Metabolické účinky endokanabinoidního systému
Authors:
T. Kvasnička
Authors‘ workplace:
III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolizmu 1. LF UK a VFN, Praha
Published in:
Čas. Lék. čes. 2008; 147: 81-84
Category:
Review Article
Overview
Endokanabinoidní systém je endogenní signální systém, který hraje důležitou roli v regulaci energetické homeostázy a metabolismu tuků a sacharidů, což může potenciálně ovlivnit kardiometabolické riziko. Endokanabinoidy jsou zapojeny v mechanismech ovlivňujících chuť k jídlu a tělesnou hmotnost. Centrální i periferní stimulace endokanabinoidního systému podporuje metabolické procesy vedoucí následně ke zvýšení hmotnosti, k lipogenezi, inzulínové rezistenci, dyslipidémii a porušené glukózové toleranci. Endokanabinoidní systém je trvale aktivnější u obézních jedinců. Endokanabinoidní systém se stává potenciálním mechanismem, který reguluje důležité aspekty kardiovaskulárních a metabolických funkcí.
Klíčová slova:
endokanabinoidy, anadamid, receptory: CB1, CB2, obezita, kardiometabolické riziko.
Struktura a součásti endokanabinoidního systému
Endokanabinoidní systém je endogenní signální systém, jehož součásti na sebe vzájemně působí, jsou nezávislé a přispívají k vitálním funkcím organismu včetně energetické homeostázy a metabolismu látek. Endokanabinoidní systém jako fyziologický signální systém tvoří jediněčný způsob komunikace mezi buňkami, které jsou jeho součástí a které se mohou navzájem ovlivňovat. Součástí endokanabinoidního systému jsou dva druhy receptorů: CB1 a CB2. Receptory CB1 se nacházejí v řadě orgánů podílejících se na kontrole energetického metabolismu (např. mozek, tuková tkáň, gastrointestinální trakt, játra a kosterní svaly) (1–3). CB2 receptory jsou primárně exprimovány v imunitním systému (4, 5) a nezdá se, že by sehrávaly klíčovou roli v energetické homeostáze nebo řízení příjmu potravy. CB1 i CB2 jsou jako receptory spřažené s G-regulačními proteiny součástí velké a rozmanité rodiny membránových receptorů, jejichž primární funkcí je přenos specifických extracelulárních signálů do buněk. K nejvíce studovaným endogenním ligandům kanabinoidních receptorů, neboli endokanabinoidům, které se vážou na CB1 receptory a aktivují je, patří anandamid (N arachidonoylethanolamid) (6), sn-2-arachidonoylglycerol (2-AG) (5, 7), noladin ether (2-arachidonoylglycerylether), virodhamin (O-arachidonoylethanolamin) a N-arachidonoyldopamin. Mezi endogenní kanabinoidy jsou často řazeny i palmitoylethanolamid nebo okeanid a další.
Endokanabinoidní systém je za normálních podmínek neaktivním fyziologickým systémem, k jehož přechodné aktivaci dochází pouze v případě aktuální potřeby (8). Endokanabinoidní systém je trvale aktivovaný u lidské obezity i u zvířecího modelu vrozené i dietou indukované obezity.
Periferní a centrální signalizace endokanabinoidního systému
Endokanabinoidy vzájemně působí na centrální i periferní signály, které regulují energetickou homeostázu, působí na periferní afferentní signály, pronikají k neuropeptidům v hypothalamu a regulují příjem a výdej energie. Centrálními místy regulace příjmu potravy jsou jádra hypothalamu včetně nucleus (ncl.) paraventricularis, laterálního hypotalamu a ncl. arcuatus, dále centra pro motivaci a ovlivnění chování v předním mozku a zadní vagový komplex v mozkovém kmeni. Střevní peptidy ghrelin a PYY působí lokálně na vagové afferenty a na ncl. arcuatus, prostřednictvím kterých pravděpodobně ovlivňují přijem potravy. Signalizací do CNS a lokálními metabolickými účinky se endokanabinoidy podílí na regulaci energetické rovnováhy a metabolismu lipidů a sacharidů. Příkladem může být snížení syntézy adiponectinu v tukové tkáni a zásah do syntézy mastných kyselin a lipogenezi v játrech (9).
Podíl endokanabinoidního systému na regulaci příjmu energie byl zpočátku přisuzován především centrálním mechanismům, což podporují i výsledky experimentálních studií. Zdá se, že endokanabinoidní systém působí v mozku na dvou úrovních. Podporuje motivaci k vyhledávání potravy a je i silným popudem k přijímání potravy, a to přes mezolimbické mechanismy. Navíc, po krátkodobém hladovění dochází k aktivaci endokanabinoidního systému v hypothalamu, který následně reguluje aktivitu dalších orexigenních a anorexigenních působků ve smyslu podpory chuti k jídlu (10). K pochopení duálního působení endokanabinoidního systému v mozku je nutno rozlišovat, že hypothalamus reguluje více úroveň signalizace rovnováhy pro pocit hladu a sytost, kdežto limbický systém ovlivňuje především příjem potravy a jeho motivační aspekty, např. smyslovou přitažlivost jídla. Na základě výsledků dalších studií se předpokládá propojení periferních a centrálních účinků endokanabinoidů na regulaci příjmu potravy a tělesné hmotnosti. Nové poznatky nasvědčují tomu, že existuje společný mechanismus řízený endokanabinoidy, který působí periferně na lipogenezi a centrálně ovlivňuje příjem potravy. Zahrnuje aktivaci transkripčního faktoru SREBP 1c a s ním asociovaných enzymů, acetyl-CoA karboxylázy 1 (ACC1) a syntázy mastných kyselin (FAS), v játrech a v hypothalamu.
Endokanabinoidy a příjem potravy
Endokanabinoidy jsou zapojeny v mechanismech ovlivňujících chuť k jídlu a tělesnou hmotnost. Při hladovění se zvyšují hladiny anandamidu a 2-AG v limbické oblasti, což je místo ovlivňující vyhledávání potravy. Hladovění rovněž zvyšuje hladinu 2-AG v hypothalamu, i když v menší míře. U hladin endokanabinoidů v mozečku, který není přímo zapojen do regulace příjmu potravy, nebyly v průběhu měření za různých podmínek zaznamenány žádné změny. Řada studií na zvířecích modelech prokázala, že podání endokanabinoidů stimuluje příjem potravy. Při pozorování účinku podání anandamidu u myší se zjistilo zvýšení příjmu potravy až o 44 %, které bylo navíc spojeno s významně zvýšenou hladinou norepinefrinu (p < 0,01), dopaminu (p < 0,05) a 5 hydroxytryptaminu (serotoninu) (p < 0,001) v hypotalamu (11). Po intrahypotalamické aplikaci anandamidu se u potkanů pozorovala zvýšená chuť k jídlu jako účinek zprostředkovaný CB1 receptory (12). Injekční aplikace 2-AG do ncl. accumbens, který je součástí limbického systému, stimuluje příjem potravy, a to dokonce v závislosti na dávce (13). Tyto studie přinášejí přímé důkazy o změnách hladin endokanabinoidů v určitých oblastech mozku v průběhu hladovění a příjmu potravy. Povaha uvedených změn podporuje úvahy o účasti endokanabinoidního systému v ovlivňování motivace a chuti k jídlu. V játrech vede vysokotuková dieta ke zvýšení aktivity CB1 receptorů a zvýšení hladiny anandamidu, snížení aktivity hydrolázy amidů mastných kyselin (FAAH), primárního enzymu odpovědného za katabolismus anandamidu. Stimulace CB1 receptoru vede ke zvýšení exprese transkripčního faktoru SREBP-1c a souvisejících enzymů (ACC1 a FAS). Stimulace této cesty následně zvýší množství de novo vytvářených mastných kyselin v játrech a následně vede k častějšímu výskytu jaterní steatózy a obezity. Přímým nebo nepřímým mechanismem jsou také regulovány hormony související s metabolismem a příjmem potravy, jako inzulín, leptin a adiponektin. Ovlivnění jejich hladin může negativně působit na změny příjmu potravy a metabolismu. Například podání exogenního leptinu vyvolá snížení hladin anandamidu a 2-AG v hypothalamu a tím tlumí příjem potravy. Stimulace CB1 receptorů v hypothalamu aktivuje SREBP-1c a FAS, což následně vyvolá hyperfagickou reakci. Porucha signalizace CB1 receptoru (např. u CB1 knock out myši) inhibuje obě cesty, a tak vede ke snížené produkci mastných kyselin a prevenci hyperfagie. Zdá se pravděpodobné, že obě tyto cesty endokanabinoidního systému sehrávají důležitou úlohu v regulaci tělesné hmotnosti a lipidového profilu v podmínkách obezity (14, 15). V jedné ze studií, která podporuje hypotézu o trvale zvýšené aktivitě endokanabinoidního systému jako možné příčiny obezity (16), se zjistilo, že nadváha a obezita je u lidí v souvislosti s geneticky podmíněnou poruchou v endokanabinoidním inaktivačním systému. U jedinců s vyšším BMI byla prokázana mutace v enzymu FAAH, který je odpovědný za primární degradaci anandamidu. Na zvířecím modelu dietou indukované obezity byla prokázána vyšší exprese CB1 receptorů a vyšší hladiny endokanabinoidů. Při měření exprese CB1 receptoru byla v tukové tkáni potkana a myších adipocytech 3T3 F442A použitím PCR zjištěna 3 až 4násobně vyšší exprese mRNA pro CB1 receptor v tukové tkáni obézních fa/fa potkanů ve srovnání se štíhlými jedinci. Podobně byla zjištěna zvýšená exprese mRNA pro CB1 receptor v diferencovaných adipocytech ve srovnání s nediferencovanými adipocyty (17). Tyto nálezy jsou v souladu s předpokládaným významem CB1 receptorů v regulaci ukládání tukových zásob a přibývání na váze. V jiné studii byla měřena hladina anandamidu a 2-AG v játrech wild-typu kontrolních myší a CB1 knock out myší krmených standardní nebo vysokotukovou dietou. Vysokotuková dieta vedla u kontrolních myší k dietou indukované obezitě. Po třech týdnech byly hladiny anandamidu významně vyšší u obou skupin, wild-typu kontrolních zvířat i u CB1 knock out myší, krmených vysokotukovou dietou ve srovnání se zvířaty krmenými standardní dietou. Avšak, tento rozdíl byl mnohem menší u CB1 knock out myší. Kromě zvýšené hladiny agonistů kanabinoidních receptorů bylo u zvířat krmených vysokotukovou dietou zaznamenáno i zvýšení exprese CB1 receptoru. Míra syntézy mastných kyselin byla významně zvýšena u wild-typu kontrolních myší krmených vysokotukovou dietou, a naproti tomu nižší u CB1 knock out myší se stejnou dietou (14). Souhrnně tyto poznatky svědčí pro zvýšenou aktivitu periferního endokanabinoidního systému v souvislosti s obezitou podmíněnou geneticky nebo indukovanou dietou.
Působení stimulace endokanabinoidního systému na přírůstek hmotnosti
Stimulace centrálních nebo periferních součástí endokanabinoidního systému podporuje ty metabolické procesy v organismu, které vedou ke zvyšování hmotnosti a metabolickým poruchám. Navíc dle současných znalostí jsou tyto centrální a periferní účinky vzájemně propojeny. V současné době je dobře známo, že endokanabinoidy jsou důležitým stimulátorem chuti k jídlu a na úrovni hypothalamu působí spolu s dalšími neuronálními a hormonálními systémy, které se podílejí na regulaci energetické rovnováhy. Endokanabinoidy mají i periferní účinky, například vliv na ukládání tuku v tukové tkáni. Aktivovaná protein kináza (AMPK) působí jako ukazatel stavu zásob, který reguluje energetickou rovnováhu na buněčné i celkové úrovni a může zprostředkovat účinky antidiabetik jako např. metformin nebo agonistů PPAR gamma receptorů. Kanabinoidy stimulují aktivitu AMP-kinázy v hypothalamu a v srdci, ale inhibují její aktivitu v játrech a tukové tkáni (18). Tyto nově popsané účinky endokanabinoidů na AMP-kinázu umožňují pochopení a vysvětlení řady jejich dříve známých účinků jako např. zvýšení množství tukové tkáně a zvýšení chuti k jídlu. Dále prokazují propojení orexigenních účinků endokanabinoidů v hypothalamu s jejich účinky na periferní tkáně prostřednictvím AMP-kinázy.
Rimonabant působí jako selektivní blokátor receptorů CB1 a napomáhá optimalizovat funkci narušeného endokanabinoidního systému. V léčebném programu RIO bylo prokázáno, že rimonabant u lidí s nadváhou způsobuje úbytek hmotnosti, zmenšení odvodu pasu a zlepšuje metabolismus lipidů a glukózy (19).
Závěr a perspektivy
Endokanabinoidní systém je endogenní signální systém, který hraje důležitou roli ve složité regulaci energetické rovnováhy, příjmu potravy, jaterní lipogenezi a glukózové homeostázy. Experimentální studie prokázaly zvýšení aktivity endokanabinoidního systému u lidské obezity a u zvířecích modelů obezity geneticky podmíněné i dietou indukované. Rostoucí množství poznatků o endokanabinoidním systému postupně objasňuje jeho začlenění do fyziologické regulace řady funkcí v centrálním i periferním nervovém systému včetně energetické homeostázy a metabolismu sacharidů a lipidů. Endokanabinoidní systém má významnou roli při ovlivnění kardiovaskulárního rizika a metabolického profilu. Selektivní blokátory CB1-receptorů kanabinoidního systému budou možná tím vysněným lékem, který dokáže komplexně a pozitivně ovlivňovat kardiometabolické riziko.
Zkratky
ACC1 – acetyl-CoA karboxylázy-1
CNS – centrální nervový systém
2-AG – sn-2-arachidonoylglycerol
FAAH – hydroláza amidů mastných kyselin
FAS – syntáza mastných kyselin
PCR – polymerázová řetězová reakce
PPAR – peroxisome proliferator activated receptors
PYY – peptid YY
Práce vznikla za podpory grantu MZ ČR, č. 0000 64165.
MUDr. Tomáš Kvasnička, CSc.
Centrum preventivní kardiologie, III. interní klinika 1. LF UK a VFN
U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2
e-mail: tomas.kvasnicka@seznam.cz
Sources
1. Cota, D., Marsicano,G., Tschop, M. et al.: The endogenous cannabinoid system affects energy balance via centra I orexigenic drive and peripherallipogenesis. J. CIin. lnvest., 2003, 112, s. 423–431.
2. Engeli, S., Bohnke, J., Feldpausch, M. et al.: Activation of the peripheral endocannabinoid system in human obesity. Diabetes, 2005, 54, s. 2838–2843.
3. Izzo, A. A., Mascolo, N., Capasso, F.: The gastrointestinal pharmacology of cannabinoids. Cur. Opin. Pharmacol., 2001, 1, s. 597–603.
4. Munro, S., Thomas, K. L., Abu-Shaar, M.: Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature, 1993, 365, s. 61–65.
5. Mechoulam, R., Ben-Shabat, S., Hanus, L. et al.: Identification of an endogenous 2- monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors. Biochem. Pharmacol., 1995, 50, s. 83–90.
6. Devane, W. A., Hanus, L., Breuer, A. et al.: Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science, 1992, 258, s. 1946–1949.
7. Sugiura, T., Kondo S., Sukagawa A. et al.: 2-Arachidonoylglycerol: a possible endogenous cannabinoid receptor ligand in brain. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 215, s. 89–97.
8. Kvasnička, T.: Endokanabinoidy – nová možnost v léčbě metabolického syndromu a odvykání kouření. Čas. Lék. čes., 2005, 144, s. 81–84.
9. Sharkey, K. A., Pittman, Q. J.: CentraI and peripheral signaling mechanisms involved in endocannabinoid regulation of feeding: a perspective on the munchies. Sei STKE, 2005, 5, s. 2210–2112.
10. Di Marzo, V., Matias, I.: Endocannabinoid control of food intake and energy balance. Nat. Neurosci., 2005, 8, s. 585–589.
11. Hao, S., Avraham, Y., Mechoulam, R., Berry, E. M.: Low dose anandamide affects food intake, cognitive function, neurotransmitter and corticosterone levels in diet-restricted mice. Eur. J. Pharmacol., 2000, 392, s. 147–156.
12. Jamshidi, N., Taylor, D. A.: Anandamide administration into the ventromedial hypothalamus stimulates appetite in rats. Br J Pharmacol. 2001, 134, s. 1151-1154.
13. Kirkham, T. C., Williams, C. M., Fezza, F., Di Marzo, V.: Endocannabinoid levels in rat limbic forebrain and hypothalamus in relation to fasting, feeding and satiation: stimulation of eating by 2-arachidonoyl glycerol. Br. J. Pharmacol., 2002, 136, s. 550–557.
14. Osei-Hyiaman, D., DePetrillo, M., Pacher, P. et al.: Endocannabinoid activation at hepatic CBl receptors stimulates fatty acid synthesis and contributes to diet-induced obesity. J. Clin. Invest., 2005, 115, s. 1298–1305.
15. Lichtman, A. H., Cravatt, B. F.: Food for thought: endocannabinoid modulation of lipogenesis. J. Clin. Invest., 2005, 115, s. 1130–1133.
16. Sipe, J. C., Waalen, J., Gerber, A., Beutler, E.: Overweight and obesity associated with a missense polymorphism in fatty acid amide hydrolase (FAAH). Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 2005, 29, s. 755–759.
17. Bensaid, M., Gary-Bobo, M., Esclangon, A. et al.: The cannabinoid CB1 receptor antagonist SR 141716 increases Acrp30 mRNA expression in adipose tissue of obese fa/fa rats and in cultured adipocyte cells. Mol. Pharmacol., 2003, 63, s. 908–914.
18. Kola, B., Hubina, E., Tucci, S. A. et al.: Cannabinoids and ghrelin have both central and peripheral metabolic and cardiac effects via AMPactivated protein kinase. J. Biol. Chem., 2005, 280, s. 25196–25201.
19. Pi-Sunyer, F. X., Aronne, L. J., Heshmati, H. M. et al.: RIO-North America Study Group: Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIO-North America: a randomized controlled trial. JAMA, 2006, 295, s. 761–775.
Labels
Addictology Allergology and clinical immunology Angiology Audiology Clinical biochemistry Dermatology & STDs Paediatric gastroenterology Paediatric surgery Paediatric cardiology Paediatric neurology Paediatric ENT Paediatric psychiatry Paediatric rheumatology Diabetology Pharmacy Vascular surgery Pain management Dental HygienistArticle was published in
Journal of Czech Physicians
![Issue 2](https://www.prolekare.cz/media/cache/resolve/journal_issue/media/image_pdf/780864023f4a03ea0a565e63dcc6c845.jpeg)
Most read in this issue
- Jaký je výskyt zhoubných nádorů mezi bývalými dárci krve?
- Komplikace v oblasti kapsy kardiostimulátoru
- Tracheální intubace bez podání svalového relaxancia – vliv odlišných dávek sufentanilu na kvalitu intubačních podmínek: prospektivní studie
- Je současný rozsah vyšetření dárců krve dostatečný? Onemocnění zhoubným nádorem u aktivních dárců krve