V prevenci demence je třeba se zaměřit na časnou a důslednou léčbu hypertenze
Authors:
Miroslav Souček
Authors‘ workplace:
II. interní klinika FN u sv. Anny v Brně
Published in:
Vnitř Lék 2023; 69(4): 249-253
Category:
Review Articles
doi:
https://doi.org/10.36290/vnl.2023.047
Overview
Mozek patří mezi cílové orgány hypertenze. Pacienti s hypertenzí mají nejen vyšší riziko cévních mozkových příhod, ale i poklesu kognitivních funkcí a demence. Rozvoj změn v bílé hmotě a atrofie šedé hmoty mozkové navozené vysokým tlakem krve se rozvíjejí plíživě již od nástupu hypertenze, a to i u mladých jedinců. Efekt vysokého tlaku krve na cévní stěnu se kumuluje v čase, a proto hypertenze u mladších osob znamená zvýšené riziko demence ve vyšším věku. Hypertenzi v mládí nelze považovat za benigní onemocnění. Hypertenze ve středním věku zvyšuje riziko vzniku demence o 61 %. Důsledná a včasná kompenzace hypertenze dokáže nepříznivý vývoj směrem k demenci a nesoběstačnosti pacienta zvrátit. Data z porovnání jednotlivých antihypertenziv z hlediska prevence demence jsou skromná. Bylo ale zjištěno, že blokátory systému renin‑angiotenzin chrání před Alzheimerovou chorobou více než ostatní skupiny antihypertenziv. Pro dosažní rychlé a účinné kompenzace hypertenze je obvykle nutná kombinace antihypertenziv. Pomocí fixní trojkombinace perindoprilu, indapamidu a amlodipinu lze dosáhnout cílových hodnot krevního tlaku < 130/80 mm Hg během 3 měsíců u 93 % pacientů.
Klíčová slova:
kognitivní funkce – demence – hypertenze – poškození cílových orgánů navozené hypertenzí – inhibitory RAS – ACEI – sartany – fixní trojkombinace antihypertenziv – Triplixam
Hypertenze, cévní mozkové příhody a demence
Cévní mozkové příhody (CMP) jsou v ČR druhou hlavní příčinou smrti (1). Jedním z nejvýznamnějších rizikových faktorů CMP je arteriální hypertenze. Symptomatické poškození mozku navozené hypertenzí zahrnuje kromě CMP také pokles kognitivních funkcí a rozvoj demence. Rozvoj demence v důsledku hypertenze je dlouhodobý proces s kumulací nepříznivého dopadu v čase. Předchází mu subklinické poškození mozku (zmnožení bílé hmoty, němé infarkty a mikrohemorhagie), které lze nalézt u pacientů nad 65 let u 44 % jedinců s hypertenzí (2).
Pokud se týká CMP, 54 % všech těchto příhod je způsobeno vysokým krevním tlakem. Jedinci s arteriální hypertenzí mají 3–4násobné riziko CMP v porovnání s obecnou populací. Zásadní význam pro prevenci CMP má proto kompenzace hypertenze. Dostatečné kompenzace krevního tlaku k doporučeným hodnotám je ve velké části případů možné dosáhnout pouze kombinací antihypertenziv. Bylo doloženo, že s každou další přidanou skupinou antihypertenziv klesá riziko CMP o 23 % (3).
Naléhavá začíná být problematika demence. Nejen v ČR dochází vlivem stárnutí k nárůstu prevalence kognitivní dysfunkce. Odhaduje se, že do roku 2050 se počet pacientů s demencí u nás více než zdvojnásobí ze stávajících 180 000 na 400 000 případů. K rozvoji demence přispívá i hypertenze, a to cestou zvýšení tuhosti intrakraniálních tepen (4, 5). Jak vyplývá z klinického výzkumu, přítomnost hypertenze ve středním věku zvyšuje riziko vzniku demence o 61 % (6). Neléčená mírná až střední hypertenze ve věku 50–60 let zvyšuje riziko lézí bílé hmoty spojených s demencí (7). Již krevní tlak 120/80 mm Hg ve věku 19–40 let je spojen s redukcí šedé hmoty mozkové (8). To vše naznačuje, že cestou, jak omezit rozsah pandemie demence, je včasná a důsledná kompenzace hypertenze již od mládí (9).
Mozek jako cílový orgán hypertenze
Mezi cílové orgány hypertenze patří cévy, srdce, ledviny, mozek a oči. Ve studii se 142 pacienty s hypertenzí bylo zjištěno poškození srdce u 21 %, poškození ledvin u 26 % a subklinické poškození mozku u 44 % případů (2). Subklinické poškození mozku lze identifikovat pomocí magnetické rezonance jako hyperdenzity v bílé hmotě, které nacházíme u starších osob s hypertenzí, němé infarkty, přítomné u 10–30 % hypertoniků, a mikrohemoragie, které se vyskytují asi u 5 % těchto pacientů (2). Subklinické poškození mozku je nezávislým, aditivním a prognosticky relevantním markrem preklinického poškození cílových orgánů souvisejícím s hypertenzí (2).
Souvislost mezi incidencí demence / zhoršením kognitivních funkcí a výskytem subklinického poškození mozku je již dlouho doložena. Relativní riziko demence je při výskytu 1–2 lakunárních infarktů v bazálních gangliích, thalamu nebo bílé hmotě 20násobné (2).
Negativní vliv hypertenze na cílové orgány se v čase kumuluje (11). Pokud jsou tedy cévy vystaveny vysokému krevnímu tlaku dlouhodobě, je riziko poškození cílových orgánů vyšší. Z tohoto pohledu je riziková zejména hypertenze u osob mladšího a středního věku s předpokládanou větší zbývající délkou života, a tedy i dlouhodobější expozicí cévní stěny vysokému krevnímu tlaku. Hypertenzi v mládí proto nelze považovat za benigní onemocnění a její léčbu odkládat.
Riziko hypertenze v mladším věku pro rozvoj demence
Studie CARDIA ukázala, že v 50 letech má polovina osob s hypertenzí poškozen nejméně 1 cílový orgán (12). Ke strukturálním změnám mozku navozeným hypertenzí dochází od mládí. Ve studii se 423 pacienty s hypertenzí ve věku 19–40 let byl již krevní tlak >120/80 mm Hg provázen snížením objemu šedé hmoty mozkové v oblasti frontálního laloku, parietálního laloku, thalamu, hipokampu a amygdaly (8). U 1903 osob z Framinghamu průměrného věku 46 let byla zvýšená arteriální tuhost spojená s poruchou integrity bílé hmoty corpus callosum a corona radiata a s atrofií šedé hmoty thalamu. Antihypertenzní terapie poškození mozku zmírňovala (13). Podle dat z UK Biobank je rozsah atrofie mozku dán věkem vzniku hypertenze. Významné zmenšení objemu mozku bylo zjištěno u osob, u nichž se rozvinula hypertenze do 54 let věku, přičemž u jedinců, u nichž se hypertenze rozvinula již před 35. rokem věku, bylo snížení objemu mozku největší (14).
V již zmíněné studii CARDIA měl věk při vzniku hypertenze vliv na míru poklesu kognitivních funkcí u 50letých osob s hypertenzí (12). Největší pokles celkového skóre kognitivních funkcí dle Montrealského testu, Testu substituce digitálních symbolů, Reyova auditorně‑verbálního testu učení a Stroopova prostorového testu byl zjištěn u osob se vznikem hypertenze před 35. rokem věku. Studie UK Biobank také ukázala, že rozvoj hypertenze v mládí zvyšuje riziko demence ve stáří, a to zejména demence vaskulárního typu (Obr. 1) (14).
Kompenzace hypertenze může pomoci předejít rozvoji demence již u nízkorizikových pacientů s hypertenzí 1. stupně. V nedávné studii zahrnující jedince s hypertenzí I. stupně (TK 140–159/90–99 mm Hg) měli pacienti s kontrolovanou hypertenzí nižší riziko rozvoje demence, a to jak vaskulární, tak i Alzheimerova typu (Obr. 2) (15). Bylo také doloženo, že intenzivní kompenzace krevního tlaku k hodnotám STK < 120 mm Hg je lepší než standardní kompenzace s cílem STK < 140 mm Hg. Progrese změn bílé hmoty byla u hypertoniků pomalejší při intenzivní léčbě v porovnání s léčbou standardní, a to u pacientů ve všech tercilech STK (≥ 129 mm Hg / 130–142 mm Hg / ≥143 mm Hg) (16). Pacientům, zejm. mladšího věku, je třeba problematiku kumulace nepříznivého dopadu hypertenze na mozek a další cílové orgány vysvětlit a motivovat je tak k dodržování antihypertenzní léčby. Poškození mozku hypertenzí je zvláště nebezpečné z důvodu své ireverzibility. Může vést až ke ztrátě soběstačnosti a invalidizaci.
Kromě vaskulární demence hypertenze akceleruje i Alzheimerovu chorobu, a to cestou narušení hematoencefalické bariéry a lymfatické clearance, které podporují tvorbu amyloidových plaků a ukládání amyloidu β (Obr. 3) (17).
Volba antihypertenzní terapie
V souvislosti s příznivým vlivem kompenzace hypertenze proti rozvoji demence je určitě zajímavý přínos jednotlivých antihypertenziv, či jejich porovnání z hlediska tohoto parametru. Takových dat je ale zatím málo. Analýza výsledků 1 343 334 pacientů pojištěných u americké zdravotní pojišťovny Medicare ukázala, že blokátory systému renin‑angiotenzin (RAS) chrání před Alzheimerovou chorobou více než ostatní skupiny antihypertenziv (18). Při porovnání jednotlivých inhibitorů RAS můžeme vycházet pouze z vlivu na jiné parametry. Studie zahrnující 120 pacientů s hypertenzí a nadváhou/obezitou, která porovnávala snížení krevního tlaku během 24 týdnů při léčbě perindoprilem, enalaprilem, telmisartanem a losartanem, ukázala největší pokles ve skupině s perindoprilem. Metaanalýzy randomizovaných studií, které porovnávaly ACEI a sartany, prokázaly, že u pacientů s hypertenzí snižují celkovou mortalitu významně ACEI nikoliv sartany (20). ACEI také na rozdíl od sartanů prokázaly prevenci vniku diabetického onemocnění ledvin u pacientů s diabetem a normoalbuminurií (22). U pacientů se stabilní ICHS a zachovanou funkcí levé komory vedlo přidání ACEI na rozdíl od sartanů ke standardní farmakoterapii ke snížení mortality a rizika infarktu myokardu (23).
Popsané rozdíly mohou být dány odlišným mechanismem účinku těchto 2 tříd antihypertenziv. Sartany, jako blokátory AT1 receptorů pro angiotenzin II, vedou z důvodu svého mechanismu účinku k významnému zvýšení hladiny angiotenzinu II a nadměrné aktivaci AT2 a AT4 receptorů. Chronická aktivace AT2 receptorů při zvýšené plazmatické hladině angiotenzinu II může navozovat fibrózu srdce a cév. Aktivace AT4 receptorů zase přispívá k zánětu cévní stěny, což je rozhodující faktor rozvoje aterosklerózy. ACEI naopak snižují hladinu angiotenzinu II a zvyšují hladinu bradykininu, který potlačuje zánět, hypertrofii srdce a cév a podporuje angiogenezi (24). Tedy zatímco ACEI mají specifický mechanismus účinku příznivě ovlivňující funkci endotelu, aterogenezi a fibrinolýzu, chronické podávání sartanů může přispívat k rozvoji aterosklerózy cestou regulace 2 klíčových pochodů – zánětu a fibrózy (24).
Pro kombinovanou léčbu hypertenze, která je u většiny pacientů nutná k dosažení cílových hodnot krevního tlaku, je s nejvyšší mírou doporučení uvedeno současné podávání ACEI + diuretika + blokátoru Ca kanálu (BKK). Pro zjednodušení léčby jsou vhodné fixní dvoj- a trojkombinace antihypertenziv. Právě takovou alternativu nabízí Triplixam® – fixní trojkombinace perindoprilu, indapamidu a amlodipinu. Multicentrická observační studie TRICOLOR potvrdila u Triplixamu® vysokou antihypertenzní účinnost, dobrou toleranci a adherenci k léčbě u pacientů s hypertenzí v běžné klinické praxi. Cílové hodnoty krevního tlaku (< 130/80 mm Hg) dosáhlo po 3 měsících léčby 93,3 % pacientů (25).
Kombinace perindoprilu s indapamidem a amlodipinem byla porovnávána s trojkombinací ACEI, BKK a thiazidového diuretika, s trojkombinací sartanu, BKK a thiazidového diuretika a s jakoukoliv další trojkombinací antihypertenziv v běžné klinické praxi ve studii Brishigella. Složky přípravku Triplixam® vykázaly lepší dlouhodobou kompenzaci krevního tlaku, méně častou potřebu přidat další antihypertenzivum k dosažení kontroly krevního tlaku a lepší ochranu cílových orgánů v podobě nižšího výskytu hypertrofie levé komory a velkých kardiovaskulárních příhod (26).
Závěr
Mozek patří mezi cílové orgány hypertenze nejen z důvodu rizika CMP, ale také rizika poklesu kognitivních funkcí a vzniku demence. Arteriální hypertenze je významným ovlivnitelným rizikovým faktorem rozvoje kognitivního deficitu. V současné době stojíme v ČR na prahu pandemie demence, kterou dosud nedokážeme léčit. Změny v mozku související s demencí navozené hypertenzí jsou nevratné. Jejich rozvoj začíná se vznikem hypertenze již od mládí a kumuluje se v čase. Pro mozek je věk vzniku hypertenze zásadní: hypertenze, která se rozvine již v mládí, je spojena s horší prognózou než hypertenze se začátkem v pozdním věku. Včasné zachycení a zahájení antihypertenzní léčby v mládí a důsledná dlouhodobá kompenzace hypertenze může rozvoj poklesu kognitivních funkcí a demence zvrátit. S léčbou je třeba začít již u mladých nízkorizikových pacientů.
Článek přijat redakcí: 5. 5. 2023
Článek přijat po recenzích: 25. 5. 2023
prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc.
II. interní klinika FN u sv. Anny v Brně
Sources
1. GBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators. Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet. 2020 Oct 17;396(10258):1204-1222. Dostupné na: http://www.healthdata. org/czech‑republic.
2. Henskens LH, van Oostenbrugge RJ, Kroon AA, et al. Detection of silent cerebrovascular disease refines risk stratification of hypertensive patients. J Hypertens. 2009 Apr;27(4):846-853.
3. Madsen TE, Howard G, Kleindorfer DO, et al. Sex Differences in Hypertension and Stroke Risk in the REGARDS Study: A Longitudinal Cohort Study. Hypertension. 2019 Oct;74(4):749-755.
4. Elyas S, Adingupu D, Aizawa K, et al. Cerebral small vessel disease, systemic vascular characteristics and potential therapeutic targets. Aging (Albany NY). 2021 Sep 22;13(18):22030–22039.
5. Melgarejo J, Vernooij MW, Ikram MA, et al. Intracranial carotid arteriosclerosis mediates the association between blood pressure and cerebral small vessel disease: the Rotterdam Study. Prezentováno na kongresu ESC 2022 v Barceloně.
6. Barnes DE, Yaffe K. The projected effect of risk factor reduction on Alzheimer’s disease prevalence. Lancet Neurol. 2011 Sep;10(9):819-828.
7. Sierra C, de La Sierra A, Mercader J, et al. Silent cerebral white matter lesions in middle‑aged essential hypertensive patients. J Hypertens. 2002 Mar;20(3):519-524.
8. Schaare HL, Kharabian Masouleh S, et al. Association of peripheral blood pressure with gray matter volume in 19- to 40-year‑old adults. Neurology. 2019 Feb 19;92(8):e758-e773.
9. Wohlfahrt P. Cognitive impairment and the threat of dementia pandemic or the journey of hypertensive patients to self‑care deficit. Vnitr Lek. 2022 Winter;68(8):532-536.
10. Snowdon DA, Greiner LH, Mortimer JA, et al. Brain infarction and the clinical expression of Alzheimer disease. The Nun Study. JAMA. 1997 Mar 12;277(10):813-817.
11. Wang N, Harris K, Hamet P, et al. Cumulative Systolic Blood Pressure Load and Cardiovascular Risk in Patients With Diabetes. J Am Coll Cardiol. 2022 Sep 20;80(12):1147-1155.
12. Suvila K, McCabe EL, Lehtonen A, et al. Early Onset Hypertension Is Associated With Hypertensive End‑Organ Damage Already by MidLife. Hypertension. 2019 Aug;74(2):305-312.
13. Maillard P, Mitchell GF, Himali JJ, et al. Effects of Arterial Stiffness on Brain Integrity in Young Adults From the Framingham Heart Study. Stroke. 2016 Apr;47(4):1030-1036.
14. Shang X, Hill E, Zhu Z, et al. The Association of Age at Diagnosis of Hypertension With Brain Structure and Incident Dementia in the UK Biobank. Hypertension. 2021 Nov;78(5):1463-1474.
15. Lee CJ, Hwang J, Kang CY, et al. Protective effect of controlled blood pressure on risk of dementia in low‑risk, grade 1 hypertension. J Hypertens. 2021 Aug 1;39(8):1662-1669.
16. SPRINT MIND Investigators for the SPRINT Research Group. Association of Intensive vs Standard Blood Pressure Control With Cerebral White Matter Lesions. JAMA. 2019 Aug 13;322(6): 524-534.
17. Ungvari Z, Toth P, Tarantini S, et al. Hypertension‑induced cognitive impairment: from pathophysiology to public health. Nat Rev Nephrol. 2021 Oct;17(10):639-654.
18. Barthold D, Joyce G, Wharton W, et al. The association of multiple anti‑hypertensive medication classes with Alzheimer’s disease incidence across sex, race, and ethnicity. PLoS One. 2018 Nov 1; 13(11):e0206705.
19. Nedogoda SV, Ledyaeva AA, Chumachok EV, et al. Randomized trial of perindopril, enalapril, losartan and telmisartan in overweight or obese patients with hypertension. Clin Drug Investig. 2013 Aug;33(8):553-561.
20. Nedogoda SV, Ledyaeva AA, Chumachok EV, et al. Randomized trial of perindopril, enalapril, losartan and telmisartan in overweight or obese patients with hypertension. Clin Drug Investig. 2013 Aug;33(8):553-561.
21. van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM, et al. Angiotensin‑converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta‑analysis of randomized clinical trials of renin‑angiotensin‑aldosterone system inhibitors involving 158,998 patients. Eur Heart J. 2012 Aug;33(16):2088-2097.
22. Lv J, Perkovic V, Foote CV, et al. Antihypertensive agents for preventing diabetic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Dec 12;12:CD004136.
23. Baker WL, Coleman CI, Kluger J, et al. Systematic review: comparative effectiveness of angiotensin‑converting enzyme inhibitors or angiotensin II‑receptor blockers for ischemic heart disease. Ann Intern Med. 2009 Dec 15;151(12):861-871.
24. Lévy BI, Mourad JJ. Renin Angiotensin Blockers and Cardiac Protection: From Basis to Clinical Trials. Am J Hypertens. 2022 Apr 2;35(4):293-302.
25. Logunova N, Khomitskaya Y, Karpov Y, et al. Antihypertensive effectiveness and tolerability of perindopril/indapamide/amlodipine triple single-pill combination in the treatment of patients with arterial hypertension (TRICOLOR), J Hypertens. 2021;39:e373.
26. Cicero AFG, Fogacci F, Rizzoli E, et al. Long‑Term Impact of Different Triple Combination Antihypertensive Medications on Blood Pressure Control, Metabolic Pattern and Incident Events: Data from the Brisighella Heart Study. J Clin Med. 2021 Dec 17;10(24):5921.
Labels
Diabetology Endocrinology Internal medicineArticle was published in
Internal Medicine
![Issue 4](https://www.prolekare.cz/media/cache/resolve/journal_issue/media/image_pdf/f6f0a1a62c81a3455d7050672c0ed479.jpg)
2023 Issue 4
Most read in this issue
- Osteomalacia
- Point‑of‑Care Ultrasound in internal medicine
- In the prevention of dementia, the focus should be on early and consistent treatment of hypertension
- Point‑of‑Care Ultrasound – accuracy, education