřezové studii byla vyšší pouze GV vypočtená z dat CGM, nikoliv GV stanovená na základě dat měřených glukometrem, významně spojena s narušením prahu vnímání vibrací (VPT – vibration perception threshold) měřeného pomocí biothesiometru. Navíc ve stejné studii byl nalezen pozitivní vztah mezi VPT a SD koncentrace glukózy v krvi (35). Ve studii provedené u pediatrické a adolescentní populace byla popsána negativní souvislost mezi krátkodobou (a s menší významností i s dlouhodobou) GV a vedením nervového vzruchu (62).

Zpožděné vyprazdňování žaludku u pacientů s diabetickou gastroparézou může zvyšovat GV (53). Navíc bylo zjištěno, že akutní glykemické fluktuace samy o sobě ovlivňují žaludeční motilitu u pacientů s DM 1. typu (54).

V jiné studii byla jako nepřímý ukazatel kardiální autonomní neuropatie studována variabilita intervalu RR (vzdálenost na elektrokardiogramu, respektive jí odpovídající doba trvání mezi dvěma komorovými komplexy). U 31 diabetických pacientů byly popsány významné asociace mezi variabilitou intervalu RR a různými parametry GV během dne i v průběhu noci (56).

Zajímavé je, že zvýšená GV v pásmu hypoglykémie hodnocená pomocí CGM byla významně spojena s předčasnou ejakulací u pacientů s DM 1. typu (55). Možný mechanismus není jasný, ale mohl by souviset se změnami v serotoninergní neuronální aktivitě (59).

U pacientů s DM 2. typu jsou periferní polyneuropatie i viscerální autonomní neuropatie častými komplikacemi, které se rozvíjejí již v raných stadiích diabetu. Pacienti často vykazují narušený VPT v době stanovení diagnózy DM, ačkoli tehdy mají koncentraci HbA_1c pouze mírně zvýšenou. Glykemická variabilita byla studována u dobře kompenzovaných pacientů s DM 2. typu s periferní neuropatií nebo bez ní [57]. Diabetičtí pacienti s již známou neuropatií měli významně vyšší GV ve srovnání s těmi bez neuropatie. MAGE byla u nich nezávislým rizikovým faktorem pro diabetickou polyneuropatii. Dále byla variabilita glukózy a HbA_1c studována u pacientů s DM 2. typu ve vztahu ke CAN. Pro odhad GV byly použity 3 parametry (SD, CV a MAGE) z 3denního záznamu CGM. Multivariační analýza ukázala významnou nezávislou asociaci CV vypočteného z CGM s přítomností CAN (58).

ZÁVĚR

Riziko mikrovaskulárních komplikací u DM souvisí s dlouhodobou kompenzací DM a také s genetickými, epigenetickými a environmentálními faktory. Výsledky experimentálních a klinických studií ukazují, že fluktuace glukózy mohou také přispívat k cévnímu poškození a dalším komplikacím. Jasné údaje potvrzující variabilitu glukózy jako nezávislý rizikový faktor diabetické mikroangiopatie však dosud nejsou k dispozici. Ideální důkazy pro posouzení kauzální souvislosti by mohly poskytnout prospektivní randomizované klinické studie hodnotící roli GV při rozvoji mikrovaskulárních diabetických komplikací. Zatím se však musíme spokojit s menšími studiemi, které mají obvykle obtížně porovnatelný design a metodiku.

Pro asociaci variability HbA_1c s vývojem a progresí DR u pacientů s DM 1. typu svědčí více studií, u DM 2. typu jsou potřeba pro posouzení této potenciální asociace další údaje. Na druhou stranu některé studie naznačují možné spojení mezi krátkodobou GV, konkrétně variabilitou FPG, a retinopatií u pacientů s DM 2. typu a jsou podporované i dalšími literárními přehledy (60).

Pokud jde o nefropatii, několik studií nalezlo spojení mezi variabilitou HbA_1c a diabetickou nefropatií jak u DM 1. typu, tak u DM 2. typu již v rané fázi sledování. U DM 1. typu bylo stejné spojení nalezeno také u pediatrických pacientů. Pro krátkodobou GV a nefropatii jsou údaje jak u DM 1. typu, tak u DM 2. typu nedostatečné.

O variabilitě HbA_1c a neuropatii u DM 1. typu máme velmi limitovaná data u dětí a adolescentů, nicméně i ta ukazují potenciální poškození nervového vedení jak v souvislosti s krátkodobou, tak i s dlouhodobou GV (62). U DM 2. typu byla variabilita HbA_1c spojena s přítomností a závažností kardiální autonomní neuropatie. Ovšem krátkodobá GV je spojena s různými formami diabetické neuropatie u DM 1. typu i 2. typu, což naznačuje, že nervový systém může být zvláště náchylný k rychlým fluktuacím glukózy. Stejně jako u ostatních komplikací však nemáme k dispozici žádné prospektivní výsledky vypočtené z dat získaných pomocí CGM.

Nedávno byl proveden zajímavý a kvalitní výzkum ve studii FLAT-SUGAR. Byly v něm porovnány 2 terapeutické strategie zaměřené na snížení GV u pacientů s DM 2. typu (intenzivní inzulinová léčba vs. strategie založená na inkretinech). Glykemická variabilita se více snížila v rameni léčeném agonistou receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 (GLP1-RA), nicméně kauzalitu vztahu mezi GV a rizikem komplikací vzhledem ke své omezené délce trvání 26 týdnů objasnit nemohla (61).

Hodnocení GV a jejích možných vztahů s mikrovaskulárními komplikacemi je u pacientů s DM 1. typu ještě výrazně složitější. Jakákoli dlouhodobá prospektivní klinická studie DM 1. typu zaměřená na GV by vyžadovala uspořádání se 2 rameny pacientů s podobnými hodnotami koncentrace HbA_1c, ale s různou GV. Vzhledem k tomu, že vysoká GV je již nyní jednoznačně spojena s hypoglykemickými příhodami a že pro pacienty je běžně dostupná CGM, eventuálně jsou dostupné automatické inzulinové pumpy, které GV a hypoglykémie významně redukují, je těžko přijatelné takový typ studie u pacientů s DM 1. typu z etických důvodů realizovat, a je proto možné, že některé odpovědi na otázky spojené s GV zůstanou nezodpovězeny.

Poděkování

Podpořeno z programového projektu Ministerstva zdravotnictví ČR, reg. č. NU22-01-00077 „Dynamické parametry kompenzace diabetes mellitus ve vztahu k biomarkerům v séru a v nitrooční tekutině u pacientů s očními komplikacemi“.

Seznam použitých zkratek

CAN    kardiální autonomní neuropatie

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Martin Prázný, CSc., Ph.D.
3. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN
U Nemocnice 1, 128 08  Praha 2
Tel.: 224 962 463
e-mail: mpra@lf1.cuni.cz