COVID-19 a imunomodulační léčba u žen s reprodukčním selháním

Overview

Pandemie onemocnění COVID-19 ovlivnila různé oblasti zdravotní péče včetně reprodukční medicíny. Mnoho žen s poruchou plodnosti je léčeno v periimplantačním období a v těhotenství imunomodulační a imunosupresivní léčbou, ať už z důvodu autoimunitního onemocnění nebo kvůli dysfunkci buněčné imunity. V souvislosti s onemocněním COVID-19 se řeší řada otázek, např. jaká je vnímavost žen léčených imunomodulační léčbou k infekci SARS-CoV-2 nebo jaká je optimální péče o ženy s vyšším rizikem onemocnění COVID-19 či s probíhající infekcí SARS-CoV-2. Mezinárodní tým reprodukčních imunologů v čele s profesorkou Joanne Kwak-Kim připravil přehled informací a doporučení pro využití imunologické léčby u žen s poruchou reprodukce v období pandemie COVID-19. Potřeba každodenní praxe nás vedla k uvedení výtahu z tohoto přehledu prozatímních doporučení k jednotlivým léčebným modalitám.

Klíčová slova:

COVID-19 – SARS-CoV-2 – imunoterapie – poruchy plodnosti – těhotenství

ÚVOD

Imunologická léčba se používá u žen s opakovanými těhotenskými ztrátami, opakovaným selháním implantace embrya, buněčnými dysfunkcemi a s autoimunními a revmatickými chorobami. Léčebné modality zahrnují imunosupresivní, imunomodulační a antikoagulační léčbu. Zásadní otázkou je, zda tato léčba nepřispívá ke zvýšení rizika koronavirové infekce, případně závažnosti onemocnění COVID-19 u této již tak vulnerabilní skupiny těhotných žen s rizikem reprodukčního selhání.

Koronavirus SARS-CoV-2 používá pro vstup do buňky angiotenzin konvertující enzym 2 (ACE2) a nejčastěji napadá buňky v respiračním traktu. ACE2 mRNA je též exprimovaná v epitelových buňkách endometria v sekreční fázi, ve vaječnících a ve varlatech. Renin-angiotenzinový systém se účastní ženských reprodukčních procesů, včetně vývoje folikulů, produkce steroidních hormonů, zrání oocytů a ovulace. SARS-CoV-2 může atakovat také folikulární membránu, granulózní buňky ovarií, ovlivňovat folikulogenezi a kvalitu oocytů. Dále by mohl přispět k poškození epitelových buněk endometria a negativně tak ovlivňovat časnou implantaci embrya. Zatím žádná studie nepotvrdila negativní vliv infekce virem SARS-CoV-2 na reprodukční systém žen.

V souvislosti s virovými epidemiemi SARS (v roce 2003) a MERS (v roce 2013) a pandemie chřipky H1N1 (v roce 2009) byl pozorován zvýšený výskyt spontánních potratů, předčasných porodů a intrauterinní růstové restrikce. Infekce viry SARS-CoV a MERS-CoV nebyly vertikálně přenášeny. Ačkoliv u 38 těhotných žen s infekcí SARS-CoV-2 nebyl zaznamenán intrauterinní ani transplacentární přenos infekce z matky na plod (1), existuje obava, že tento přenos je možný (2).

Mezinárodní tým expertů na reprodukční imunologii připravil prozatímní doporučení k využití jednotlivých forem imunologické léčby u žen s poruchou plodnosti v souvislosti s možnými riziky onemocnění COVID-19 u těhotných žen, jež zde ve stručnosti předkládáme (3).

IMUNOTERAPIE

Prednison

Prednison je syntetický kortikosteroid působící převážně jako imunosupresivum. Pro své potentní a širokospektré protizánětlivé a imunosupresivní vlastnosti je používán k léčbě autoimunitních a chronických zánětlivých nemocí a je také lékem 1. volby u žen s opakovaným selháním implantace embrya nebo s opakovanými těhotenskými ztrátami imunologické etiologie. První publikace o efektu kortikoterapie u žen s opakovanými potraty naznačovala příznivý efekt léčby na pokles počtu endometriálních NK buněk. Nicméně dle Cochraneovy databáze (Boomsmová et al.) nebyl prokázán významný terapeutický efekt periimplantačního podávání kortikosteroidů u rutinních IVF cyklů (4). Podle Lédéeové et al. odpovídá příznivě na léčbu prednisonem méně než polovina infertilních pacientek s imunitní dysfunkcí (5).

Léčba nízkými dávkami dexamethasonu se u pacientů s COVID-19 široce využívala v terapii poškození plic a septického šoku. Rutinní použití kortikosteroidů v péči o suspektní a potvrzené případy COVID-19 nicméně Světová zdravotnická organizace (WHO) v současnosti nedoporučuje. Zatím nejsou k dispozici data o ženách s COVID-19 v časné fázi gestace, ale v případě onemocnění SARS docházelo k potratu u 57,1 % časných těhotenství. Těhotné ženy s infertilitou a onemocněním COVID-19 mohou mít vyšší riziko těhotenských ztrát. Nemáme k dispozici důkazy, že by u těhotných žen s COVID-19 měly kortikosteroidy preventivní účinek a že by mohly abortu zabránit. Prednison tedy není doporučen u žen s časnou graviditou a onemocněním COVID-19, pokud pro tuto léčbu není jiný důvod.

Pokud je riziko COVID-19 nízké, může u těhotných infertilních pacientek pokračovat léčba nízkými dávkami prednisonu. Pokud je pacientka ve zvýšeném riziku COVID-19 nebo užívá vyšší dávku prednisonu, doporučuje se snížit dávku, aby se snížila vnímavost k virové infekci. V případě probíhající infekce SARS-CoV-2 se doporučuje deeskalace prednisonu, aby se zabránilo zhoršení infekce, a k udržení gravidity by měla být zvolena jiná léčebná modalita.

Heparin

Častými problémy žen s infertilitou jsou antifosfolipidový syndrom nebo hereditární trombofilie, pro které je u nich indikovaná antikoagulační léčba. Heparin v nízkomolekulární podobě (LMWH) se používá v graviditě nejen kvůli antikoagulačnímu účinku, zlepšuje také podmínky pro implantaci embrya a podporuje vývoj placenty. Adherencí k selektinu iniciuje proces implantace embrya, snižuje expresi E-kadherinu v decidui, což usnadňuje invazi trofoblastu. Heparin zvyšuje heparin vážící epidermální růstový faktor (EGF), který je důležitý pro prevenci apoptózy trofoblastu. Mezi další účinky LMWH patří inhibice TNF-α a IL-6 v placentárních klcích.

Léčba heparinem je doporučena pro těžké případy infekcí SARS-CoV-2 spojených s koagulopatií. Enoxaparin a nefrakcionovaný heparin snižovaly mortalitu u sepsí indukované koagulopatie. LMWH byl podáván každých 12 hodin po dobu 3–4 dnů, pokud se hladina D-dimerů zvýšila nad 4násobek normy. Heparin zlepšuje prokrvení tkání, ale má také antivirotické účinky. Interakcí heparinu s virovými proteiny (např. u viru herpes simplex, HIV a dengue) dochází k inhibici jejich vstupu do buněk. Antivirotický efekt heparinu byl pozorován in vitro také u infekcí CMV, papilomaviry, poxviry, viry vakcinie, enteroviry 71, viry hepatitidy C a RS viry. In vitro byla pozorována též inhibice replikace SARS-CoV Nsp 15 proteinu heparinem.

Z uvedeného vyplývá, že není důvod správně indikovanou léčbu heparinem u těhotných žen či u infertilních žen s trombofilií přerušovat ani v případě, že u nich dojde k infekci SARS-CoV-2.

Intravenózní imunoglobulin G

Intravenózní imunoglobulin G (IVIG) je krevní derivát složený ze sérového IgG tisíců dárců. Primárně se užívá k substituční léčbě imunodeficiencí, ale je indikovaný také k terapii autoimunitních a zánětlivých chorob. Příznivý efekt IVIG byl popisován u infertilních pacientek se zvýšeným počtem NK buněk, zvýšenou cytotoxicitou NK buněk, zvýšeným poměrem T_H1/T_H2 a u pacientek s antifosfolipidovým syndromem.

Imunomodulační účinek IVIG je zprostředkován dvěma složkami. První složkou jsou F(ab)₂ – fragmenty vážící antigen, které neutralizují cytokiny a autoprotilátky, působí jako scavengery složek komplementu, zabíjejí cílové buňky pomocí ADCC (cytotoxicitou závislou na protilátkách) a blokují mezibuněčné interakce. Druhou složkou jsou Fc fragmenty, které ovlivňují expresi FcR na imunitních buňkách. IVIG prokázal účinnost v léčbě pacientů s chřipkou a SARS, včetně případů SARS s leukopenií a trombocytopenií. Spekuluje se o tom, že vysoká dávka IVIG (300–500 mg/kg/den, 5 dní) může být účinná v léčbě cytokinové bouře u těžkých případů COVID-19 a může zabránit poškození plic blokováním FcR u případů COVID-19 s pneumonií. Připravuje se klinická studie s využitím IVIG v terapii COVID-19. Byly publikovány 3 případy léčby COVID-19 vysokou dávkou IVIG (25 g 5 dní) v časném stadiu klinické deteriorace stavu (6). K léčbě pacientů s COVID-19 může být použitý konvenční IVIG nebo IVIG získaný od pacientů po prodělaném onemocnění COVID-19 v kombinaci s antivirotiky. Z uvedeného vyplývá, že léčba pomocí IVIG neohrožuje ženy s infekcí SARS-CoV-2 a může být podáván ženám s infertilitou i během pandemie COVID-19.

Důležitým problémem je rovněž bezpečnost preparátu IVIG v době pandemie COVID-19. Při přípravě IVIG preparátů se virové částice z preparátu odstraňují několika způsoby, proto výrobky svých členů považuje asociace výrobců PPTA (The Plasma Protein Therapeutics Association) i v době pandemie COVID-19 za bezpečné.

Imunoterapie lymfocyty (LIT)

Imunoterapie lymfocyty byla od roku 1981 používána pro léčbu párů s anamnézou opakovaných těhotenských ztrát neznámé etiologie. Po rozhodnutí Úřadu pro kontrolu léčiv a potravin (FDA) byla v USA tato léčba omezena pouze na výzkumné použití. Po vypuknutí epidemie onemocnění způsobeného virem zika bylo použití LIT omezeno na výzkumné projekty též v Brazílii. V současné době je tato léčba používána především v Číně.

Při LIT se používá koncentrát lymfocytů z čerstvé periferní krve partnera, který se podá ženě intradermální injekcí v období před graviditou a během I. trimestru. Existuje proto potenciální riziko přenosu infekčních onemocnění. Kvůli riziku přenosu SARS-CoV-2 a také pro nedostatek znalostí o vlivu LIT na imunitní odpověď pacientů s COVID-19 navrhuje expertní tým reprodukčních imunologů během pandemie pozastavení léčby pomocí LIT u infertilních žen.

Intralipidy

Intralipid je tuková emulze obsahující sójový olej, glycerin a vaječné fosfolipidy. Intralipidy se používají pro parenterální výživu pacientů, kteří nemohou mít nebo netolerují orální výživu. V literatuře byl popsán účinek emulze sójového oleje na imunitní systém. Intralipidy jsou účinné u infertilních žen se zvýšeným podílem uterinních NK buněk, kvůli vysoké heterogenitě studií je však úroveň důkazů na stupni III či IV. U infertilních žen dochází po infuzi intralipidů k supresi cirkulujících NK buněk, snižuje se hyperaktivace uterinních NK buněk prostřednictvím regulace recruitmentu periferních NK buněk a klesá produkce IL-18 a IL-15 v endometriu.

V léčbě opakovaných implantačních selhání a opakovaných těhotenských ztrát jsou intralipidy podávány v nízké dávce. Podává se pomalá infuze 100 ml ředěného intralipidu 1× měsíčně oproti 500 ml intralipidu denně, který se používá při parenterální výživě. Imunologický účinek se ukazuje být vysoce závislý na dávce. Po podání 500 ml intralipidu zdravým dobrovolníkům byl zjištěn pokles počtu lymfocytů a neutrofilních granulocytů, což může zvýšit vnímavost pacientů k infekci. U vážně nemocných pacientů vyžadujících hyperalimentaci nedošlo po podání intralipidové infuze v dávce 0,5 g/kg/den k poklesu hladiny cytokinů (IL-6, MCP) v plazmě ani k poklesu ex vivo proliferace T lymfocytů. Infuze intralipidů jsou indikovány u pacientů s nedostatkem esenciálních mastných kyselin, kteří jsou zvýšeně náchylní k infekcím.

Neexistují důkazy pro to, že by infuze intralipidů zvyšovala vnímavost k infekcím. U těhotných žen s anamnézou infertility lze v léčbě intrapilidy pokračovat, pokud nejsou ve zvýšeném riziku virové infekce. U subfertilních těhotných žen s infekcí COVID-19 by měla být léčba intralipidy ukončena vzhledem k možnému imunosupresivnímu účinku, pokud není indikovaná z jiného důvodu. U těžkých případů COVID-19 jsou infuze intralipidů používány ve vyšších dávkách v rámci parenterální výživy.

Hydroxychlorochin

Hydroxychlorochin je víceúčelový lék používaný od roku 1955 jako antimalarikum, později se začal využívat pro protizánětlivé a imunomodulační účinky i v léčbě autoimunitních chorob, jakými jsou systémový lupus erytematodes, revmatoidní artritida, antifosfolipidový syndrom, a také u žen s poruchou plodnosti. Jeho role je převážně imunomodulační. Ovlivňuje řadu mechanismů imunitní odpovědi – inhibuje toll-like receptory, váže se na nukleové kyseliny uvolněné z trofoblastu do maternální cirkulace a inhibuje zánětlivou imunitní odpověď. Inhibuje uvolňování prozánětlivých T_H1 cytokinů (TNF-α, IFN-γ), a tak stimuluje T_H2 imunitní odpověď, která podporuje materno-fetální toleranci. Podávání hydroxychlorochinu v těhotenství není považováno za léčbu zvyšující infekční riziko.

Hydroxychlorochin je analog chlorochinu. Obě léčiva byla doporučena americkým Centrem pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC) a Úřadem pro kontrolu léčiv a potravin (FDA) k terapii hospitalizovaných pacientů s COVID-19. U obou léčiv byla in vitro dokumentována schopnost inhibice růstu koronavirů SARS-CoV a SARS-CoV-2. Následně bylo doporučení omezeno na jejich použití jen v rámci klinických studií.

Ve světle dostupných údajů není nutné ukončovat léčbu hydroxychlorochinem či chlorochinem u těhotných infertilních žen a u žen s autoimunitním nebo revmatoidním onemocněním kvůli pandemii COVID-19. U pacientek s infekcí COVID-19 by mělo být pokračování léčby diskutováno s lékaři primární péče, jelikož publikovaná data jsou kontroverzní.

Studie dokončené po vydání citovaného přehledu nepotvrdily klinickou účinnost a hydroxychlorochin již pro léčbu onemocnění COVID-19 není doporučen (7, 8).

Anti-TNF léčba

Tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α) je jeden z nejdůležitějších mediátorů akutní a chronické systémové zánětlivé odpovědi. Podněcuje tvorbu dalších cytokinů a chemokinů a hraje důležitou roli v rozvoji těžkých zánětlivých stavů, jako je například septický šok. U pacientů s COVID-19 korelují hladiny cytokinů TNF-α, IL-6 a IL-10 se závažností nemoci. Je možné, že anti-TNF-α léky by mohly být účinné u pacientů s COVID-19 s hyperprodukcí TNF-α. V Číně probíhá randomizovaná klinická studie využívající adalimumab u pacientů s COVID-19.

Opakované těhotenské ztráty mohou být asociovány s dysregulací T_H1 a T_H2 imunitní odpovědi vůči trofoblastu. Nadměrná lokální produkce TNF-α brání implantaci embrya a způsobuje imunologické těhotenské ztráty. Inhibitory TNF-α jako např. adalimumab potlačují produkci T_H1 cytokinů a zlepšují úspěšnost IVF a embryotransferů ovlivněním hladin TNF-α. Ve velmi časném stadiu těhotenství možná může mít léčba inhibitorem TNF-α příznivý efekt. Nicméně klinických dat podporujících anti-TNF-α léčbu u opakovaných těhotenských ztrát a opakovaných selhání implantace zatím není dostatek.

V současné době nejsou k dispozici žádné důkazy o negativním vlivu blokátorů TNF-α u pacientů s COVID-19. U těhotných žen s autoimunitními a revmatickými chorobami může léčba inhibitory TNF-α pokračovat. V případě infekce SARS-CoV-2 může tato terapie pokračovat, jsou-li projevy infekce mírné, ale měla by být přerušena, pokud se vyskytnou vysoké horečky nebo dojde ke zhoršení příznaků COVID-19.

Takrolimus

Takrolimus je makrolidové imunosupresivum, široce užívané u pacientů po transplantaci solidních orgánů, zejména jater, ledvin a srdce. Je to kalcineurinový inhibitor, který potlačuje produkci IL-2, a tím inhibuje vývoj a proliferaci T lymfocytů. Bylo popsáno, že takrolimus reguluje poměr T_H1/T_H2 buněk u pacientek s opakovaným implantačním selháním, a tím zvyšuje úspěšnost těhotenství.

U pacientů s těžkým průběhem COVID-19 dochází k rozvoji tzv. cytokinové bouře, tedy k nadprodukci cytokinů (IL-2, IL-6, IL-7, IP-10, G-CSF, TNF-α a IL-10) a k poklesu T_reg lymfocytů. Takrolimus může pomoci navodit rovnováhu a snížit nespecifickou prozánětlivou imunitní reakci u pacientů s těžkým COVID-19. O použití takrolimu při COVID-19 zatím nicméně není k dispozici dost relevantních prací.

U pacientů po transplantaci teoreticky může imunosupresivní léčba vést ke snížení antivirové imunity a onemocnění může mít závažnější průběh. Nicméně práce, kterou publikoval D’Antiga, neukázala oproti obecné populaci zvýšené riziko závažných komplikací u imunosuprimovaných pacientů. Pacienti po transplantaci ledvin s mírnou formou pneumonie u COVID-19 byli úspěšně vyléčeni při snížení dávek imunosupresiv (takrolimu, mykofenolátu a prednisonu) a při užívání nízkých dávek methylprednisolonu (9).

U těhotných infertilních žen může léčba takrolimem pokračovat za opatření omezujících virovou expozici, ale měla by být ukončena, pokud se objeví příznaky virózy, zejména při známé expozici COVID-19.

Vitamin D

Vitamin D potlačuje virovou replikaci a má imunoregulační účinek. Snižuje incidenci chřipky i jiných infekcí respiračního traktu. Infertilní ženy mají zvýšenou prevalenci nedostatku vitaminu D a při tomto deficitu mohou být náchylnější i k infekci SARS-CoV-2. Epidemie SARS i COVID-19 se prohlubuje v zimních měsících, kdy se v důsledku nižšího slunečního svitu tvoří vitaminu D méně než v létě. Suplementaci vitaminem D lze doporučit pro těhotné ženy a pro pacienty s infekcí COVID-19 jako adjuvantní terapii.

ZÁVĚR

Imunitní odpověď a hormonální stav se v různých fázích těhotenství mění, což má přímý vliv na klinický výsledek infekce COVID-19. Proto v případě, kdy zvažujeme imunosupresivní a imunomodulační léčbu pro těhotné ženy s poruchou plodnosti, musíme brát v úvahu farmakokinetiku a farmakodynamiku zamýšlených léčiv, gestační stáří a aktuální imunitní profil. Nejen kvůli omezení rizika nákazy, ale i vzhledem k omezení rizika zhoršení průběhu COVID-19.

Zatím se zdá, že léčba nízkou dávkou prednisonu, IVIG, takrolimem a heparinem by mohla mít určitý příznivý efekt i na COVID-19. Není dost důkazů, které by bránily používat anti-TNF-α a intralipidy u žen s poruchou plodnosti, které nejsou infikované SARS-CoV-2. Většina typů imunologické léčby, s výjimkou LIT, může být i nadále používána, ale vždy s opatrností, na individuální bázi. Většina současných znalostí je založena na pozorováních a je nutná jejich další validace.

Čestné prohlášení

Autorka prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů.

Seznam zkratek

ACE2        angiotenzin konvertující enzym 2

ADCC        buněčná cytotoxicita závislá na protilátkách (antigen-dependent cellular cytotoxicity)

CDC           Centrum pro kontrolu nemocí (Centers for Disease Control and Prevention)

CMV           cytomegalovirus

COVID-19  coronavirus disease 2019

EGF           epidermální růstový faktor (epidermal growth factor)

Fab            fragment imunoglobulinu vážící antigen

Fc              krystalizační fragment imunoglobulinu

FcR            receptor pro Fc fragment imunoglobulinu

FDA           Úřad pro kontrolu léčiv a potravin, USA (U.S. Food and Drug Administration)

G-CSF       faktor stimulující kolonie granulocytů (granulocyte colony stimulating factor)

HIV            virus lidské imunodeficience

IFN           interferon

IL             interleukin

IP             interferonem gamma indukovaný protein

IVF          in vitro fertilizace

IVIG        intravenózní imunoglobulin

LIT          imunoterapie lymfocyty

LMWH     nízkomolekulární heparin (low molecular weight heparin)

MCP        monocytový chemotaktický protein

MERS      Middle East respirátory syndrome

mRNA     messenger ribonukleová kyselina

NK          přirození zabíječi (natural killers)

PPTA     The Plasma Protein Therapeutics Association

RSV       respirační syncytiální virus

SARS     severe acute respiratory syndrome

SARS-CoV-2  severe acute respiratory syndrome coronavirus 2

T_H         pomocné T lymfocyty (T helper)

TNF      tumor nekrotizující faktor

WHO    Světová zdravotnická organizace (World Health Organization)

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Lenka Sedláčková

Oddělení alergologie a klinické imunologie, GENNET, s. r. o.

Na Poříčí 26, 110 00  Praha 1

Tel.: 603 440 238, 226 226 205

e-mail: lenka.sedlackova@gennet.cz