Volí diabetologové terapii racionálně?
Základní výsledky projektu PROROK (Prospektivní observační projekt významu diference glykemie nalačno a postprandiální glykemie pro odhad úspěšnosti terapie diabetu 2. typu)

Overview

Úvod:
Projekt PROROK (Prospektivní observační projekt významu diference glykemie nalačno a postprandiální glykemie pro odhad úspěšnosti terapie diabetu 2. typu) měl charakter neintervenčního, prospektivního, multicentrického observačního projektu s délkou trvání 6 měsíců, jehož cílem byla kvantifikace významu rozdílu mezi glykemií nalačno a postprandiálně pro úspěšnost léčby agonisty pro GLP1 resp. léčby inzulinem bazálním, premixovaným, nebo kombinací bazálního a bolusového inzulinu. Lékaři vybírali léčbu pro neuspokojivě kompenzované pacienty dle vlastního uvážení, zařazeno bylo celkem 4 972 pacientů.

Cíl:
Cílem práce bylo zhodnocení rozdílů v základních antropometrických a biochemických parametrech mezi skupinami pacientů zařazených do projektu PROROK se zřetelem k volbě terapie ošetřujícím diabetologem.

Metodika a výsledky:
Pacienti léčení agonisty receptoru GLP1 byli významně mladší, trpí diabetem kratší dobu a zároveň byli obéznější a měli nejvyšší koncentraci triacylglycerolů. Pacienti, u nichž byla volena terapie bazálním inzulinem, měli nejvyšší glykemii nalačno. Pacienti, u nichž byla volena terapie premixovaným inzulinem nebo režimem bazálního a bolusového inzulinu, měli nejvyšší glykemii postprandiálně, pacienti s režimem bazálního a bolusového inzulinu měli nejvyšší vstupní glykovaný hemoglobin. Rozdíl mezi glykemií nalačno a postprandiálně byl nejmenší ve skupině, u níž byla volena terapie bazálním inzulinem a nejvyšší ve skupině vybrané k terapii premixovaným inzulinem resp. kombinací bazálního a bolusového inzulinu. Průměrné zlepšení glykovaného hemoglobinu bylo v celém souboru 1,6 %, medián výsledného glykovaného hemoglobinu byl 5,9 % resp. 5,8 % (léčení agonisty receptoru pro GLP1). Všechny rozdíly p < 0,001.

Závěr:
Při vědomí skutečnosti, že rozdíly nalezené v parametrech popisujících soubory jsou sice statisticky významné, ale klinicky jsou méně relevantní, považujeme za důležitou skutečnost, že výběr terapie je v konkordanci se základními poznatky o patofyziologii diabetu 2. typu a možnostmi individuálně volené cílené intervence antidiabetickou terapií. Lékaři účastnící se v projektu PROROK tedy volí většinou terapii racionálně.

Klíčová slova:
agonisté receptoru pro GLP1 – bazální inzulin – intenzifikovaný inzulinový režim – inzulin – premixovaný inzulin – terapie diabetes mellitus 2. typu

Úvod

Základními patofyziologickými poruchami, které způsobují diabetes mellitus (DM), jsou inzulinová rezistence a kvalitativní a kvantitativní porucha sekreci inzulinu [1]. U významné části pacientů se připojuje relativní insuficience inkretinové osy [2]. Hyperglykemie nalačno je obvykle korelátem inzulinové rezistence jaterních buněk, která způsobuje zvýšenou produkci glukózy hepatocyty v důsledku nedostatečné inhibice glykogenolýzy a glukoneogeneze [1]. Postprandiální hyperglykemie je při standardní diabetické dietě způsobena insuficiencí sekrece inzulinu [3].

Třídy antidiabetik, které jsou v současnosti k dispozici, ovlivňují různě intenzivně jednotlivé defekty přítomné u diabetu 2. typu (DM2T), v důsledku pak zlepšují odlišně glykemii nalačno či exkurze postprandiální glykemie [4]. Bazální inzulinová analoga snižují primárně glykemii nalačno [5–7]. Agonisté receptoru pro GLP1 (agonisté GLP1R) snižují primárně postprandiální vzestup glykemie (exenatid, lixisenatid) [7–10], agonisté GLP1R s delším poločasem účinku snižují významně také glykemii nalačno (liraglutid) [11]. Agonisté GLP1R snižují také tělesnou hmotnost [12]. Premixované inzuliny snižují glykemii nalačno i postprandiální exkurze glykemie [13]. Podobně účinkuje režim bazálního inzulinu s prandiálními bolusy, jehož výhodou je jistá možnost individuálního nastavení jednotlivých dávek inzulinu [14].

Cílem práce bylo zhodnocení rozdílů v základních antropometrických a biochemických parametrech mezi skupinami pacientů zařazených do observačního projektu PROROK se zřetelem k volbě terapie ošetřujícím diabetologem.

Metody

Popis projektu

Projekt PROROK (Prospektivní observační projekt významu diference glykemie nalačno a postprandiální glykemie pro odhad úspěšnosti terapie diabetu 2. typu) měl charakter neintervenčního, prospektivního, multicentrického observačního projektu s délkou trvání 6 měsíců, jehož cílem byla kvantifikace významu rozdílu mezi glykemií nalačno a postprandiálně pro úspěšnost léčby agonisty GLP1R (skupina EG) resp. léčby inzulinem bazálním (skupina EB), premixovaným (skupina EP) nebo kombinací bazálního a bolusového inzulinu (skupina EIIT).

Projektu se účastnilo 77 diabetologických ambulancí. Do projektu byli zařazeni pacienti, jejichž glykovaný hemoglobin byl vyšší než 6 % (IFCC) a u nichž se ošetřující lékař rozhodl pro intenzifikaci jedním z výše uvedených způsobů. Zaznamenána byla základní antropometrická a laboratorní data, glykemie nalačno (FG) a postprandiálně (PPG), glykovaný hemoglobin (HbA_1c) a způsob léčby. Kontrolní data byla zaznamenána po 3 a 6 měsících.

Soubor pacientů

Do projektu PROROK bylo zařazeno celkem 4 972 pacientů. Na základě vyplněných údajů o typu diabetu, glykemii nalačno a po jídle při vstupní návštěvě a hodnotách glykovaného hemoglobinu při vstupní návštěvě i při kontrolních návštěvách po 3 a 6 měsících byla provedena validace.

Do analýzy byli zařazeni pouze pacienti splňující tato 4 kritéria:

• pacienti s DM2T
• pacienti s hodnotou glykemie na lačno i po jídle v rozmezí 2–40 mmol/l
• pacienti s hodnotou HbA_1c při vstupní návštěvě ≥ 6 % a < 20 %
• pacienti s hodnotou HbA_1c při kontrolní návštěvě po 3 a 6 měsících < 20 %

Těmto kritériím vyhovovalo a do analýzy tedy bylo zařazeno celkem 4 561 pacientů.

Zbylých 411 pacientů nebylo zařazeno do analýzy z následujících důvodů, přičemž u jednoho pacienta mohlo být nesplněno více než jedno kritérium: 68 pacientů bez DM2T, nebo typ DM není uveden, 70 pacientů bez zaznamenané glykemie nalačno nebo po jídle při vstupní návštěvě, 15 pacientů s hodnotou glykemie nalačno nebo po jídle < 2 mmol/l nebo > 40 mmol/l, 122 pacientů bez vstupní hodnoty HbA_1c, nebo HbA_1c ≤ 6 %, nebo HbA_1c ≥ 20 %, 163 pacientů bez uvedeného glykovaného hemoglobinu při kontrolní návštěvě po 3 nebo 6 měsících.

Statistické metody

Data nasbíraná v projektu PROROK byla nejprve podrobena validaci s ohledem na klíčové údaje pro hodnocení primárního cíle studie. Na základě validace dat byl následně definován soubor pacientů pro analýzu. Popis souboru byl proveden s pomocí základních popisných statistik: četnosti, průměru, směrodatné odchylky, mediánu, minima a maxima. Rozdíly v demografických charakteristikách a laboratorních parametrech mezi sledovanými skupinami pacientů byly hodnoceny pomocí neparametrických testů – χ² testu pro kategoriální data a Kruskalova-Wallisova testu pro spojitá data. Jako hladina pro statistickou významnost byla uvažována hodnota 0,05.

Výsledky

Tab. 1 ukazuje rozdělení pacientů dle podané léčby – nejméně pacientů bylo zařazeno do větve s premixovanými inzuliny. Tab. 2 sumarizuje pacienty bez dělení dle podávané léčby. Tab. 3 a 4 ukazují rozdíly v charakteristice podskupin pacientů dle podané léčby.

Z výsledků je vidět, že pacienti léčení agonisty GLP1R (větev EG) jsou významně mladší, trpí diabetem kratší dobu a zároveň jsou obéznější. Další statisticky významné rozdíly v základních charakteristikách jsou zřejmě způsobeny velkým počtem hodnocených pacientů, neboť nejsou klinicky relevantní.

Tab. 4 ukazuje rozdíly v základních biochemických parametrech ve skupinách dle podané léčby. Z výsledků je vidět, že u všech parametrů je statisticky významný rozdíl mezi skupinami. Pacienti skupiny EG mají nejvyšší koncentraci triacylglycerolů, pacienti ve skupině EB mají nejvyšší glykemii nalačno, pacienti ve skupinách EIIT a EP mají nejvyšší glykemii postprandiálně a pacienti ve skupině EIIT mají nejvyšší vstupní glykovaný hemoglobin. Rozdíl mezi glykemií nalačno byl nejmenší ve skupině EB a nejvyšší ve skupině EP resp. EIIT.

Průměrné zlepšení glykovaného hemoglobinu bylo v celém souboru 1,6 %, medián výsledného glykovaného hemoglobinu byl 5,9 % resp. 5,8 % (EG).

Diskuse

Projekt PROROK (Prospektivní observační projekt významu diference glykemie nalačno a postprandiální glykemie pro odhad úspěšnosti terapie diabetu 2. typu) měl charakter neintervenčního, prospektivního, multicentrického observačního projektu s délkou trvání 6 měsíců, jehož cílem byla kvantifikace významu rozdílu mezi glykemií nalačno a postprandiálně pro úspěšnost léčby agonisty GLP1R (skupina EG) resp. léčby inzulinem bazálním (skupina EB), premixovaným (skupina EP) nebo kombinací bazálního a bolusového inzulinu (skupina EIIT). Lékaři vybírali léčbu pro neuspokojivě kompenzované pacienty dle vlastního uvážení. Projekt se tak blíží reálné praxi, ve které může lékař volit terapii podle individuálního profilu pacienta na rozdíl od randomizovaných klinických studií. Observační studie se dostávají do popředí zájmu právě proto, že se do doporučených postupů pro terapii dostávají aspekty individuálního výběru antidiabetika [15].

Bazální inzulin sníží zejména glykemii nalačno [5–7]. Tuto terapii volili lékaři pro pacienty s nejvyšší glykemií nalačno, nejmenším vzestupem glykemie postprandiálně.

Agonisté GLP1R jsou v České republice hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění podle tzv. indikačního omezení „P“. Limitem je krom jiných podmínek index tělesné hmotnosti (BMI) > 35 kg/m². Tato podmínka samozřejmě ovlivňuje výběr pacientů, koreluje s nejvyšším BMI v této skupině. Proto ve skupině EG byla významně vyšší hmotnost i BMI. Obezita indukuje inzulinovou rezistenci [16], triycylglycerolemie koreluje se stupněm inzulinové rezistence [1,16], což může být vysvětlením skutečnosti, že v této skupině byla nejvyšší sérová hladina triacylglycerolů.

S postupnou progresí DM2T se snižuje zejména post­prandiální sekrece inzulinu [1]. Korelátem je vyšší exkurze glykemie postprandiálně [17]. V této fázi je nejúčinnější intervencí prandiální inzulin. Tuto terapii (EIIT a EP) volili lékaři právě u osob s nejvyšším rozdílem mezi glykemií nalačno a postprandiálně.

Při vědomí skutečnosti, že rozdíly nalezené v parametrech popisujících soubory jsou sice statisticky významné, ale klinicky jsou méně relevantní, považujeme za důležitou skutečnost, že výběr terapie je v konkordanci se základními poznatky o patofyziologii DM2T a možnostmi individuálně volené cílené intervence antidiabetickou terapií. Lékaři účastnící se v projektu PROROK tedy volí většinou terapii racionálně.

Poznámka: hodnoty glykovaného hemoglobinu HbA_1c jsou uváděny v procentech (IFCC), protože projekt vznikal v době, kdy laboratoře udávaly výsledek v těchto jednotkách (hodnoty v mmol/mol získáme vynásobením 10).

Práce byla podpořena Diabetickou asociací ČR.

prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA

milan.kvapil@fnmotol.cz

Interní klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

www.fnmotol.cz

Doručeno do redakce 24. 2. 2015

Přijato po recenzi 13. 3. 2015