Vede fyzická aktivita při přerušení dodávky inzulinu inzulinovou pumpou u pacientů s diabetem 1. typu ke klinicky významným změnám?

Overview

Úvod:
U řady pacientů se setkáváme s přerušením léčby inzulinovou pumpou (CSII) před, v průběhu a po fyzické aktivitě. Cílem práce bylo posoudit vývoj inzulinemie během 3hodinového zastavení inzulinové pumpy a po následném podání bolusu inzulinu a porovnat i vliv fyzické aktivity (aerobní zátěž střední intenzity).

Pacienti a metody:
Do studie jsme zařadili 12 pacientů s diabetem 1. typu (muži, průměrný věk 33,4 ± 8,66 roku, trvání diabetu 16,3 ± 8,76 roku, trvání léčby CSII 6,9 ± 4,60 roku, BMI 25,7 ± 3,75 mg/ m², HbA_1c 8,4 ± 0,95 %, celková dávka inzulinu 50,3 ± 12,50 IU/ den). Testy byly provedeny po nočním lačnění při zavedených dávkách inzulinu, bez podání snídaně a ranní bolusové dávky. Během testu byla na 3 hod zastavena dodávka inzulinu pumpou. Po dobu testu byly v 30minutových intervalech prováděny náběry na stanovení glykemie a inzulinemie. U každého pacienta byl v náhodném pořadí s odstupem 2 týdnů proveden test s nebo bez fyzické zátěže na bicyklovém ergometru.

Výsledky:
Neprokázali jsme vliv fyzické aktivity na inzulinemii při zastavené dodávce inzulinu inzulinovou pumpou. Po zastavení inzulinové pumpy přetrvávala po dobu dalších 90 min inzulinemie na asi 50 % výchozí hodnoty. Po aplikaci bolusu v 180. min testu došlo rychle k vzestupu inzulinemie. K poklesu hodnot glykemie však došlo až během dalších 90 min.

Závěr:
Při úpravách terapie CSII formou snížení nebo zastavení dodávky inzulinu je nutno brát v úvahu postupný pokles inzulinemie i zpoždění vlastního účinku inzulinu po aplikaci bolusu.

Klíčová slova:
diabetes mellitus 1. typu –  CSII –  inzulinová pumpa –  inzulinemie –  fyzická aktivita

Úvod

Léčba kontinuální podkožní inzulinovou infuzí (continuous subcutaneous insulin infusion –  CSII) neboli inzulinovou pumpou je variantou intenzifikované inzulinové terapie a využívá trvalý přívod inzulinu v malých dávkách podkožně, který pokrývá základní (bazální) potřebu inzulinu doplněnou o bolusové dávky inzulinu prandiálně. Toto umožňuje mnohem efektivnější a flexibilnější nastavení inzulinové léčby a přizpůsobení životnímu stylu a potřebám diabetiků. CSII je v současnosti široce využívána v léčbě pacientů s diabetes mellitus.

Přes řadu výhod je nutné brát v úvahu malé subkutánní depo inzulinu při jeho kontinuálním podávání. To může zvyšovat riziko ketoacidózy rychlejším nástupem symptomů plynoucích z nedostatku inzulinu, což dokumentují zejména práce z 80. a 90. letminulého století. Již po 2– 3 hod přerušení aplikace inzulinu CSII může dojít k rozvoji závažné ketoacidózy, zejména v kombinaci s dalšími nepříznivými faktory [1,2]. Rizika spojená s přerušením dodávky inzulinu teoreticky narůstají i s užitím krátce působících analog inzulinu. Studie z poslední doby ale nepopisují vyšší riziko keto­acidózy při léčbě CSII ve srovnání s bolusovou aplikací inzulinu [3– 7]. Snížení rizika ketoacidózy je dáno hlavně zlepšením technické úrovně inzulinových pump i většími zkušenosti zdravotnického personálu a komplexní edukací pacientů [8].

Na druhé straně fyzická aktivita spolu s léčbou inzulinem vede k zvýšenému riziku hypoglykemie. Výhodou CSII je i možnost redukce dávky inzulinu (případně zastavení inzulinové pumpy), která je obecně doporučována. V tomto případě může hrát roli i reziduální depo inzulinu při zastavení inzulinové pumpy. Již práce z roku 1986 ukázala, že např. při rychlosti podávání inzulinu 1 IU/ hod tvoří depo asi 3– 5 IU inzulinu a k ustálení rovnovážného stavu mezi dodávkou inzulinu a jeho absorpcí dochází asi za 2,5– 4 hod po změně rychlosti dodávky. Ještě delší doba je nutná k nastavení rovnováhy po delším zastavení CSII –  asi 8– 12 hod [9,10].

V reálném životě je řada situací, kdy je nutné na krátkou či delší dobu zastavit dodávku inzulinu inzulinovou pumpou –  servis CSII, denní hygiena, fyzická aktivita (zejména kontaktní a vodní sporty), případně i intimní aktivity. Obecně je však doporučováno nepřerušovat dodávku inzulinu při léčbě CSII na déle než 2 hod [8]. Např. práce z roku 1990 ukázala, že ani 60minutové přerušení léčby CSII nevede ke klinicky významným metabolickým a hormonálním změnám a redukce dávky inzulinu (před, během i po fyzické aktivitě v závislosti na intenzitě a trvání) příznivě ovlivňuje četnost hypoglykemií [11].

Vliv fyzické aktivity byl studován ve vztahu k bolusovému podávání inzulinu, byl popsán vliv na absorpci inzulinu stran řady faktorů –  složení inzulinů (monomery, dimery, hexamery), objemu aplikované dávky, koncentrace inzulinu, způsobu (s.c. a i.m.) a místa aplikace, lokální teploty [12– 15]. Dosavadní poznatky o vlivu fyzické aktivity na vstřebávání inzulinu jsou rozporné. Část studií popisuje zvýšené vstřebávání vlivem svalové práce v blízkosti aplikovaného inzulinu, jiné práce nepopisují žádné rozdíly [16,17]. Ve většině případů se ale jedná o práce z 80.– 90. let 20. století zkoumající humánní inzuliny. Práce srovnávající absorpci inzulinu glargin neprokázala žádný vliv fyzické aktivity [18].

Cílem naší práce bylo posoudit vývoj inzulinemie během 3hodinového zastavení inzulinové pumpy a po následném podání bolusu inzulinu, porovnat i vliv fyzické aktivity (aerobní zátěž střední intenzity) u pacientů s diabetem 1. typu a ověřit vhodnost zastavení bazální dodávky krátkodobě působícího inzulinového analoga inzulinovou pumpou při fyzické aktivitě.

Metodika

Do randomizované crossover studie bylo zařazeno 12 pacientů (mužů) s diabetem 1. typu, léčených inzulinovou pumpou po dobu minimálně 12 měsíců. Tři pacienti byli léčeni inzulinem aspart (Novorapid, Novo Nordisk, Bagsvaerd, Dánsko) a 9 inzulinem lispro (Humalog, Eli Lilly, Indianapolis IN). Žádný z pacientů neměl závažné makrovaskulární nebo mikrovaskulární komplikace diabetu, jiná onemocnění, ani neužíval jiné léky než inzulin. Klinické charakteristiky pacientů jsou uvedeny v tab. 1.

V den vyšetření se pacient dostavil v 6.45 hod nalačno, bez aplikace ranního bolusu a na zavedené bazální dávce inzulinu. Vyšetření byla provedena při výchozí glykemii 4– 10 mmol/ l, v případě předcházející noční hypoglykemie nebyl test proveden. Byla zavedena i.v. kanyla k odběru krevních vzorků. V čase T₀ byla zastavena aplikace inzulinu pumpou na 180 min, poté (T₁₈₀) byla obnovena aplikace inzulinu (pacientova obvyklá bazální rychlost inzulinu) a podána standardní svačina (40 g sacharidů, 32 g tuků, 32 g bílkovin, 585 kcal) spolu s aplikací bolusové dávky inzulinu (stanovena jako 4 IU + množství nepodaného inzulinu za 3 hod zastavení CSII). Po dalších 120 min (T₃₀₀) byl test ukončen. Časové schéma studie zobrazuje obr. 1.

Každý pacient byl v náhodném pořadí v odstupu 2 týdnů vyšetřen S a BEZ fyzické aktivity. V testu BEZ fyzické aktivity měl pacient klidový režim bez větší fyzické nebo duševní aktivity. V testu S fyzickou aktivitou podstoupil pacient 2krát 30minutovou zátěž na bicyklovém ergometru (Kettler X1, Heinz Kettler GmbH & Co. KG, Ense- Parsit, Germany) ve 30.– 60. a 120.– 150. min po zastavení CSII (T₃₀– T₁₆₀ a T₁₂₀– T₁₅₀). Cílová tepová frekvence odpovídající střední aerobní zátěži byla stanovena jako 60 % tepové rezervy, tzn. (TF_max –  TF_rest) × 0,6 + TF_rest (klidová tepová frekvence TF_rest; maximální tepová frekvence TF_max; TF_max = 220 –  věk). Ve sledované skupině byly průměrné hodnoty klidové tepové frekvence 70,6 ± 10,41 tepů/ min a cílové tepové frekvence 140,1 ± 5,37 tepů/ min.

Po dobu testu byly monitorovány v intervalech 30 min: krevní tlak, tepová frekvence, glykemie a odebrány vzorky krve ke stanovení inzulinemie. Acidobazická rovnováha z kapilární krve byla vyšetřena v čase T₀, T_120, T₁₈₀ a T_300.

Stanovení žilní glykemie bylo provedeno glukózo- dehydrogenázovou metodou (HemoCue 201 –  HemoCue, Ängelholm, Sweden), stanovení inzulinemie chemiluminiscenční imunoanalýzou na mikročásticích (Architect Insulin, Abbott, Tokyo, Japan).

Ke statistickému hodnocení byly použity neparametrické testy: Wilcoxonův test a Spearmanův koeficient pořadové korelace. Charakteristiky souboru jsou uvedeny ve formě průměr ± směrodatná odchylka, ostatní výsledky ve formě medián (1. kvartil, 3. kvartil).

Protokol byl schválen místní etickou komisí a každý vyšetřovaný pacient podepsal informovaný souhlas se studií.

Výsledky

Srovnání hodnot základních sledovaných parametrů mezi testem S fyzickou aktivitou a BEZ fyzické aktivity zobrazuje graf 1.

Inzulinemie

V průběhu inzulinemie po zastavení dodávky inzulinu i po jejím obnovení jsme nenalezli statisticky signifikantní rozdíly mezi skupinou S fyzickou aktivitou a BEZ fyzické aktivity. Po 180. min zastavení CSII došlo v testu S fyzickou aktivitou k poklesu z 16,2 (10,2; 25,73) na 4,7 (2,88; 10,68) μU/ ml a v testu BEZ fyzické aktivity z 15,3 (12,5; 21,48) na 4,7 (2,8; 8,85) μU/ ml. Po aplikaci bolusu inzulinu došlo k rychlému vzestupu inzulinemie již po 30 min –  S fyzickou aktivitou 27,7 (20,15; 39,45) vs BEZ fyzické aktivity 30,0 (18,95; 41,63) μU/ ml, NS.

Glykemie

Během testu S a BEZ fyzické aktivity jsme nalezli rozdíl pouze v glykemii v T₂₇₀ –  S fyzickou aktivitou 13,9 (9,10; 16,50) mmol/ l vs BEZ fyzické aktivity 15,2 (13,65; 16,70) mmol/ l, p < 0,05. Dále hraničně nesignifikantní rozdíly byly přítomny ihned po skončení fyzické aktivity v T₆₀ –  S fyzickou aktivitou 5,9 (4,20; 8,63) mmol/ l vs BEZ fyzické aktivity 7,65 (6,58; 9,00) mmol/ l, p = 0,12 a v T₁₅₀ –  S fyzickou aktivitou 8,55 (5,70; 11,53) mmol/ l vs BEZ fyzické aktivity 10,15 (8,98; 12,18) mmol/ l, p = 0,10.

Acidobazická rovnováha

Mezi oběma testy jsme nenalezli žádné statisticky signifikantní rozdíly v parametrech acidobazické rovnováhy. Hodnoty kapilární pH a base excess (BE) jsou uvedeny v tab. 2.

Diskuze

Přerušení dodávky inzulinu inzulinovou pumpou vedlo u obou testů k vzestupu glykemie a k poklesu inzulinemie. Po obnovení dodávky inzulinu a aplikaci bolusu došlo k rychlému vzestupu inzulinemie. Neprokázali jsme významný vliv fyzické aktivity na inzulinemii během 3hodinového zastavení inzulinové pumpy.

V naší studii fyzická aktivita nijak neovlivnila vstřebávání krátce působícího inzulinu. Vzhledem k tomu, že jsme testy prováděli v ranních hodinách, nalačno, bez podání bolusu, nelze ale předpokládat větší podkožní depo inzulinu, jehož vstřebání by mohlo být fyzickou aktivitou ovlivněno. Po zastavení inzulinové pumpy přetrvávala v 90. min inzulinemie asi na 50 % výchozí hodnoty u obou testů –  medián 56,3 % (49,8 %; 75,2 %). Ve 180. min byla inzulinemie stále asi na třetině výchozí hodnoty –  medián 30,8 % (25,0 %; 55,3 %). Velké rozdíly mezi jednotlivými pacienty s diabetem jsou zřejmě dány rozdílným nastavením bazálních dávek, a tím velikostí podkožního depa inzulinu před zastavením inzulinové pumpy, svou roli jistě hraje i rozdílná absorpce inzulinu z podkoží a jeho následná degradace. Po aplikaci bolusu ve 180. min došlo u obou testů rychle k vzestupu inzulinemie, ve shodě s publikovanými studiemi [1,7,18,19]. Ani tento vzestup nebyl ovlivněn předchozí fyzickou aktivitou.

Přestože jsme předpokládali výraznější rozdíly v glykemiích, zejména nižší hodnoty v testu s fyzickou aktivitou, oba testy se vzájemně statisticky nelišily. Zjistili jsme pouze signifikantně nižší glykemii v 270. min po fyzické aktivitě. Hodnoty glykemií po skončení fyzické aktivity (ve 60. a 150. min) vykazovaly větší tendenci k poklesu, ale bez statistické významnosti (ta může být ovlivněna i malým počtem hodnocených pacientů). Menší pokles glykemie po fyzické aktivitě mohl být způsoben kontraregulační odpovědí na zátěž a přiměřenou glukoneogenezí, případně trváním a intenzitou zvolené fyzické aktivity. Naopak výraznější vzestup glykemií jsme pozorovali až po 60– 90 min zastavení dodávky inzulinu, což odpovídalo výraznějšímu poklesu inzulinemie. Po aplikaci bolusu inzulinu a podání svačiny ve 180. min testu začala glykemie klesat až po dalších 120 min, což je zřejmě dáno opožděným nástupem účinku inzulinu, nevyloučíme ani podhodnocení korekční dávky inzulinu.

Během studie nedošlo u žádného pacienta k výraznějšímu ovlivnění acidobazické rovnováhy ve smyslu rozvoje diabetické ketoacidózy. Dále jsme nezaznamenali žádnou hypoglykemii, 1 test musel být odložen pro předcházející noční hypoglykemii. Výsledky jsou ve shodě s podobnými publikovanými pracemi, které prokázaly významně nižší sklon k hypoglykemiím a vedou k doporučením redukce (event. úplné zastavení) aplikované dávky inzulinu během fyzické aktivity [5,6,11,20,21]. V našem případě probíhala fyzická aktivita v ranních hodinách, nalačno, tedy v době relativně nižší počáteční inzulinemie. Zejména v situacích po aplikaci bolusu inzulinu a vyšší inzulinemie roste riziko hypoglykemie během nebo po fyzické aktivitě.

Závěr

Závěrem, při pozvolném poklesu inzulinemie dochází k vzestupu glykemií bez většího ovlivnění fyzickou aktivitou (v našem případě 2krát 30 min aerobní zátěže střední intenzity). Tříhodinové přerušení aplikace inzulinu inzulinovou pumpou za podmínky předchozí normoglykemie a vyrovnaného metabolického stavu je bezpečné a nevede k rozvoji diabetické ketoacidózy. Aplikace korekčního bolusu vede k rychlé normalizaci inzulinemie, pokles glykemie však můžeme očekávat se zpožděním asi 2 hod. Naopak i přes zastavení dodávky inzulinu je třeba počítat s přetrvávající metabolickou aktivitou inzulinu minimálně po dobu 60– 90 min a následně s postupným nástupem a stabilizací účinku (asi 2– 4 hod) po obnovení dodávky inzulinu [22,23]. Existují však rozdíly mezi jednotlivými vyšetřovanými pacienty v hodnotách inzulinemie i relativní rychlosti jejího poklesu po zastavení inzulinové pumpy. Tyto okolnosti je třeba vždy uvážit při individuálních úpravách léčby inzulinovou pumpou konkrétního pacienta, zejména při úplném přerušení aplikace inzulinu ve vztahu k fyzické aktivitě.

Podpořeno MZ ČR –  RVO (Fakultní nemocnice Plzeň –  FNPl, 00669806).

MU Dr. Zdeněk Jankovec, Ph.D.

www.fnplzen.cz

e‑mail: jankovec@fnplzen.cz

Doručeno do redakce: 8. 1. 2013

Přijato po recenzi: 2. 4. 2013