FDG-PET/CT dokumentované vymizení nekrobiotického xantogranulomu při potlačení tvorby monoklonálního imunoglobulinu bortezomibem, lenalidomidem a dexametazonem Popis případu a přehled literatury o léčbě nekrobiotického xantogranulomu

Overview

Nekrobiotický xantogranulom je vzácné chronické onemocnění, řazené do skupiny non-Langerhans cell histiocytóz. Může mít závažné mimokožní příznaky. Obvykle je asociováno s monoklonální gamapatií typu MGUS nebo s mnohočetným myelomem. V textu popisovaný případ nekrobiotického xantogranulomu byl diagnostikován rok po stanovení diagnózy asymptomatického myelomu. Po léčbě složené z bortezomibu, lenalidomidu a dexametazonu bylo dosaženo kompletní remise mnohočetného myelomu, což znamená, že byla potlačena tvorba monoklonálního imunoglobulinu, takže nebyl detekovatelný ani imunofixační elektroforézou a v téže době vymizela kožní i jaterní ložiska nekrobiotického xantogranulomu na FDG-PET/CT zobrazení. Tento případ dokumentuje kauzální souvislost mezi monoklonálním imunoglobulinem a nekrobiotickým xantogranulomem.

Klíčová slova:

mnohočetný myelom – monoklonální gamapatie – nekrobiotický xantogranulom

Úvod

Nekrobiotický xantogranulom (NXG) je vzácným, velmi pravděpodobně reaktivním histiocytárním onemocněním. Přítomnost monoklonálního imunoglobulinu (M-Ig) je popsána u velké většiny nemocných, ale přesná etiopatogenetická souvislost M-Ig s tímto nálezem není známa. Nicméně souvislost mezi NXG a M-Ig potvrzuje tento případ mnohočetných kožních, ale i hepatálních ložisek NXG, která vymizela při léčbě, vedoucí k poklesu M-Ig pod měřitelné hodnoty. Vývoj ložisek NXG byl sledován pomocí opakovaných FDG-PET/CT vyšetření. Tento popis případu může být stimulem pro vyvinutí maximální snahy o dosažení kompletní remise monoklonální gamapatie u pacientů s NXG. Nekrobiotický xantogranulom je uveden v histologické klasifikaci krevních chorob ve skupině histiocytárních onemocnění. V roce 2020 se poprvé objevila v odborné literatuře (1) kritéria této nemoci, která uvádí tabulka 1.

Popis případu

Muž, narozený 1957, byl do naší ambulance odeslán v dubnu roku 2019 z Hematologického oddělení nemocnice Jihlava, kam se dostal pro vysokou hodnotu celkové bílkoviny, která vždy budí podezření na zvýšenou koncentraci imunoglobulinů, ať již polyklonálních, nebo monoklonálního imunoglobulinu. V tomto případě se jednalo o vysokou koncentraci M-Ig typu IgG kappa v séru, dosahující hodnoty 32 g/l. V trepanobiopsii bylo popsáno 2–20 % klonálních plazmocytů. Vstupní rentgenové vyšetření skeletu neprokázalo žádné osteolytické změny, typické pro mnohočetný myelom. Koncentrace hemoglobinu byla 141 g/l a hodnoty kreatininu a kalcia v séru byly v normě. Diagnóza byla uzavřena jako asymptomatický myelom.

V rámci kompletnosti pohledu bylo v červnu 2019 provedeno první FDG-PET/CT vyšetření, které se na první pohled jevilo být bez patologického nálezu. Byla popsána mírně zvýšená akumulace fluorodeoxyglukózy (FDG) v retromandibulární uzlině vpravo a zvýšená akumulace FDG v podkoží pravého stehna, ale průměr ložiska byl menší než 1 cm. Kožní ložisko bylo považováno za drobnou kožní zánětlivou reakci a nijak jsme jej nekontrolovali. Ale jak se při dalším vyšetření ukázalo, šlo zřejmě o počínající nekrobiotický xantogranulom. Zobrazená retromandibulární uzlina nebyla ale tak velká, aby byla dobře hmatná.

Druhé FDG-PET/CT vyšetření bylo provedeno skoro o rok později, v květnu 2020, a toto vyšetření již přineslo překvapivý patologický nález několika ložisek zvýšené akumulace, ale ne v kostech. Byla popsána zvětšená jugulární uzlina vpravo velikosti 15 mm zvýšeně akumulující FDG (SUV_max 3,73). Dále pak byla v low-dose CT vyšetření popsána zvětšená játra. Pravý lalok kraniokaudálně měřil 16 cm a měl nehomogenní strukturu. Slezina se oproti přechozímu vyšetření také zvětšila. Na skeletu byla zřetelná osteoporóza a prolomená horní krycí ploška těla obratle L2. V kůži a podkoží femorální oblasti vpravo laterálně byl již na low-dose CT zřetelný infiltrát 24 x 24 x 12 mm. V PET obraze tohoto vyšetření bylo překvapivě více ložisek s patologickou akumulací FDG v obou lalocích jater s maximem kaudálně (SUV_max do výše 6,5). Izolovaně aktivní ložisko povrchově laterálně na pravém stehně intenzivně akumulovalo FDG, takže hodnotaSUV_max dosáhla 12,15. Biochemické vyšetření v té době dokumentovalo normální bilirubin, z jaterních enzymů pouze AST bylo zcela nepatrně vyšší 1,01 μkat/l.

Domluvili jsme přešetření těchto ložisek na Interním oddělení Nemocnice Jihlava. V plánu bylo odebrat histologii z podkožního ložiska a případně provést biopsii ložiska v játrech. Odběr histologie proběl v nemocnici Jihlava a stejně tak i první histologické hodnocení podkožního ložiska.

Patoložka v excizi z kožního ložiska popsala rozsáhlý granulomatózní zánět, zasahující do tukové tkáně, s četnými velkými mnohojadernými histiocyty, se septy místy fibrotizujícími, místy se znakem nekrobiózy, ale bez pěnitých buněk. Plazmocyty byly jen místy a byly dle barvení kappa a lambda řetězců polyklonální. Histologický závěr: nekrobiotický xantogranulom bez pěnitých buněk.

Tenkojehlová biopsie z jater nepřinesla diagnostický závěr. Ve FN Brno se zvažoval operační odběr vzorků z jater na histologii, ale chirurgové jej vyhodnotili jako extrémně rizikový a jeho provedení nedoporučili.

V listopadu 2020 se pacient i přes všechny tyto nálezy cítil stále zdráv, neměl pocit, že by byl svoji nemocí nějak omezován, jedinou novinkou byla přítomnost tlaku v pravém podžebří, když ležel v posteli, což dříve nemíval.

Třetí FDG-PET/CT vyšetření, jehož cílem bylo dokumentovat dynamiku procesu vzhledem ke zcela nejasnému vývoji, bylo provedeno v listopadu 2020. Toto vyšetření zjistilo, že akumulace v jugulární uzlině na krku vpravo se zvýšila, oproti předchozí hodnotě 3,73 SUV_max dosáhla hodnoty 7,72. V játrech se objevila nehomogenní struktura, byla patrna progrese hypodenzních ložisek a velké ložisko v segmentu S6 mělo nyní i centrální nekrózu. Průměr ložiska v S6 segmentu byl 5 cm, na předchozím vyšetření byl průměr jen 3,5 cm. Hepatosplenomegalie byla stacionární, pankreas a ledviny bez expanze. Na povrchu těla v kůži a podkoží byla nalezena vícečetná patologická ložiska ve shodě s PET zobrazením největší na proximálním předloktí, vpravo, laterálně na paži vpravo dále v polovině levé paže a další ložisko na DKK laterálně na pravém stehně a distální třetině pravého lýtka mediálně, všechna do průměru 1 cm. V PET obraze byla zřetelná splývající ložiska v játrech, největší v segmentu S6, toto ložisko bylo aktivní v povrchovém lemu a neaktivní centrálně (nejspíše nekrotizace).

Při porovnání s předchozím vyšetřením v květnu 2020 se míra akumulace FDG zvýšila v absolutních hodnotách SUV_max. Dále v játrech přibyly nehomogenity v rozložení farmaka, ale bez přesvědčivých ložisek. Povrchově v kůži a podkoží bylo popsáno 5 hypermetabolických ložisek, na proximálním předloktíSUV_max10,03, laterálně na paži vpravo SUV_max 20,64, v polovině levé paže SUV_max15,7, dorsálně na hrudníku SUV_max 4,48 a další ložiska na dolních končetinách. Tedy oproti květnu se zvětšila četnost kožních a podkožních ložisek a zvýšila se akumulace FDG v nich. Tato zřetelná progrese si vyžádala zahájení léčby. Překvapivě, i když byl patologický nález na FDG-PET/CT v játrech, bilirubin i jaterní enzymy byly v mezích normy. A taktéž cholesterol a triglyceridy byly v normě.

Vzhledem k etiologické vazbě mezi NXG a monoklonální gamapatií byla koncem listopadu 2020 zahájena léčba kombinací lenalidomidu, bortezomibu a dexametazonu. Bortezomib a dexametazon dostával klasicky 1x týdně a lenalidomid 25 mg vždy 21 dní s následující týdenní pauzou.

Čtvrtý cyklus byl ukončen v březnu 2021. Pátý cyklus měl být zahájen koncem března 2021, jenže i přes všechna preventivní opatření ochořel onemocněním covid-19 způsobeným virem SARS-CoV-2, který se do ČR dostal v rámci globální pandemie z Číny. Na kovidovém oddělení nemocnice Jihlava dostal remdesivir a rekonvalescentní plazmu. Po této léčbě se zlepšil, byl propuštěn a pokračoval v započaté léčbě. Vzhledem k dosažení kompletní remise mnohočetného myelomu byla po sedmi cyklech ukončena léčba bortezomibem a dále pokračuje jen dlouhodobá perorální léčba lenalidomidem a dexametazonem. Vývoj monoklonálního imunoglobulinu ilustruje graf 1.

Kontrolní FDG-PET/CT bylo provedeno v únoru počátkem čtvrtého cyklu (měsíce) léčby. Při srovnání s vyšetřením z listopadu 2020 je vidět parciální regrese ložiska v játrech, prakticky úplná morfometabolická regrese minule aktivní jugulární uzliny a úplná morfometabolická regrese všech patologických infiltrátů kůže a podkoží. Tedy velmi rychlá léčebná odpověď, podobně jak rychlý byl pokles monoklonálního imunoglobulinu, jehož vývoj uvádí graf 1.

Diskuze

Předložený článek navazuje na předchozí publikace věnované této tematice (2–6). Jde o histiocytární onemocnění, které je ve většině případů diagnostikováno u pacientů s M-Ig, z čehož plyne, že M-Ig zde má něco společného s etiologií a patofyziologií vzniku NXG. Etiopatogenezi zkoumal Raphael Szalat a své výzkumy zveřejnil ve dvou publikacích. Dospěl k závěru, že příčinou je tvorba imunokomplexů a interakce mezi M-Ig a lipoproteiny, Ve svých publikacích uvádí jako důkaz etiopatogenetické souvislosti NXG a monoklonální gamapatie ústup NXG při potlačení tvorby M-Ig (7, 8).

Souvislost NXG a monoklonální gamapatií potvrzuje i naše pozorování, protože když M-Ig vymizel, tak vymizela současné i ložiska NXG. Podobný, poměrně rychlý ústup kožní patologie u pacienta po vymizení M-Ig po léčbě jsme pozorovali u jiné kožní patologie, související s M-Ig, u skleromyxedému. Vymizení M-Ig vedlo k vymizení skleromyxedému a recidiva gamapatie vedla k jeho obnovení. A stejně tak u pacientky s IgA-pemphigem a mnohočetným myelomem typu IgA vymizely kožní morfy po dosažení kompletní remise po léčbě a vrátily se v době recidivy. M-Ig může zřejmě dle zaměření své antigenní determinanty indukovat různá kožní, případně i jiná onemocnění.

Léčba NXG nemá vlastní pravidla charakteru léčebných doporučení, k dispozici je pouze několik přehledových prací, které vyšly v posledních pěti letech (1, 9–13). V poslední přehledové publikaci z roku 2020 je analyzováno celkem 235 pacientů s NXG z několika velkých nemocnic v USA (1).

Z těchto 235 pacientů mělo 193 (82,1 %) monoklonální imunoglobulin, nejčastější byl IgG-κ, a to u 117 z 235 pacientů (50,0 %), ale i ostatní typy M-Ig byly pozorovány. Není jasné, zda u případů bez monoklonálního imunoglobulinu byla prováděna imunoelektroforéza, protože tyto případy byly publikovány dermatology, kteří s monoklonálními gamapatiemi a jejich diagnostickými metodami nemají praxi.

Z celého souboru 235 pacientů mělo 59 (25,1 %) maligní onemocnění typu mnohočetného myelomu. Solidní tumory byly vzácné a vždy byly provázeny přítomností M-Ig. U některých pacientů s NTX byl pozorován postupný vývoj MGUS do mnohočetného myelomu. Morfy nabývaly různých forem. Nejčastější byly NXG morfy periorbitálně (u 60 %), v další části obličeje (22,8 %), na trupu (53 %), na končetinách (56 %). Naopak mezi výjimečné lokalizace pak patřil mozek, gastrointestinální trakt, srdce, játra, plíce, svaly a příušní žláza (1).

V odborné literatuře za posledních 10 let jsme nalezli pouze 2 popisy lokalizace NTX v játrech (14, 15). Přehledová práce z roku 2020 cituje jen ty terapeutické postupy, které vedly k léčebné odpovědi alespoň u tří pacientů. Léčba pomocí intravenózních imunoglobulinů dosáhla léčebné odpovědi u 9 z 9 léčených osob, antimalarika u 4 z 5 pacientů (80 %), nitroložisková léčba triamcinolonem acetátem u 6 z 8 léčených (75 %), chirurgický zákrok u 3 ze 4 operovaných (75 %), chemoterapie u 8 z 12 léčených (67 %) a léky ze skupiny IMIDs lenalidomid a thalidomid u 5 z 8 léčených (63 %). V literatuře jsme nalezli ještě další publikace, popisující léčebný účinek léků ze skupiny IMIDs, a to jak léčbu starším thalidomidem, tak novějším lenalidomidem (16–20). Pomalidomid zatím čeká na otestování v této indikaci. O něco více případů bylo léčeno nitrožilními imunoglobuliny (21–27). Nelze ale říci, co je účinnější léčba. Domníváme se, že existuje analogie s léčbou skleromyxedému, neboť u obou těchto chorob (NXG a skleromyxedému) je možné léčbu cílit na klonální plazmatické buňky s nadějí, že při senzitivitě monoklonální gamapatie poklesne koncentrace M-Ig a tedy ustoupí projevy NXG anebo skleromyxedému, které monoklonální imunoglobulin zřejmě vyvolává. Záleží ale na senzitivitě plazmocelulární dyskrazie k léčbě, zda je tato léčba účinná či není. V případě, kdy nelze cílenou léčbou odstranit tvorbu M-Ig, pomáhá léčba pomocí nitrožilních imunoglobulinů (IVIGů). IVIGy narušují vazbu M-Ig na cílové struktury, které tuto nemoc spouští. V případě NXG tedy zřejmě vazbu M-Ig na lipoproteiny a tvorbu imunokomplexů (5–8). A proto i u nekrobiotického xantogranulomu lze léčbu cílit oběma směry. Schéma léčby, které publikoval Haber v roce 2020 pro skleromyxedému, je vlastně shodné s léčebných schématem nekrobiotického xantogranulomu, protože v obou případech je vyvolávajícím momentem reakce monoklonálního imunoglobulinu s některými tělu vlastními autoantigeny, viz graf 2 (28).

Náš případ dokumentuje, že léčba úspěšně potlačující tvorbu M-Ig je spojena s regresí morf NTX, jak dokumentuje FDG-PET/CT, které je vhodné pro sledování této nemoci (29–31).

Závěr

Na etiopatogenezi nekrobiotického xantogranulomu se podílí M-Ig vazbou na lipoproteiny a tvorbou imunokomplexů, případně dalšími zatím neznámými mechanismy. Námi popsaný případ dokumentuje s pomocí FDG-PET/CT zobrazení, že vymizení monoklonálního imunoglobulinu vede k ústupu ložisek nekrobiotického xantogranulomu. Obáváme se však, že případná recidiva myelomu bude spojena s recidivou xantogranulomu. Proto jsou oprávněné léčebné postupy zaměřené na potlačení tvorby monoklonálního imunoglobulinu. Nepodaří-li se potlačit tvorbu M-Ig, přicházejí do úvahy další v textu zmíněné léčebné postupy.

Vypracováno v rámci Institucionální podpory MOÚ:

MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805).

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc.

adam.zdenek@fnbrno.cz

Interní hematologická a onkologická klinika, LF MU a FN Brno, Jihlavská 20, 625 00 Brno

Cit. zkr: Vnitř Lék 2021; 67(6): 352–356

Článek přijat redakcí: 21. 4. 2021

Článek přijat po recenzích: 26. 8. 2021