#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

UHMWPE – polyethylen pro artikulační povrchy kloubních náhrad


Authors: David Pokorný;  Antonín Sosna;  Miroslav Šlouf;  Petr Fulín;  Jan Štefan;  Ivan Landor
Authors‘ workplace: I. ortopedická klinika 1. LF UK a FN Motol 1;  Ústav makromolekulární chemie AV ČR, v. v. i. 2
Published in: Čas. Lék. čes. 2016; 155: 433-437
Category: Review Articles

Overview

Zavedení umělých kloubních náhrad představuje pro miliony lidí na celém světě převratnou metodu léčby závažných kloubních postižení. Ročně narůstá počet primoimplantací a rostou nároky na životnost kloubních náhrad. S tím se ale také zvyšují nároky na odolnost artikulačních povrchů vůči opotřebení.

Nejužívanějším materiálem pro jejich výrobu je stále vysokomolekulární polyetylén (UHMWPE – ultra-high molecular weight polyethylene). Ten byl zaveden do klinické praxe již v 60. letech 20. století. Fyzikálně chemické vlastnosti UHMWPE jsou předmětem mnoha výzkumů, které postupně vedou k jeho vyšší odolnosti vůči otěru při zachování stability vůči oxidativní degradaci.

Klíčová slova:
kloubní náhrada, vysokomolekulární polyethylen, vitamin E, ethylenoxid

Úvod

Zavedení umělých kloubních náhrad do klinické praxe znamenalo pro miliony pacientů na celém světě převrat v léčbě mnoha onemocnění. Jedná se o všechna postižení, kdy kloubní povrch a kolemkloubní struktury jsou natolik patologicky změněné, že působí pacientovi výraznou bolest a omezení funkce. Nejčastěji se jedná o osteoartrózu a destrukci při zánětlivých revmatických onemocněních. Druhou skupinou jsou traumatická poškození kloubů, kdy není možná rekonstrukce nebo není šance na zhojení. V neposlední řadě se kloubní náhrady uplatňují v léčbě nádorových onemocnění skeletu v blízkosti kloubů.

Každá kloubní náhrada se skládá z části zajišťující ukotvení implantátu do kosti a z částí, které se vůči sobě pohybují – hovoříme o artikulačním povrchu. Stále nejčastěji používaným materiálem pro výrobu artikulačních komponent je polymer, ultravysokomolekulární polyetylén(UHMWPE − ultra-high molecular weight polyethylene). Má vynikající biokompatibilitu, dostatečně dobré mechanické vlastnosti (pevnost, houževnatost apod.) a výborné tribologické vlastnosti (nízké tření a odolnost vůči otěru).

UHMWPE byl jako artikulační materiál poprvé použit v roce 1962 v Anglii sirem Johnem Charnleym. Nahradil do té doby užívaný teflon, případně ještě dříve zaváděné párování dvou kovových povrchů (7, 16).

Přestože UHMWPE vytváří zatím nejspolehlivější artikulační povrch v párování, tj. při kombinaci s jiným „tvrdým“ povrchem (leštěné povrchy slitin kovů, keramika), po různě dlouhé době dochází k opotřebení polyetylénových komponent umělého kloubu. Při každém pohybu se z povrchu polymeru uvolňují značně komplikovaným mechanismem mikroskopické otěrové částice (3, 5). V důsledku uvolňování těchto částic do okolních tkání endoprotézy dochází k imunitní reakci, která vede ke vzniku tzv. otěrového granulomu a aktivaci osteoklastů (13, 14, 18, 19, 21). Aktivované osteoklasty pak působí resorpci kostní tkáně v blízkosti implantátu, což vede k jeho uvolnění (obr. 1).

Obr. 1A Příklad opotřebené totální náhrady kyčelního kloubu na rtg (je dobře patrná decentrace hlavice v jamce v důsledku opotřebení UHMWPE vložky).
Obr. 1A  Příklad opotřebené totální náhrady kyčelního kloubu na rtg (je dobře patrná decentrace hlavice v jamce v důsledku opotřebení UHMWPE vložky).

Obr. 1B Opotřebení UHMWPE vložky u náhrady kolenního kloubu, pod tibiální komponentou je dobře patrná osteolýza kosti působená osteoagresivním granulomem (šipky).
Obr. 1B  Opotřebení UHMWPE vložky u náhrady kolenního kloubu, pod tibiální komponentou je dobře patrná osteolýza kosti působená osteoagresivním granulomem (šipky).

Obr. 1C Perioperační nález při revizní operaci u pacienta s rtg nálezem na obr. 1B
Obr. 1C  Perioperační nález při revizní operaci u pacienta s rtg nálezem na obr. 1B

V současné době je prakticky jedinou variantou artikulujících povrchů UHMWPE v případě kyčelního kloubu párování dvou keramických povrchů (ceramics-on-ceramics) (17). Důvodem, proč se tato kombinace povrchů více neprosadila, je křehkost keramiky, která může vést k náhlému selhání (podle registrů asi 1 případ na 100 000 implantací). Jistě hraje roli také vyšší cena. Naopak výhodou je velmi nízký otěr. Podle nejnovějších poznatků i klinických zkušeností se zdá, že hlavní problémy keramických kloubních náhrad se díky zlepšené kvalitě keramických materiálů podařilo z větší části vyřešit. Lze předpokládat, že keramické implantáty se budou v dohledné budoucnosti stále více uplatňovat, zejména u mladších nebo pohybově aktivních pacientů (obr. 2). Nicméně polymer UHMWPE bude mít i nadále nezastupitelné místo mezi artikulačními materiály kloubních náhrad.

Obr. 2 Příklad endoprotézy kyčelního kloubu firmy Lima Corporate (Itálie) využívající párování nejmodernějšího typu keramických artikulačních povrchů Biolox Delta − necementovaná jamka, do které je vkládána keramická vložka a femorální dřík, na němž je nasazena keramická hlavice.
Obr. 2 Příklad endoprotézy kyčelního kloubu firmy Lima Corporate (Itálie) využívající párování nejmodernějšího typu keramických artikulačních povrchů Biolox Delta − necementovaná jamka, do které je vkládána keramická vložka a femorální dřík, na němž je nasazena keramická hlavice.

Současné trendy artikulačních povrchů kloubních náhrad

Problematika kloubních náhrad je velmi komplexní, protože zahrnuje aspekty konstrukční, materiálové a v neposlední řadě i medicínské (operační technika, přesnost implantace, vyvážení kolemkloubních struktur, zvolení optimálního párování a další).

Životnost kloubních náhrad závisí na řadě faktorů (o který kloub se jedná, kvalita kloubní náhrady, zkušenost operatéra, individuální faktory pacienta – hmotnost, pohybová aktivita atd.) a má značný rozptyl (23).

Cílem výzkumů je zvýšit životnost kloubních náhrad, a to zejména vhodnými modifikacemi vlastností polymeru UHMWPE. Snížení otěru povrchu na polovinu v praxi znamená prodloužení životnosti umělého kloubu např. z 15 na 30 let! Což je pro pacienta většinou zásadní skutečnost – ve většině případů vzhledem k věku další reoperace a výměna kloubu není nutná.

Modifikace polymeru zahrnují především tzv. síťování ionizujícím zářením (γ, případně β). Dostatečná dávka záření (cca 5–10 Mrad) propojí molekuly polymeru do trojrozměrné sítě, čímž se zřetelně zvýší odolnost vůči otěru. Jelikož však při ozáření zmíněného materiálu dochází ke vzniku nestabilních volných radikálů, které by pak spustily následnou degradaci řetězců polymeru, je nutná ještě následná eliminace těchto radikálů. Možností jak tohoto dosáhnout bylo nalezeno více. V medicínské praxi se však užívá prakticky výhradně technologie zahřívání na teplotu blízkou bodu tání UHMWPE. Tím je zajištěna dlouhodobá stabilita polymeru vůči oxidaci.

Finální vlastnosti polymeru ovlivňuje řada proměnných faktorů (radiační dávka, teplota, okolní atmosféra, čas a rychlost daného modifikačního kroku, typ sterilizace). V důsledku toho je na trhu široké spektrum různých typů UHMWPE lišících se vlastnostmi klíčovými pro délku přežití implantátu, zejména odolností vůči otěru a oxidativní degradaci, a také dalšími mechanickými vlastnostmi, jako je tuhost či pevnost (1, 8).

Ve světové literatuře a praxi se UHMWPE materiál dělí do tří generací podle typu modifikačních úprav a způsobu sterilizace.

První generace UHMWPE

Jako první generace UHMWPE je označován nijak neupravený medicinální UHMWPE (užívá se termín „panenský“). Síťování ani tepelné úpravy nejsou součástí výroby (tab. 1).

Table 1. Přehled modifikačních úprav a způsobů sterilizace jednotlivých generací UHMWPE. Tabulka ukazuje typické postupy používané u jednotlivých generací, v dalších detailech zpracování se jednotlivé typy UHMWPE pro kloubní náhrady navzájem liší.
Přehled modifikačních úprav a způsobů sterilizace jednotlivých generací UHMWPE. Tabulka ukazuje typické postupy používané u jednotlivých generací, v dalších detailech zpracování se jednotlivé typy UHMWPE pro kloubní náhrady navzájem liší.

Pokud jde o nezbytnou následnou sterilizaci implantátu, zpočátku, tj. v 60. letech 20. století, se používaly chemické způsoby sterilizace, např. pomocí aldehydů (glutaraldehyd, formaldehyd). Později, zhruba od 70. let, se prosadila sterilizace gama zářením za přístupu atmosférického vzduchu. V 90. letech však bylo z podnětu ortopedických chirurgů, kteří v klinické praxi pozorovali snížení životnosti tehdejších polyetylénových komponent, zjištěno, že sterilizace zářením vede k plíživé degradaci UHMWPE, a to zmíněnou přítomností nestabilních volných radikálů (15, 20, 22). Proto byla nejprve zavedena sterilizace ozářením v inertní atmosféře (dusík, argon) a vložky se začaly zásadně balit do obalů zamezujících přístup vzduchu. Postupně byla sterilizace zářením zcela nahrazena expozicí vyrobených komponent etylénoxidu. Tento vývoj nových metod sterilizace se už zčásti překrýval s vývojem UHMWPE druhé generace.

Nemodifikovaný UHMWPE první generace se užívá v klinické praxi úspěšně dodnes, z procesu výroby artikulačních komponent byla − z uvedených důvodů − vyloučena sterilizace radiací.

Druhá generace UHMWPE

Jak bylo zmíněno, v 90. letech vědci definovali hlavní limitující faktor UHMWPE první generace – relativně nedostatečnou odolnost vůči otěru. Tu se podařilo zvýšit pomocí síťování ionizujícím zářením, tzv. cross-linking. Ozáření vyšší dávkou (5–10 Mrad) ale probíhá za přesně definovaných podmínek, aby nedocházelo k nežádoucím vedlejším reakcím. Zvýšení odolnosti vůči vzniklé oxidativní degradaci bylo dosaženo tepelnou úpravou. Ta eliminuje zbytkové nestabilní volné radikály (4, 8, 10).

Vlastnosti UHMWPE 2. generace jsou shrnuty na obr. 3. Oproti polymeru 1. generace je materiál síťovaný a modifikovaný zahříváním zřetelně odolnější vůči otěru. Při sterilizaci 2. generace UHMWPE se zpravidla používá etylénoxid. Druhá generace UHMWPE byla zavedena do výroby kloubních náhrad na konci 90. let a dnes už je u náhrady kyčelního kloubu standardem.

Image 1. Porovnání vlastností UHMWPE jednotlivých generací
Porovnání vlastností UHMWPE jednotlivých generací

Třetí generace UHMWPE

Hlavním cílem při vývoji UHMWPE 3. generace je zachovat všechny výhody, které přináší 2. generace oproti 1. generaci, a navíc ještě o něco zlepšit oxidační stabilitu a mechanické vlastnosti polymeru.

Dalšího zlepšení oxidační stability UHMWPE (postupná oxidace materiálu totiž probíhá trvale i v těle pacienta) lze dosáhnout využitím antioxidantů. Do polymeru UHMWPE určeného pro medicinální aplikace se však logicky nesmí přidat žádná chemická sloučenina, která má nejisté chování v lidském organismu a nemá schválení příslušných státních autorit (FDA apod.) k tomuto využití.

Tato skutečnost vedla k tomu, že jako první byla využita látka schválená pro podání do lidského organismu s dobrou antioxidační schopností – vitamin E. A právě polyetylén s obsahem vitaminu E se stal prvním zástupcem 3. generace na trhu. Vitamin lze aplikovat dvěma způsoby: již při výrobě polymeru se smíchá prášková forma UHMWPE s vitaminem E v koncentraci asi 0,1 % a pak následuje modifikace podobně jako u 2. generace UHMWPE. Druhou technologií je difuze vitaminu E do povrchové vrstvy již vyrobené polyetylénové komponenty.

Vlastnosti UHMWPE 3. generace jsou shrnuty na obr. 3. Je patrné, že rozdíl mezi 2. a 3. generací není příliš velký, ale při stejně vysoké odolnosti vůči otěru je oxidační stabilita zpravidla o něco vyšší díky vitaminu E a mechanické vlastnosti jsou rovněž o něco lepší díky šetrnějším tepelným úpravám v průběhu modifikací. Obě technologie mají své zastánce i odpůrce, z klinické praxe zatím nejsou jednoznačné závěry a preference jedné či druhé metody, protože 3. generace UHMWPE se začala více používat až v posledních letech.

V současnosti vývoj nově modifikovaných typů UHMWPE pokračuje, vědci na celém světě testují jiné antioxidanty, které by ještě lépe stabilizovaly polymer a případně dále zlepšily jeho fyzikální vlastnosti. Různé týmy zkoušejí antioxidanty jak syntetické (Irganox 1076 Basf, Covernox DePuy, HALS – hindered amin), tak přírodní (beta-karoten, dodecylgalát, propylgalát).

Další výzkumy UHMWPE

Prvním trendem je úprava smáčivosti povrchu UHMWPE. Pokud totiž hydrofobní povrch polyetylénu změníme na povrch hydrofilní, dochází k jeho lepší lubrikaci („mazání“). Této změny lze dosáhnout např. příměsí kyseliny hyaluronové. Výsledkem jiné technologie je jakýsi kompozitní materiál speciálně vyráběných polyetylénových vláken a standardního polyetylénu UHMWPE mající opět dokonalejší mechanickou odolnost. Dokonalejší fyzikální vlastnosti má i UHMWPE, kde je díky odlišnému postupu výroby výrazně vyšší obsah krystalické formy polyetylénových řetězců oproti formě amorfní. Zavádění těchto nových forem UHMWPE do klinické praxe je ovšem dosti opatrné, podobně jako zavádění zcela nových materiálů (např. PEEK – polyetereterketonu) (12).

Výzkum UHMWPE v České republice

V bývalém Československu byly trendy v aloplastice kyčelního kloubu zachyceny velmi brzy, již v závěru 60. let 20. století. Díky spolupráci profesora Oldřicha Čecha s předními klinikami západní Evropy se podařilo vyvinout v SONP Kladno první implantát pro náhradu kyčelního kloubu, a tak již v 70. letech mohly být tyto operace prováděny. V polovině 80. let pak byly do klinické praxe zavedeny náhrady kolenního kloubu a v 90. letech vznikla ve spolupráci profesora Antonína Sosny s českou firmou ProSpon i první náhrada ramenního kloubu.

Zásadním poznatkem v 90. letech bylo rychlejší opotřebení modernějších implantátů proti implantátům předchozích generací. A právě tato časná selhání vyvolala snahu vysvětlit příčiny změny vlastností UHMWPE komponent. V roce 2000 vzniká na I. ortopedické klinice 1. LF UK v Praze multioborový tým pod vedením profesora Sosny zahrnující kromě klinických ortopedů vědce z oblasti polymerů, histologie a biochemiky. Výsledkem spolupráce byla řada publikací v tuzemských i zahraničních časopisech (3, 12–14, 18–22).

Že se díky tomuto našemu výzkumu podařilo zachytit světové trendy, dokazuje fakt, že v roce 2007 byl kolektivem Ústavu makromolekulární chemie AV ČR a českou firmou Beznoska patentován originální typ UHMWPE 2. generace, mající shodné fyzikálně-chemické parametry a některé i lepší (v tab. 2 označeno jako PE-IMC). Zásadním přínosem existence týmu zaměřeného na výzkum UHMWPE pro artikulační povrchy bylo, že všichni ortopedi, kteří provádějí implantace umělých kloubů, mohou dostávat průběžně aktuální a pravdivé informace z tuzemských nezávislých vědeckých laboratoří o nových materiálech. Je tedy velmi omezen nežádoucí vliv upravených komerčních prezentací výrobců.

Table 2. Přehled našich výsledků analýzy nových UHMWPE komponent kloubních náhrad charakterizující jejich vlastnosti – panenského UHMWPE oproti modernímu UHMWPE dvou amerických výrobců (PE-USA) a patentovaného UHMWPE našeho týmu (PE-IMC).
Přehled našich výsledků analýzy nových UHMWPE komponent kloubních náhrad charakterizující jejich vlastnosti – panenského UHMWPE oproti modernímu UHMWPE dvou amerických výrobců (PE-USA) a patentovaného UHMWPE našeho týmu (PE-IMC).
Pozn.: IR = infračervená spektroskopie, udává míru oxidačního poškození (OI = oxidační index) čili počet dvojných vazeb kyslíku vzniklých reakcí PE a volných radikálů kyslíku a míru crosslinked vazeb vzniklých modifikací pomocí gama záření za vzniku dvojných vazeb uhlíku (VI = transvinylenový index); ESR = metoda elektronové spinové rezonance, dokáže stanovit počet volných radikálů ve vzorku, na jejichž podkladě dochází k oxidativní degradaci; SPT = small punch testy, jsou analogií tahových zkoušek, které charakterizují mechanické vlastnosti zkoumaného materiálu (analogie k mezikluzu, tažnosti a tuhosti); POD = pin on disc test, jedná se o laboratorní test otěru materiálu, který stanoví množství otřeného materiálu ze vzorku (čím nižší hodnota, tím menší otěr materiálu); WR udává rychlost otěru v relativní škále, kde panenský UHMWPE má přiřazenu hodnotu 1; přesnost otěrových měření je obecně nízká, ale lze konstatovat, že všechny materiály vykázaly pokles.

Závěr

Polyetylén o velmi vysoké molekulární hmotnosti (UHMWPE) zůstává jednoznačně nejrozšířenějším materiálem pro jeden z artikulačních povrchů kloubních náhrad. Modifikací polymerní struktury lze vyrobit UHMWPE s odlišnými vlastnostmi. Vždy je ale nutno vyvážit u jednotlivých postupů zlepšení klíčových vlastností (odolnost vůči otěru) a případné zhoršení jiných vlastností, které technologie úpravy v polymeru vyvolá (pevnost, křehkost, odolnost vůči oxidaci). Budoucnost ukáže, jestli i další zlepšení mechanických vlastností přispěje k dalšímu výraznému zvýšení životnosti kloubních náhrad.

Náhrady kyčelního kloubu v současnosti využívají jako artikulační povrchy párování UHMWPE první až třetí generace s kovovou nebo keramickou hlavicí. U velmi mladých nebo pohybově aktivních pacientů budou kyčelní náhrady ve zvýšené míře využívat párování moderních keramických materiálů.

Náhrady kolenního kloubu jsou založeny v současnosti výhradně na párování UHMWPE a leštěného kovu, u alergiků (chrom, kobalt) keramiky.

Náhrady ramenního, loketního a hlezenního kloubu zatím využívá výhradně párování moderního UHMWPE s leštěným kovovým povrchem .

Tato práce vznikla v rámci následujících grantových projektů: AZV MZ ČR 15-31269A, Výzkumný záměr FN Motol – MZ ČR 62043.

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. David Pokorný, CSc.

I. ortopedická klinika 1. LF UK a FN Motol

V Úvalu 84

150 06  Praha 5

e-mail: david.pokorny@lf1.cuni.cz


Sources

1. Collier JP, Sperling DK, Currier JH et al. Impact of gamma sterilization on clinical performance of polyethylene in the knee. J Arthropl 1996; 11: 377–389.

2. Dumbleton JH. Highly crosslinked and annealed UHMWPE. In: Kurtz SM (ed.). UHMWPE Biomaterials Handbook (2nd edition). Elsevier – Academic Press, London, 2009: 212–217.

3. Fulín P, Pokorný D, Šlouf M et al. Metoda MORF pro sledování velikostí a tvarů otěrových mikro- a nanočástic UHMWPE v periprotetických tkáních. Acta Chir Orthop Traumatol Cech 2011; 78: 131–137.

4. Chiesa R, Tanzi MC, Alfonsi S et al. Enhanced wear performance of highly crosslinked UHMWPE for artificial joints. J Biomed Mater Res 2000; 50: 381–387.

5. Kurtz SM. Contemporary total hip arthroplasty: hard-on-hard bearings and highly crosslinked UHMWPE. In: Kurtz SM (ed.). UHMWPE Biomaterials Handbook (2nd edition). Elsevier – Academic Press, London, 2009: 55–79.

6. Kurtz SM. Vitamin-E-blended UHMWPE biomaterials. In: Kurtz SM (ed.). UHMWPE Biomaterials Handbook (2nd edition). Elsevier – Academic Press, London, 2009: 237–246.

7. McKee GK, Watson-Farrar J. Replacement of arthritic hips by the McKee-Farrar prosthesis. J Bone Jt Surg 1966; 48-B: 245–259.

8. McKellop HA, Shen FW, Lu B et al. Effect of sterilization method and other modifications on the wear resistance of acetabular cups made of ultra-high molecular weight polyethylene. A Hip-Simulator Study. J Bone Jt Surg 2000; 82-A: 1708–1725.

9. Morrison ML, Jani S. Evaluation of sequentially crosslinked ultra-high molecular weight polyethylene. J Biomed Mater Res B Appl Biomater 2009; 90: 87–100.

10. Oonishi H, Kadoya Y. Wear of high-dose gamma-irradiated polyethylene in total hip replacements. J Orthop Sci 2000; 5: 223–228.

11. Oral E. Highly crosslinked UHMWPE doped with vitamin E. In: Kurtz SM (ed.). UHMWPE Biomaterials Handbook (2nd edition). Elsevier – Academic Press, London, 2009: 221–233.

12. Pokorný D, Fulín P, Šlouf M et al. Polyetheretherketone (PEEK). Part II: Application in clinical practice. Acta Chir Orthop Traumatol Cech 2010; 77: 470–478.

13. Pokorný D, Šlouf M, Dybal J et al. New metod for quantification of UHMWPE wear particles around joint replacements. Acta Chir Orthop Traumatol Cech 2009; 76: 374–381.

14. Pokorný D, Šlouf M, Veselý F et al. Distribuce otěrových částic UHMWPE v periprotetických tkáních u TEP kyčelního kloubu. Acta Chir Orthop Traumatol Cech 2010; 77: 87–92.

15. Premnath V, Harris WH, Jasty M, Merrill EW. Gamma sterilization of UHMWPE articular implants: an analysis of the oxidation problem. Ultra high molecular weight polyethylene. Biomaterials 1996; 17: 1741–1753.

16. Ring P A. Complete replacement arthroplasty of the hip by the ring prosthesis. J Bone Jt Surg 1968; 50-B: 720–731.

17. Shikata T, Oonishi H, Hashimato Y et al. Wear resistance of irradiated UHMW polyethylenes to Al2O3 ceramics in total hip prostheses. Transactions of the 3rd annual meeting of the Society for Biomaterials 1977; 118.

18. Sosna A, Radonský T, Pokorný D et al. Polyetylenová choroba. Acta Chir Orthop Traumatol Cech 2003; 70: 6–16.

19. Šlouf M, Eklová S, Kumstátová J et al. Isolation, characterization and quantification of polyethylene wear debris from periprosthetic tissues around total joint replacements. Wear 2007; 262: 1171–1181.

20. Šlouf M, Mikešová J, Fencl J et al. Impact of dose-rate on rheology, structure and wear of irradiated UHMWPE. J Macromol Sci Phys 2009; 48: 587–603.

21. Šlouf M, Pokorný D, Entlicher G et al. Quantification of UHMWPE wear debris in periprosthetic tissues of hip arthroplasty: description of a new method based on IR and comparison with radiographic appearance. Wear 2008; 265: 674–684.

22. Šlouf M, Synková H, Baldrian J et al. Structural changes of UHMWPE after e-beam irradiation and thermal treatment. J Biomed Mater Res B Appl Biomater 2008; 85: 240–251.

23. Waugh W, Charnley J. The Man and the Hip. Springer, New York, 1990.

Labels
Addictology Allergology and clinical immunology Angiology Audiology Clinical biochemistry Dermatology & STDs Paediatric gastroenterology Paediatric surgery Paediatric cardiology Paediatric neurology Paediatric ENT Paediatric psychiatry Paediatric rheumatology Diabetology Pharmacy Vascular surgery Pain management Dental Hygienist
Topics Journals
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#