Pegvisomant v liečbe akromegálie

Overview

Napriek zlepšeniu chirurgických techník, súčasným možnostiam rádioterapie aj vývoju dlhodobo pôsobiacich analógov somatostatínu sa u niektorých pacientov s akromegáliou nepodarí docieliť biochemickú kontrolu ochorenia. Nedosiahnutie optimálnych sérových hodnôt rastového hormónu (RH) a inzulínu podobného rastového faktora-1 (IGF-1) je spojené so zvýšenou morbiditou a mortalitou pacientov s akromegáliou. Antagonista receptora pre RH pegvisomant (PEG) je geneticky upravený analóg RH, ktorý zabraňuje dimerizácii receptora pre RH, t. j. procesu, ktorý je rozhodujúci pre pôsobenie RH na bunkovej úrovni. Efektom liečby je potlačenie produkcie IGF-1. V pilotných štúdiách bola dosiahnutá normalizácia hladín IGF-1 až v 90 % pacientov užívajúcich PEG. Účinnosť PEG v klinickom prostredí je o niečo nižšia, ako sa uvádza v kľúčových štúdiách, napriek tomu PEG normalizuje hladiny IGF-1 v rozsahu 65 až 97 % prípadov. Zriedkavým nežiaducim účinkom liečby môže byť zvýšenie pečeňových transamináz. Okrem toho bola v niekoľkých prípadoch opísaná progresia rastu tumoru hypofýzy. V našom prehľadovom článku uvádzame dlhodobé údaje týkajúce sa liečby pegvisomantom, diskutujeme o súvisiacich rizikách a prínosoch liečby.

Klíčová slova:

rastový hormón – akromegália – inzulínu podobný rastový faktor 1 – pegvisomant

Úvod

Akromegália je raritné ochorenie charakterizované hypersekréciou rastového hormónu (RH), ktorého najčastejšou príčinou je v 99 % adenóm hypofýzy. Dlhodobá nadprodukcia RH a IGF-1 pri tomto ochorení je spojená so zvýšením morbidity a mortality.

Možnosti liečby akromegálie sú transfenoidálna chirurgia, rádioterapia a medikamentózna liečba. Transsfenoidálna chirurgia je prvolíniovou terapiou pri liečbe adenómov produkujúcich RH. Kurabilný efekt transfenoidálnej chirurgie je 85 – 90 % pri mikroadenómoch a 65 % pri makroadenómoch hypofýzy (1). Na základe údajov z registra selárnych tumorov (RESET) sú výsledky úspešnosti chirurgickej liečby na Slovensku a v Českej republike horšie. Normalizácia hladín IGF-1 u pacientov po chirurgickej liečbe po troch mesiacoch bola prítomná v 54,5 % mikroadenómov a 42,4 % makroadenómov (2). Rádioterapia je pre jej oneskorený nástup účinku a riziko hypopituitarizmu indikovaná najmä u pacientov s reziduálnym tumorom hypofýzy pri nedosiahnutí biochemickej kontroly ochorenia počas medikamentóznej liečby.

Medikamentózna liečba zahŕňa somatostatínové analógy (SSA), antagonistu receptora pre RH pegvisomant (PEG) a agonistov dopamínu (DA). Oktreotid a lanreotid, hlavne v ich dlhodobo pôsobiacich formách, sú najpoužívanejšie SSA na liečbu akromegálie. Liečba SSA sa odporúča ako prvolíniová u pacientov s kontraindikáciou chirurgického výkonu. Efekt liečby SSA na normalizáciu hladín RH a IGF-1sa značne líši medzi jednotlivými štúdiami v rozmedzí 20 – 70 % (3). V nedávnej metaanalýze bol publikovaný účinok SSA na normalizáciu hladín RH v 55 % liečených pacientov a na normalizáciu hladín IGF-1 v 56 % liečených pacientov, bez významného rozdielu medzi jednotlivými typmi SSA (4). Pozitívom liečby SSA je ich efekt na redukciu veľkosti tumoru (4). Pasireotid je novším preparátom SSA, ktorý môže u niektorých pacientov nereagujúcich na oktreotid a lanreotid docieliť dostatočnú biochemickú kontrolu ochorenia (5). V dôsledku inhibície sekrécie inzulínu, inhibície inkretínovej odpovede a len miernej supresie glukagónu pri liečbe pasireotidom je nežiaducim účinkom liečby hyperglykémia (6). Hyperglykémia je reverzibilná a pri prerušení liečby dochádza k jej úprave (6). Agonisty dopamínu (kaberogolín) majú iba obmedzenú účinnosť a často sa používajú ako adjuvantná terapia (5). Ciele liečby aktívnej akromegálie sú trojaké: kontrola hypersekrécie RH a IGF-1, kontrola veľkosti nádoru a optimalizácia kvality života; a mali by sa dosiahnuť s minimom nepriaznivých účinkov.

Pegvisomant (somavert)

Pegvisomant je rekombinantný proteín, ktorý sa štrukturálne podobá ľudskému RH. Objavenie tohto lieku nasledovalo po objasnení vzájomných vzťahov medzi štruktúrou a funkciou RH ako aj jeho receptora (7). Hlavná izoforma RH je zložená zo 191 aminokyselín, má molekulovú hmotnosť 22 kDa a pochádza z dlhšieho prekurzorového peptidu (pre‑RH) 28 kDa, ktorý je tiež vylučovaný, ale nemá fyziologické funkcie (7). Sekundárna štruktúra RH pozostáva zo 4 stabilizovaných alfa helixov s dvoma disulfidovými mostíkmi, ktorých konfigurácia je nevyhnutná pre interakciu hormónu s jeho receptorom (RRH). RH sa syntetizuje v adenohypofýze a jeho hlavným účinkom je regulácia rastu a diferenciácie. RH má dve odlišné domény (väzobné miesta – jeden a dva), ktoré interagujú s vopred vytvoreným dimérom receptora pre RH na plazmatickej membráne, čím dochádza k spusteniu konformačných zmien potrebných na signalizáciu (8). Afinita RH k väzbového miestu jeden na receptore RH je vysoká, zatiaľ čo afinita miesta dva je nižšia. Po úvodnej interakcii RH s receptorom dochádza k spusteniu intracelulárnej signalizácie, čo vedie k aktivácii alebo inaktivácii génov zodpovedných za pôsobenie RH (8). PEG je analógom RH, ktorý má vo svojej štruktúre zmenenú aminokyselinu (AMK) v pozícii 120. Táto zmena vedie k jeho antagonistickému efektu k RH. Ďalšie zmeny zahrňujú substitúciu AMK vo väzobnom mieste – doméne jeden, ako aj modifikáciu pridaním polyetylénglykolovej skupiny (8). PEG vďaka nasledovným zmenám v štruktúre nevyvolá správnu a funkčnú dimerizáciu RRH a jeho aktiváciu. V porovnaní s ľudským RH sa PEG viaže na receptor pre RH s väčšou afinitou ako natívny RH, čím blokuje prenos signálu, čo vedie k zníženiu koncentrácií IGF-1.

PEG bol schválený v Európe v roku 2002 (9) a v USA v roku 2003 (10) pre pacientov s akromegáliou, u ktorých nebolo možné dosiahnuť adekvátnu kontrolu ochorenia operáciou a/alebo rádioterapiou, a/ alebo medikamentóznou liečbou. Neskôr bol PEG v USA schválený ako prvolíniová liečba akromegálie v prípade, ak sa chirurgickou liečbou a/alebo rádioterapiou nedosiahne remisia ochorenia, alebo v prípade kontraindikácie k týmto terapeutickým modalitám (10). PEG sa podáva injekčnou formou s. c. v dávkach 10, 15 a 20 mg. Nevýhodou liečby PEG je okrem s. c. aplikácie aj finančná náročnosť.

Účinnosť liečby pegvisomantom

V pilotných štúdiách bola preukázaná viac ako 90 % účinnosť monoterapie PEG na normalizáciu sérových koncentrácií IGF-1 s priemernou dávkou 130 mg týždenne (11). Rýchla normalizácia IGF-1 pri liečbe PEG vedie spätno‑väzobne k vzostupu sérových koncentrácií endogénneho RH (12). Zvýšená spätno‑väzobná produkcia RH, ako aj napodobňujúci/ koncentračný efekt samotnej liečby PEG, robia vyšetrenie koncentrácií RH počas liečby PEG zbytočným. PEG je mutovaná molekula ľudského RH a väčšina komerčných testov nedokáže rozlíšiť PEG od ľudského RH. Pri hodnotení účinnosti liečby PEG sa riadime klinickými prejavmi ochorenia a sérovými koncentráciami IGF-1.

V ďalších prebehnutých štúdiách bola preukázaná o niečo nižšia účinnosť PEG na normalizáciu sérových koncentrácií IGF-1, a to v rozmedzí od 60 do 90 % v porovnaní s pilotnými štúdiami (13, 14, 15, 16, 17). Avšak štúdie uvádzajúce nižšiu účinnosť PEG boli observačné a neboli navrhnuté na hodnotenie účinnosti, ale na posúdenie vedľajších účinkov a bezpečnostných aspektov liečby PEG (14, 15, 16, 17). Tieto štúdie poskytli doplňujúce informácie k údajom o účinnosti preukázaných v placebom kontrolovaných, randomizovaných klinických štúdiách (18). Problémom pri štúdiách hodnotiacich efektivitu liečby PEG bolo používanie odlišných testov na stanovanie sérových koncentrácií IGF-1 a niekedy dokonca v rámci jednej štúdie. Ďalšou otázkou bolo použitie rôznych kritérií na hodnotenie normality sérových koncentrácií IGF-1 v rámci štúdií.

Konečné výsledky týkajúce sa účinnosti a bezpečnosti liečby PEG priniesla štúdia ACROSTUDY na súbore 2 221 pacientov zo 14 európskych štátov a USA (13, 14, 15, 16, 19, 20, 21). Táto globálna, multicentrická, neintervenčná štúdia u pacientov s akromegáliou na liečbe PEG vznikla v roku 2004 a bola ukončená v decembri 2017. Na začiatku ACROSTUDY malo 11,4 % pacientov sérové koncentrácie IGF-1 v normálnom referenčnom rozmedzí, pričom 88,4 % malo hodnoty IGF-1 nad hornou hranicou normy (22). Po jednom roku liečby PEG dosiahlo normalizáciu IGF-1 53,7 % a po 5 rokoch 63,3 % pacientov (22). Počas ďalších rokov sledovania sa účinnosť liečby PEG pohybovala medzi 63,3 – 79,3 % (22). 62,7 % pacientov dosiahlo normalizáciu IGF-1 v poslednom roku sledovania, pričom normalizácia bola sprevádzaná zvýšením dávky PEG zo 14 mg v prvom roku trvania štúdie na 18, 2 mg v desiatom roku jej trvania (22).

Vplyv PEG na metabolizmus glukózy a lipidov

Pri akromegálii je pomerne často prítomná porucha glukózového metabolizmu, a to porušená glukózová tolerancia, inzulínová rezistencia, hyperinzulinémia, ako aj diabetes mellitus. Medikamentózna liečba akromegálie môže rôznym spôsobom ovplyvňovať metabolizmus glukózy. SSA inhibujú sekréciu inzulínu, zatiaľ čo PEG zvyšuje citlivosť periférnych tkanív na inzulín (23, 24). Niekoľko štúdií preukázalo významné zníženie hladín glukózy nalačno a glykovaného hemoglobínu (HbA1c) pri monoterapii PEG (23, 24, 25). Taktiež štúdie potvrdili pozitívny vplyv PEG na periférnu inzulínovú senzitivitu (26, 27, 28). Do týchto štúdií bola zahrnutá podstatná časť pacientov rezistentných na liečbu SSA, čoho dôsledkom môže zlepšený metabolizmus glukózy pochádzať z lepšej biochemickej kontroly akromegálie a/alebo v dôsledku odstránenia inhibičného účinku SSA na sekréciu inzulínu (28). Pri hodnotení vplyvu PEG na lipidový metabolizmus boli v štúdiách publikované rôzne výsledky. V niekoľkých štúdiách bolo opisované zvýšenie hladín celkového a LDL cholesterolu pri nezmenených sérových koncentráciách triacylglycerolov s poklesom lipoproteínu A (29, 30). Ďalšie štúdie tieto zmeny nepotvrdili (31, 32).

Vplyv PEG na kardiovaskulárny systém

U akromegalikov je častý výskyt artériovej hypertenzie, aterosklerózy, koronárnej choroby srdca, hypertrofie septa, dysfunkcie ľavej komory, valvulopatií aj arytmií. Okrem toho bola pri akromegálii opísaná aj špecifická akromegalická kardiomyopatia. Liečba PEG vedie k zníženiu krvného tlaku u pacientov s artériovou hypertenziou (33), redukcii arytmií (34) a k zlepšeniu vaskulárnej endotelovej dysfunkcie (35). Dlhodobá monoterapia PEG preukázala zlepšenie akromegalickej kardiomyopatie, a to zmenšením srdcovej hypertrofie, znížením diastolického tlaku zlepšením systolickej funkcie (36). Kuhn s kolektívom vo svojej štúdii potvrdili významne zlepšenie ejekčnej frakcie ĽK u pacientov, ktorých východisková EF bola ≤ 60 % pri dlhodobej liečbe PEG (viac ako 10 rokov) (37). 12-mesačná liečba PEG znižuje podľa nemeckej pozorovacej štúdie Framighamske rizikové skóre (38).

Nežiaduce účinky liečby PEG

Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky (NÚ) pri liečbe PEG sú zvyčajne mierne a prechodné. V priebehu ACROSTUDY bolo hlásených 5 567 nežiaducich účinkov u 1 255 pacientov. Iba 613 nežiaducich účinkov sa považovalo za súvisiacich s liečbou. Najčastejšími NÚ súvisiacimi s liečbou PEG (≥ 1 %) boli zvýšené hladiny IGF-1 (1,9 %), zvýšenie pečeňových transamináz (1,5 %), lipohypertrofia (1,2 %) a znížené hladiny IGF-1 (1,1 %) (22). Závažné NÚ boli počas štúdie hlásené u 523 pacientov, pričom u 53 pacientov boli považované za súvisiace s liečbou PEG (22). Najčastejšie závažné NÚ súvisiace s liečbou PEG bol recidivujúci (0,4 %; n = 8) alebo benígny (0,3 %; n = 6) tumor hypofýzy, zvýšené hodnoty pečeňových testov (0,6 %; n = 14) a hepatobiliárne ochorenia (0,3 %; n = 6). Vysadenie PEG (dočasné, trvalé alebo oneskorené) v dôsledku NÚ súvisiacich s liečbou sa vyskytlo u 1,3 % pacientov a v dôsledku závažných NÚ u 1,3 % pacientov (22). Celkovo bolo hlásených v priebehu celej dĺžky štúdie 87 úmrtí, z ktorých žiadne nesúviselo s liečbou PEG. Zvýšenie pečeňových transamináz (PT) je najčastejším, prechodným nežiaducim účinkom liečby PEG (12, 14, 22).

Zvýšenie pečeňových transamináz (nad 2- až 3-násobok hornej hranice normy) bolo prítomné počas monoterapie PEG, ako aj pri kombinovanej liečbe SSA + PEG, pričom malo vyššiu incidenciu pri kombinovanej liečbe, a to v rozmedzí od 11 do 15 % (12, 39). V ďalšej štúdii bolo opisované viac ako 3-násobne zvýšenie PT nad hornú hranicu normy (HHN) v 5,2 % pacientov na liečbe PEG (40). Podľa výsledkov z ACROSTUDY malo 3,2 % z 2 221 pacientov hodnotu ALT/AST > 3× HHN počas liečby PEG v ktoromkoľvek časovom období (22). Celkovo u 10,1 % pacientov boli hlásené nežiaduce účinky súvisiace s hepatobiliárnym traktom, pričom v 1,7 % pacientov bola liečba PEG vysadená (22). V celom priebehu ACROSTUDY nebolo prítomné žiadne pečeňové zlyhanie (22). Je však otázne, do akej miery sú relevantné výsledky z ACROSTUDY týkajúce sa zvýšenia pečeňových transamináz na liečbe PEG, pretože pacienti neboli vyšetrovaní ambulantne, systematicky a opakovaným spôsobom, čím mohlo dôjsť k nepovšimnutiu si prechodného zvýšenia PT.

Rozdiely vo výsledkoch v prevalencii zvýšených PT pri liečbe PEG medzi rôznymi štúdiami t. j. 15 %, 5,2 % a 3,2 % možno aspoň čiastočne vysvetliť rôznymi časovými intervalmi v hodnoteniach PT (12, 22, 40). Existujú rôzne rizikové faktory podieľajúce sa na zvýšení PT. Diabetes mellitus 2. typu bol opísaný ako jeden z pridružených rizikových faktorov počas kombinovanej liečby (41). Vo veľkej kohortovej štúdii sa však asociácia nepotvrdila (42). V španielskej štúdii boli preukázané ďalšie rizikové faktory, ako je bežný polymorfizmus (UGT1A1) pri Gilbertovom syndróme a mužské pohlavie (43). Ďalšie štúdie tieto rizikové faktory nepotvrdili (41, 42). Doteraz nebol objasnený mechanizmus vzniku elevácie PT počas liečby PEG, s výnimkou hypotézy, že kombinovaná liečba SSA a PEG zvyšuje množstvo intrahepatálnych lipidov (44).

Zmeny vo veľkosti tumoru hypofýzy

V minulosti boli vznesené obavy týkajúce sa potenciálneho rizika rastu tumoru hypofýzy pri liečbe PEG pri akromegálii. Napriek tomu, že bolo opisované malé množstvo prípadov progresie rastu tumoru hypofýzy v súvislosti s liečbou PEG, doposiaľ neexistuje jasný dôkaz potvrdzujúci priamy vplyv PEG na rast tumoru (15, 39, 41), preto je v súčasnosti možné dospieť k záveru, že PEG neovplyvňuje priebeh rastu nádoru. Keďže PEG je vo väčšine prípadov pridaný ako sekundárna medikamentózna liečba, t. j. u pacientov, u ktorých sa nepodarí dosiahnuť optimálnu kompenzáciu na liečbe SSA, možno týchto pacientov považovať za komplikovanejších v porovnaní s pacientmi na monoterapii SSA. Pri liečbe SSA dochádza k rastu tumoru len v ojedinelých prípadoch, a to pri tumoroch, ktoré neexprimujú somatostatínové receptory (41).

V štúdii Buchfeledera a kol., sa u viac ako 300 pacientov liečených PEG potvrdil malý nárast tumoru hypofýzy iba u 3 z 8 pacientov (15). U ďalších 3 pacientov bol nárast veľkosti tumoru prítomný už pred začatím liečby PEG a u zostávajúcich 2 pacientov došlo k rebound fenoménu po vysadení SSA (15). V španielskej štúdii Marazuela a kol., sa uvádza zväčšenie veľkosti tumoru hypofýzy v 6,7 % (5 z 75) pacientov na liečbe PEG (45). U všetkých pacientov v tejto štúdii bola začatá monoterapia PEG až po vysadení liečby SSA. Hneď po vysadení SSA bola veľkosť nádoru hodnotená pomocou MR. Pacienti, u ktorých došlo k zväčšeniu veľkosti tumoru, boli liečení analógmi SSA v kratšom období a v minulosti nepodstúpili rádioterapiu (45). Pozorovaný nárast veľkosti tumoru bol vysvetlený rebound fenoménom po prerušení liečby analógom SSA (45). Pokračovanie v liečbe analógmi SSA počas liečby PEG by mohlo byť alternatívou na zabránenie tomuto rebound fenoménu.

Podľa výsledkov z ACROSTUDY malo ≥ 1x realizované MR hypofýzy 1 795 pacientov po začatí liečby PEG a z nich 1 276 (71,1%) nemalo potvrdenú MR vyšetrením žiadnu zmenu veľkosti nádoru hypofýzy (22). Zmeny veľkosti nádoru hypofýzy v porovnaní s východiskovým stavom respektíve posledným MR vyšetrením boli hlásené u 519 pacientov, z toho u 128 (7,1 %) bol popisovaný nárast veľkosti tumoru hypofýzy, u 310 pacientov (17,3 %) redukcia veľkosti a u 81 pacientov (4,5 %) nárast s následnou redukciou veľkosti tumoru hypofýzy (zmeny boli pozorované v rôznych časových intervaloch) (22). Následne boli MR vyšetrenia hypofýzy poslané na základe protokolu štúdie na centrálnu analýzu, aby miestni rádiológovia určili významné zmeny vo veľkosti tumoru. Prehodnotených bolo 264 z 519 pacientov, kde centrálne čítanie, ukázalo nárast veľkosti tumoru hypofýzy u 54 (3 %) pacientov, redukciou veľkosti tumoru hypofýzy u 84 (4,7 %) pacientov, nárast s následnou redukciou veľkosti tumoru hypofýzy u 12 pacientov (0,7 %) pacientov, bez zmeny u 74 (4,1 %) pacientov a nedostatočné údaje u 40 (2,2 %) pacientov. V dôsledku zmien vo veľkosti tumoru hypofýzy bola liečba PEG ukončená v priebehu štúdie v 1,4 % pacientov.

Zhrnutie odporúčaní liečby pri akromegálii

Primárna liečba

Pri liečbe adenómov produkujúcich RH je prvolíniovou terapiou transsfenoidálna chirurgia (ideálne vykonaná skúseným chirurgom). Z medikamentóznej liečby sú pre pacientov s akromegáliou prvou líniou liečby SSA. Liečba SSA sa odporúča ako primárna u pacientov so zdravotnou kontraindikáciou chirurgického výkonu, pri nesúhlase s operačnou liečbou, ako aj v prípade nízkej pravdepodobnosti úspešnosti chirurgickej liečby. PEG nemožno všeobecne odporučiť ako prvolíniovú terapiu pri akromegálii. PEG by sa mohol zvážiť ako primárna liečba v prípadoch, keď nie je možná chirurgická liečba a/alebo rádioterapia a liečba SSA pravdepodobne nebude účinná, ako napríklad u pacientov s akromegáliou a McCune Albrightovým syndrómom/empty sellae (46).

Farmakologická liečba prvej línie pooperačne

Prvolíniovou liečbou pooperačne sú SSA. Ako prvolíniová liečba dopamínovými agonistami (kabergolín) môže byť zvážená u pacientov s miernou akromegáliou (47). Existujú tri okolnosti za ktorých by mohla byť liečba PEG zvážená ako prvolíniová pooperačne:

1. pacienti, ktorí podstúpili predoperačne dostatočne dlhú liečbu SSA (> 3 – 6 mesiacov), ktorá nebola dostatočne účinná pri kontrole RH a IGF-1 a nemajú veľký reziduálny tumor s útlakom okolitých štruktúr (pri debulkingu viac ako 75 % tumoru) (47, 48)

2. pacienti s reziduálnym nádorom, u ktorých sa plánuje podať rádioterapia ako ďalšia terapia (po ožiarení môžu pretrvávať zvýšené hladiny IGF-1 dlhší čas do nástupu účinku liečby, ale pravdepodobnosť opätovného rastu nádoru je malá) (48)

3. pacienti s nedostatočne kontrolovaným DM, u ktorých liečba SSA môže potenciálne zhoršiť metabolizmus glukózy (26, 27, 28)

Farmakologická liečba druhej línie

Pacienti bez odpovede na liečbu SSA po dostatočne dlhom (6 až 12-mesačnom) období liečby maximálnymi dávkami SSA by mali prejsť na monoterapiu PEG (48). Ak sa nedosiahne biochemická kontrola akromegálie, dávka PEG sa má zvýšiť a/alebo sa má podať kombinovaná liečba s DA (obrázok 1). U pacientov, ktorí nedosahujú biochemickú kontrolu ochorenia (48), ale majú zdokumentovanú čiastočnú odpoveď na SSA (50 % zníženie RH a IGF-1 oproti východiskovej hodnote a/alebo zmenšenie nádoru o 20 %), môžu prejsť na monoterapiu PEG alebo kombinovanú liečbu PEG + SSA. Ak kombinácia PEG a SSA nie je účinná, možnou alternatívou môže byť kombinovaná liečba PEG a DA (Obr. 1).

Záver

V posledných rokoch sa menili indikácie, dávkovanie, pokyny na sledovanie pacientov s akromegáliou a boli vyvinuté nové stratégie kombinovaných terapií na zlepšenie ich kompenzácie. PEG je efektívna a bezpečná možnosť liečby pre mnohých pacientov s akromegáliou, ktorí nedosiahnu adekvátnu kontrolu pri liečbe SSA.

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORKY:

MUDr. Ivana Ságová PhD., MPH

ivana.sagova1@gmail.com

Endokrinologické oddelenie, Národný endokrinologický a diabetologický ústav Ľubochňa

Kollárová 282/3, 034 91 Ľubochňa

Cit. zkr: Vnitř Lék. 2022;68(7):E16-E22

Článek přijat redakcí: 28. 6. 2022

Článek přijat po recenzích: 15. 8. 2022