Vitamin D – stará látka s novými perspektivami

Overview

Receptory pro vitamin D jsou přítomny téměř ve všech tkáních těla. Vitamin D nefunguje jen jako regulátor metabolizmu vápníku a fosforu, ale i jako látka modulující funkci imunitního systému, regulující proliferaci buněk. Genetická, epidemiologická a experimentální data nasvědčují pro možnou roli deficitu vitaminu D při vzniku některých chorob, především autoimunitních onemocnění a nádorů. Přínos léčebného podávání vitaminu D se doposud nepodařilo prokázat. Není důvod nehradit deficit vitaminu D. Substituce by měla začít úhradou chybějícího množství vitaminu D (řádově i několik set tisíc jednotek) s trvalým podávání doporučené substituční dávky 800–1 000 jednotek vitaminu D za den.

Klíčová slova:
autoimunní onemocnění – vitamin D – střevní záněty

Pod označením vitamin D rozumíme vitamin D₂, ergokalciferol, který pochází z rostlinných zdrojů, a vitamin D₃, cholekalciferol, který je živočišného původu.

Cholekaciferol je syntetizován i v kůži našeho těla po expozici UV zářením. Vitamin D pocházející z potravy se resorbuje v tenkém střevě a ve vazbě na vitamin D vázající bílkovinu je transferován do jater. Zde se, působením jaterní 25-hydroxylázy, konvertuje na metabolicky inaktivní formu 25-OH vitamin D (25-OH-D). Jde o hlavní cirkulující formu vitaminu D, kterou s ohledem na dlouhý poločas používáme k odhadu zásob vitaminu D v těle. 25-OH-D se v ledvinách mění hydroxylací na vlastní aktivní formu 1,25-OH-D₃. Jeho produkce je zpětnovazebně regulována parathormonem a vznikajícím 1,25-OH-D₃. Degradace vitaminu D probíhá cestou další hydroxylace v poloze 24 (stimulovaná 1,25-OH-D₃) [1]. Místem účinku vitaminu D je tzv. VDr –receptor vitaminu D. Po vazbě vitaminu D vzniká heterodimer s receptorem pro retinoid X. Vzniklý komplex se váže na tzv. VDRe (vitamin D response elements), což jsou specifické části DNA. Výsledkem je pak regulace exprese přilehlých genů. Možné je i membránové působení, při němž dochází k regulaci genové exprese vlivem kináz a proteinu G [2]. Receptory pro vitamin D se nacházejí na osteoblastech, buňkách tenkého střeva, renálních tubulů. Vitamin D spolureguluje metabolizmus kostí, vápníku a fosforu.

VDr receptory jsou přítomny i v řadě dalších tkání, např. v makrofázích, monocytech, lymfocytech. Vitamin D je považován za látku, která významným způsobem moduluje funkci imunitního systému. Zvyšuje jeho anti-bakteriální aktivitu, a bariérové funkce zvýšením fagocytózy a produkcí baktericidních peptidů (defenziny, katelidicin). Vitamin D tlumí zánětlivou reakci vyvolanou Th1 lymfocyty. Jednak přímo, snížením diferenciace dendritických buněk z monocytů (snížení produkce IL12 a zvýšení IL10), jednak nepřímo, snížením nadměrné produkce cytokinů (IL2, IFNγ, TNFα).. Vitamin D dále tlumí diferenciaci Th17⁺ lymfocytů, které hrají roli v patogenezi některých autoimunitních onemocnění. Výsledem je snížení nadměrné zánětlivé reakce, tkáňového poškození a zvýšení tolerance autoantigenů [1].

Deficit vitaminu D může hrát roli při vzniku nespecifických střevních zánětů. Údaje o tom jsou nepřímé, epidemiologické (např. severojižní gradient výskytu choroby) [3], podílet se mohou vlivy genetické (polymorfizmus VDr genu) [4]. Byl kvantifikován inverzní vztah mezi příjmem vitaminu D a rizikem vzniku ulcerózní kolitidy. Zvýšení příjmu vitaminu D o 100 j/den sníží relativní riziko ulcerózní kolitidy o 10 % [5]. U osob s Crohnovou chorobou je nízká hladina spojena s těžším průběhem choroby, zvýšeným rizikem operací a hospitalizací [6]. Ojedinělé práce popisují příznivý vliv podávání vitaminu D na aktivitu zánětu či efektivitu léčby anti-TNF. Jsou však malé na to, aby se z nich daly vyvozovat validní závěry.

Sclerosis multiplex je dalším onemocněním, které je častější v severských zemích a má více exacerbací v zimních měsících, kdy je deficit vitaminu D větší. Substituce vitaminem D v dospělosti neměla na klinický průběh vliv. Za to se zdá, že slunění v dětském věku protektivní působení mít může [7].

Obdobné souvislosti lze vysledovat u systémového lupus erythematodes. Podávání vitaminu D rovněž nemělo na aktivitu vliv. Příznivé působení vitaminu D je teoreticky zdůvodněno i u bronchiálního astmatu. Substituce vitaminem D na četnost exacerbací také vliv neměla [8]. Vitamin D má in vitro protektivni účinek na B-buňky pankreatu a mohl by být schopen utlumit imunopatologickou reakci vedoucí ke vzniku diabetu. K dispozici jsou epidemiologická data ukazující, že podávání vitaminu D v dětském věku může pozdější výskyt diabetu omezit. Spektrum autoimunitních chorob, v jejichž patogenezi by vitamin D mohl hrát roli, je větší. Souvislosti však neplatí univerzálně, příkladem může být psoriáza nebo revmatoidní artritida.

U hepatitidy typu C je deficit vitaminu D častý. Nízké hladiny vitaminu D zhoršují odezvu na léčbu. Vitamin D může mít příznivý vliv u steatohepatitidy, při níž snižuje stupeň zánětu a zlepšuje histologický nález, u cirhózy může fungovat jako antifibrotická látka [9].

Před 30 lety byla popsána inhibice růstu leukemických buněk vitaminem D, později byl tento fakt potvrzen i u dalších nádorů. Antiproliferační účinek vitaminu D je dán zástavou buněčného cyklu před zahájením fáze S. Vitamin D dále stimuluje tvorbu proapoptoticky působících látek a apoptózu může indukovat přímo. Všechny tyto údaje byly získány především in vitro a je otázka, jaký mají reálný dopad.

Už v roce 1989 byl popsán vztah mezi přívodem vitaminu D, zeměpisnou šířkou a výskytem karcinomů prostaty, tlustého střeva a prsu. Při hladině vitaminu D > 50 nmol/l bylo riziko vzniku karcinomů o 30–50 % nižší [10]. Optimistické výsledky přinesly i první práce se substitucí vitaminem D. Cílená normalizace hladiny vitaminu D snížila riziko karcinomu až o 60 %. Pozdější metodicky pracovanější studie a metaanalýzy tento příznivý vliv nepotvrdily. Zjištěn byl jen vyšší výskyt nefrolitiázy u substituovaných [11,12].

VDR se exprimují v kardiomyocytech, endotelu a hladkých svalech cév. Spekuluje se o podílu vitaminu D na patogenezi hypertenze, aterosklerózy a celkové kardiovaskulární mortalitě. Výsledky intervenčních studií žádný přínos suplementace nepotvrdily.

Za normální se považují hladiny vitaminu D > 75–100 µmol/l. Norma odráží potřeby kostního metabolizmu. Zda jsou tyto hladiny dostatečné i pro normální fungování imunitního systému a jiných tkání, není známo.

Více než dvě třetiny běžné populace mají různý stupeň deficitu vitaminu D. Nejnižší jsou hladiny v zimě. Hlavním zdrojem vitaminu D je sluneční záření, následované stravou. Naše výživa obsahuje asi jen 50 % potřebného množství. Ostatní vlivy (nemoci, medikace) nejsou v populačním měřítku tak důležité.

Genetická, epidemiologická i experimentální data nasvědčují pro roli vitaminu D v prevenci některých chorob.

V současnosti důkazy pro přínos terapeutického použití vitaminu D chybí. Nevyjasněná je řada otázek s léčbou spojených, např. jaké jsou optimální hladiny D vitaminu pro jednotlivé choroby či prevenci, jaký je optimální způsob dávkování, jakou látku použít (vitamin D nebo analoga), co s populací, která má hladiny v normě.

Přes tyto nejasnosti není žádný důvod deficit nehradit. Doporučené dávky se za poslední desetiletí zvýšily z 200 na 800–1 000 j/den. Léčba deficitu podáváním těchto dávek však není efektivní, protože pokrývají jen spotřebu organizmu. Substituce má proto začínat podáním vysokých dávek, řádově i několik stovek tisíc jednotek, a po normalizaci hladiny pokračovat podáváním doporučených substitučních dávek. Sami k odhadu potřebné dávky používáme vzorec zohledňující hladinu vitaminu D a váhu. Dávka (j) = 40 × (75 – hladina 25-OH-D) × hmotnost [13].

Dávku podáme během dvou měsíců za kontrol hladiny vitaminu D. Po normalizaci hladiny pacient pokračuje obvyklou substituční dávkou.

MUDr. Vladimír Kojecký, Ph.D.

kojecky@bnzlin.cz

Interní klinika Krajské nemocnice T. Bati, a.s., Zlín

www.kntb.cz

Doručeno do redakce 27. 3. 2015

Přijato po recenzi 18. 5. 2015