Metabolický syndróm a prediabetické stavy

Download PDF English version

Authors: P. Galajda ¹; Michal Mokáň ²; Marián Mokáň ¹
Authors‘ workplace: I. interná klinika Jesseniovej lekárskej fakulty UN Martin, Slovenská republika, prednosta prof. MU Dr. Marián Mokáň, DrSc., FRCP Edin ¹; Jesseniova lekárska fakulta UN Martin, Slovenská republika, dekan prof. MU Dr. Ján Danko, CSc. ²
Published in: Vnitř Lék 2013; 59(6): 453-458
Category: 80th birthday prof. MUDr. Karla Horkého, DrSc., FACP (Hon.)

Overview

Metabolický syndróm sa definuje ako nenáhodný spoločný výskyt prediabetických porúch metabolizmu cukrov súvisiacich s inzulínovou rezistenciou, ako je hraničná glykémia nalačno, porušená glukózová tolerancia a/ alebo hranične zvýšený glykovaný HbA_1c, centrálnej obezity, aterogénnej dyslipidémie spojenej so zvýšením hladiny triacylglycerolov a znížením lipoproteínov s vyššou denzitou, artériovej hypertenzie a ďalších faktorov, ktoré sa podieľajú na zvýšenom riziku ischemickej choroby srdca a diabetes mellitus 2. typu. Prediabetické stavy sa diagnostikujú podľa hladiny glykémie nalačno, 2 hod glykémie pri orálnom glukózo‑ tolerančnom teste a hladiny HbA_1c, ktorého význam v diagnostike je predmetom diskusií. V prevencii vzniku DM2 má význam hlavne fyzická aktivita v rozsahu 30 min denne. V prípade farmakologickej liečby sa dokázala účinnosť podávania metformínu, ktorý by mohol byť podávaný pri stavoch s vysokým rizikom konverzie na DM2 a niektorých antihypertenzív, najmä sartanov. V prípade liečby aterogénnej dyslipidémie statínmi sa mierne zvyšuje riziko vzniku DM2 pri prediabetických stavoch, ale kardiovaskulárny benefit z liečby niekoľkonásobne prevažuje nad týmto rizikom.

Kľúčové slová:
metabolický syndróm – prediabetické stavy – diabetes mellitus 2. typu – glykovaný hemoglobín – metformín – sartany

Úvod

Metabolický syndróm (MS) sa definuje ako nenáhodný spoločný výskyt prediabetických porúch metabolizmu cukrov súvisiacich s inzulínovou rezistenciou (IR), ako je hraničná glykémia nalačno (IFG), porušená glukózová tolerancia (IGT) a/ alebo hranične zvýšený glykovaný HbA_1c, centrálnej obezity, aterogénnej dyslipidémie spojenej so zvýšením hladiny triacylglycerolov (TAG) a znížením lipoproteínov s vyššou denzitou (HDL), artériovej hypertenzie (AH) a ďalších faktorov, ktoré sa podieľajú na zvýšenom riziku ischemickej choroby srdca (ICHS) a diabetes mellitus 2. typu (DM2). V oblasti diagnostických kritérií MS sa v súčasnosti veľká pozornosť venuje prediabetickým stavom a stanoveniu rizika ich konverzie na DM2 [1,2].

Prediabetické stavy, nazývané podľa oficiálnych odporúčaní ako kategórie zvýšeného rizika diabetes mellitus 2. typu, zahŕňajú hraničnú glykémiu nalačno (impaired fasting glucose – IFG) a porušenú glukózovú toleranciu (impaired glucose tolerance – IGT). Americká diabetologická asociácia (ADA) v januári roku 2010 odporučila vyšetrovanie glykovaného HbA_1c v diagnostike DM a definovala novú kategóriu zvýšeného rizika DM2 s hranične zvýšeným HbA_1c [3], avšak o význame glykovaného HbA_1c v diagnostike prediabetických stavov a DM2 sa stále diskutuje. Takisto sa hľadajú optimálne liečebno‑ preventívne postupy, ktoré by znížili konverziu prediabetických stavov na DM2. Práve týmto problémom je venovaný prehľadový článok.

Diagnostika metabolického syndrómu a prediabetických stavov

Metabolický syndróm

Do súčasnosti bolo navrhnutých niekoľko odporúčaní diagnostických kritérií MS, vrátane návrhu Svetovej zdravotníckej organizácie (SZO) z roku 1998 a modifikovaného v roku 1999 [4], kritérií NCEP – ATPIII (National Cholesterol Education Program – Adult Treatment Panel III) z roku 2001 [5], kritérií ACE/ AACE (American College of Endocrinology/ American Association of Clinical Endocrinologists) [6] až po najviac používané kritériá Americkej kardiologickej asociácie (AHA/ NHLBI), známe ako revidované NCEP – ATPIII kritériá z roku 2004 [7] a Medzinárodnej diabetologickej federácie (IDF) z roku 2005 [8]. V roku 2009 došlo k pokusu o ich zjednotenie v podobe konsenzu AHA a IDF [9].Počet hodnotených klinických rizikových faktorov sa ustálil na 5, zahŕňajúcich prediabetické stavy spojené s IR, obezitu centrálneho typu, dva komponenty aterogénnej dyslipidémie (hypertriacylglycerolémia, nízky HDL‑cholesterol) a zvýšené hodnoty tlaku krvi. Pri diagnostike MS sa v zásade vychádza z pozitivity aspoň 3 nasledujúcich kritérií:

a) Prediabetické poruchy metabolizmu glukózy súvisiace s IR, t.j. prítomnosť IFG s dolnou hraničnou hodnotou glykémie 5,6 mmol/ l podľa konsenzu IDF a AHA/ NHBLI (pôvodne 6,1 mmol/ l podľa ATPIII panelu) a/ alebo prítomnosť IGT s klasickým kritériom glykémie 7,8– 11,1 mmol/ l po 2 hod oGTT a/ alebo prítomnosť DM2. V diagnostike sa odporúča vyšetrovať oGTT, pretože jeho nezaradenie do kritérií (ATPIII) významne znižuje predikciu rozvoja DM2, kým vyšetrenie hladín inzulínu a parametrov IR nie je pre bežnú prax nevyhnutné. ADA v roku 2010 zaviedla vyšetrovanie glykovaného HbA_1c v diagnostike diabetes mellitus s hranicou nad 6,5 % podľa DCCT a definovala novú kategóriu prediabetických stavov s hranične zvýšeným HbA_1c v rozmedzí 5,7– 6,4 % [3].
b) Centrálna obezita, definovaná obvodom pása viac ako 102 cm pre mužov a 88 cm pre ženy (podľa ATPIII). IDF kritériá odporúčajú rozdielne hraničné hodnoty obvodu pása pre jednotlivé svetové populácie s návrhom 94 cm u mužov a 80 cm u žien pre európsku populáciu – ako základné vyžadované kritérium. Viaceré klinické štúdie poukazujú pri použití IDF kritérií na nárast prevalencie MS bez zlepšenia predikcie rizika jeho kardiovaskulárnych (KV) komplikácií, preto sa u európskej populácie skôr preferuje návrh AHA/ NHLBI používať pôvodné ATPIII kritériá pre obvod pása. IDF kritéria so základným kritériom centrálnej obezity však dobre predikujú KV riziko u ázijskej populácie. Podľa konsenzu z roku 2009 sa upustilo sa od zaradenia centrálnej obezity ako základného faktora, ktorý by mal byť prítomný u všetkých pacientov s MS (podľa návrhu IDF). V prípade obvodu pása sa odporučilo vytváranie populačných a národných hraničných hodnôt. Pre európsku populáciu sa z hľadiska KV a metabolického rizika uvádzajú hodnoty obvodu pása s vysokým rizikom (viac ako 102 cm u mužov a 88 cm u žien) a stále vyšším rizikom (viac ako 94 cm u mužov a 80 cm u žien) [9].
c) Dyslipidémia so zvýšenou hodnotou TAG > 1,7 mmol/ l, pričom pozitivita tohto samostatného kritéria spolu so zvýšeným obvodom pása by mala mať v rámci MS najväčší prediktívny význam pre rozvoj ICHS (koncepcia hypertriacylglycerolemického pása) najmä u európskej populácie.
d) Zníženie HDL‑cholesterolu pod 1,0 mmol/ l u mužov a 1,3 mmol/ l u žien, ktoré sa v rámci dyslipidémie súvisiacej s IR pokladá za samostatné kritérium MS, na rozdiel od pôvodnej klasifikácie SZO, ktorá navyše používala aj iné hraničné hodnoty (0,9 mmol/ l u mužov a 1,0 mmol/ l u žien).
e) Zvýšené hodnoty tlaku krvi nad 130/ 85 mm Hg podľa novších odporúčaní. Hraničné hodnoty 160/ 90 mm Hg, ktoré navrhla SZO, sa už dnes nepovažujú za dostatočné.

V súčasnosti sú najviac odporúčané kritériá konsenzu návrhov ATPIII(AHA/ NHLBI) a IDF, ktoré uvádza tab. 1.

**Table 1. Diagnostické kritériá metabolického syndrómu podľa konsenzu AHA/NHLBI a IDF.**

Prediabetické stavy

Prediabetické stavy, nazývané podľa oficiálnych odporúčaní ako kategórie zvýšeného rizika DM2, zahŕňajú hraničnú glykémiu nalačno (impaired fasting glucose – IFG), porušenú glukózovú toleranciu (impaired glucose tolerance – IGT) a nedávno navrhnutý nový prediabetický stav – hranične zvýšený glykovaný HbA_1c.

Hraničná glykémia nalačno (IFG)

Izolovaná IFG je definovaná podľa ADA kritérií ako glykémia nalačno v rozmedzí 5,6– 6,9 mmol/ l (pôvodne 6,1– 6,9 mmol/ l podľa SZO) s normálnou glykémiou po 2 hod oGTT [3]. Charakterizovaná je inzulínovou rezistenciou v oblasti pečene a stacionárnou dysfunkciou B buniek pankreasu dôsledkom zníženia ich masy, prejavujúcou sa poruchou včasnej fázy sekrécie inzulínu. Vyskytuje sa hlavne u európskych mužov a na jej výskyt má významný vplyv genetická predispozícia (vrátane polymorfizmu predispozičného génu TCF7L2). Spája sa so zvýšeným KV rizikom, hoci menším ako v prípade porušenej glukózovej tolerancie, a zároveň je faktorom zvýšenej mortality v populácií. Súčasné štúdie poukazujú na to, že existuje o 50 % zvýšené riziko progresie IFG do DM2 v priebehu 10 rokov [10].

Porušená glukózová tolerancia (IGT)

Izolovaná IGT je definovaná 2 hod glykémiou po oGTT v rozmedzí 7,8– 11,1 mmol/ l, pričom glykémia nalačno je normálna. Charakterizovaná je periférnou inzulínovou rezistenciou v oblasti kostrového svalstva a progresívnou redukciou masy B buniek, prejavujúcou sa defektom včasnej aj neskorej fázy sekrécie inzulínu. V etiológii dominujú získané rizikové faktory, ako znížená fyzická aktivita a nezdravá diéta, ktoré sú spoločné pre obezitu. Pri obidvoch prediabetických stavov sa vyskytujú aj poruchy inkretínovej osi (znížená sekrécia inzulínotropných hormónov, ako peptidu podobného glukagónu – GLP‑1 a zvýšená sekrécia glukagónu). IGT je asociovaná so zvýšeným KV rizikom, ktoré je najvyššie pri kombinovanej poruche IGT s IFG. IGT môže predchádzať mnoho rokov vzniku DM2 a tak isto ako v prípade IFG aj IGT sa podieľa na zvýšenej mortalite populácie [10].

Hranične zvýšený HbA_1c ako nový prediabetický stav

ADA v roku 2010 zaviedla vyšetrovanie glykovaného HbA_1c v diagnostike DM s hranicou nad 6,5 % podľa DCCT a definovala novú kategóriu prediabetu s hranične zvýšeným HbA_1c v rozmedzí 5,7– 6,4 % [3]. Jeden z hlavných argumentov na zavedenie HbA_1c do diagnostiky bola variabilita hladín glykémií. Dôsledkom rôznych vplyvov hodnoty glykémií oscilujú a nie sú každý deň rovnaké aj za porovnateľných podmienok. Intraindividuálna variabilita hladín glykémií sa odhaduje do 5 %. Okrem toho preanalytická a analytická chyba vyšetrenia môže zapríčiniť posun výsledku v mmol/ l o niekoľko desatín, a tým napr. diagnóza DM v rozmedzí tesne nad 7 mmol/ l nemusí byť opakovaným vyšetrením potvrdená [3,11].

Stanovenie HbA_1c v rámci diagnostiky má v porovnaní s glykémiou výhodu väčšej preanalytickej stability a menšej každodennej variability, napr. dôsledkom stresových situácií. Jeho hladiny sa postprandiálne nemenia, preto sa môže vyšetrovať kedykoľvek v priebehu dňa, pričom vyšetrovaný nemusí byť nalačno. Hladiny HbA_1c úzko korelujú s hodnotami priemernej glykémie, hoci existuje v tomto prípade interindividuálna variabilita dôsledkom rôzneho stupňa odbúravania glykovaného hemoglobínu enzymatickou deglykozyláciou. Pri monitorovaní jeho hladín hrá aj úlohu, či v sledovanom 2-mesačnom období boli vyššie hyperglykémie na začiatku 6– 7 týždňov alebo na konci obdobia 1– 2 týždne pred stanovením, keď majú väčší vplyv na zvýšenie hodnôt HbA_1c [11].

Nevýhodou stanovenia HbA_1c je až 15-násobne vyššia cena, limitovaná dostupnosť vyšetrenia, hlavne v rozvojových krajinách, a nedostatočná korelácia s glykémiou pri určitých stavoch spojených s kratším prežívaním erytrocytov, zahŕňajúcich hemoglobinopatie, stavy so zvýšeným obratom erytrocytov, napr. pri hemolytických anémiách alebo gravidite a nedostatok železa v organizme. Interpretáciu výsledkov sťažuje aj liečba železom, erytropoetínom a transfúziami erymasy. V týchto prípadoch sa diagnóza DM stanovuje výhradne podľa glykemických kritérií [3].

Hranične zvýšený HbA_1c v rozsahu 5,7– 6,4 % je novou kategóriou prediabetických stavov. Fenotypovo odráža chronický vplyv bazálnej a postprandiálnej hyperglykémie, pravdepodobne dôsledkom oboch vyššie uvedených etiopatogenetických možností, t.j. IFG a IGT. So zvyšovaním hladiny HbA_1c sa kontinuálne zvyšuje riziko KV ochorení, ako aj riziko vzniku DM2. V priebehu 5 rokov pri hladinách 5,5– 6,0 % dochádza k rozvoju DM2 u 9– 25 % prípadov, pri hladinách 6,0– 6,5 % až u 25– 50 % prípadov a riziko sa zvyšuje až 20-násobne v porovnaní s HbA_1c pod 5 % podľa DCCT [12].

O význame zavedenia tejto novej kategórie prediabetických stavov sa v súčasnosti diskutuje s kontroverznými názormi. Senzitivita vyšetrenia HbA_1c pri diagnostike DM2, ako aj prediabetických stavov u európskej populácie je nižšia v porovnaní s glykémiou nalačno a 2-hod glykémiou po oGTT. Napr. hladinou HbA_1c nad 6,5 % sa zachytí o tretinu menej prípadov DM v porovnaní s glykémiou nalačno nad 7,0 mmol/ l [13,14] a potvrdí sa iba 30– 40 % izolovanej IGT pri použití HbA_1c v rozmedzí 5,6– 6,9 mmol/ l [15]. Pri použití HbA_1c v porovnaní s oGTT sa diagnostikovalo menej prípadov DM (38 % vs 42 % a prediabetického stavu (11 % vs 15 %) [16].

Na druhej strane niektoré štúdie u stredomorskej európskej populácie potvrdili skôr vyššie zachytenie rizikovej populácie pri použití HbA_1c v porovnaní s glykemickými parametrami. V španielskej štúdii u 2 144 nediabetických dospelých subjektov použitie HbA_1c detegovalo v porovnaní s glykémiou nalačno viac prípadov dysglykémie (32 % vs 14,8 %) a DM2 (3 % vs 1,7 %) [17]. V populačnej talianskej štúdii u 774 nediabetických subjektov bola 90,9% zhoda v diagnostike MS a IR, hodnotenej počas oGTT, pri použití HbA_1c a glykémie nalačno. Avšak použitie HbA_1c v porovnaní s glykémiou nalačno zachytilo viac subjektov, spĺňajúcich kritériá MS (42,1 % vs 39,7 %) [18]. Aj u gréckych pacientov s MS sa diagnostikovalo štatisticky významne viac prípadov DM2 za použitia HbA_1c ako glykémiou nalačno (54,9 % vs 38,7 %) [19].

Existujú aj rozdiely v interpretácii výsledkov v závislosti od svetových populácií. Viaceré štúdie poukázali, že hladiny HbA_1c sú vyššie u afroamerickej, hispánskej, indiánskej a ázijsko‑ americkej populácie v porovnaní s európskou bielou populáciou aj po adjustácii výsledkov na faktory ovplyvňujúce hladiny glykémie. Teda nie sú dôsledkom horšej glykemickej kontroly u týchto populácií a etnických minoritných skupín v USA, ale skôr vyplývajú z rozdielnej glykácie hemoglobínu alebo rozdielov v prežívaní erytrocytov [20,21]. Hladiny HbA_1c sú v porovnaní s európskou populáciou vyššie u afroamerickej populácie pri porovnateľných glykemických parametroch a lepšie diagnostikujú dysglykémiu ako glykémia nalačno. Falošne pozitívne výsledky sú častejšie u africkej populácie, kým v prípade európskej bielej populácie sú častejšie falošne negatívne výsledky [22,23]. Vyšetrenie HbA_1c má v porovnaní s glykemickými parametrami vyššiu senzitivitu a predikciu DM aj u indickej populácie [24]. Dobrú koreláciu HbA_1c s glykémiou nalačno pri diagnostike DM a predikcii vzniku DM pri prediabetických stavoch potvrdili aj viaceré štúdie u ázijskej populácie v Japonsku, Číne a Južnej Kóreji [25– 28].

Niektoré štúdie poukazujú, že pomocou HbA_1c môžeme na rozdiel od glykémie nalačno detegovať čiastočne odlišnú poruchu metabolizmu glukózy. U subjektov s MS glykémia nalačno lepšie korelovala s kardiometabolickými abnormalitami (systolický tlak krvi, parametre IR), kým HbA_1c s ostatnými parametrami MS (viscerálna obezita, aterogénna dyslipidémia, parametre subklinického zápalu) [18]. U subjektov s hranične zvýšeným HbA_1c boli potvrdené aj zvýšené hladiny inhibítora plazmínogénového aktivátora PAI‑1 [29]. Na bližšiu charakterizáciu tohto nového prediabetického stavu sú však potrebné ďalšie štúdie.

Vzhľadom na heterogenitu chorých s DM a prediabetickými stavmi a senzitivitu jednotlivých vyšetrovacích metód ide v prípade glykémie nalačno, 2-hod glykémie po oGTT a HbA_1c skôr o vzájomne sa doplňujúce možnosti diagnostických vyšetrení. Treba ešte preveriť citlivosť kombinácie glykémie nalačno s HbA_1c pri detekcii prediabetických stavov ako potenciálnu možnosť náhrady oGTT [12].

Liečba prediabetických stavov a prevencia diabetes mellitus

Cieľom liečby prediabetických stavov je zabrániť konverzii prediabetických stavov na DM2. Dôležité je z tohto hľadiska nielen ovplyvnenie porúch metabolizmu glukózy, ale podobne ako v prevencii KV ochorení aj komplexné ovplyvnenie ďalších komponentov MS. Aj v prípade obezity, aterogénnej dyslipidémie a artériovej hypertenzie by sme mali preferovať liečebné postupy, ktoré priaznivo pôsobia aj na prediabetické stavy a prinajmenšom nedochádza k zhoršovaniu glukózových parametrov [12,30].

Primárnym a najdôležitejším postupom je nefarmakologický prístup zameraný na zníženie telesnej hmotnosti redukciou energetického príjmu a pravidelnou fyzickou aktivitou, čo sa potvrdilo viacerými preventívnymi štúdiami, ako DPP (Diabetes Prevention Programme) alebo FDPS (Finnish Diabetes Prevention Study). Odporúča sa pravidelná vytrvalostná fyzická aktivita na úrovni strednej námahy (napr. rýchlejšia chôdza) prinajmenšom 150 min týždenne (optimálne 30 min denne). Rýchla a radikálna redukcia telesnej hmotnosti nie je vhodná a preferuje sa stratégia mierneho úbytku hmotnosti o 5– 10 % v priebehu 6 mesiacov. Preventívne na rozvoj DM2 vplýva aj diéta spojená s redukciou energetického príjmu a príjmom živočíšnych tukov. Dokázaný bol aj priaznivý vplyv príjmu vláknin v potrave v množstve 14 g/ 1 000 kcal a požívanie celozrnných potravín [12,31].

Farmakologická liečba je indikovaná na ovplyvnenie nasledujúcich komponentov MS:

a) Inzulínová rezistencia a poruchy metabolizmu cukrov. Priaznivé ovplyvnenie IR u chorých s IGT pôsobí protektívne na konverziu prediabetických stavov na DM2 a znižuje riziko KV komplikácií. Preventívny účinok bol v tomto zmysle overený u dostupných inzulinosenzitivérov. Preventívne u chorých s IGT pôsobí metformín, ktorý v dávke 850 mg/ deň znižuje rozvoj DM2 o 30 %, jeho účinok však nie je vyšší v porovnaní s režimovými opatreniami. Priaznivo pôsobí hlavne u obéznych jedincov s BMI nad 35 kg/ m² a hyperglykémiou nalačno; účinnejší je v mladších vekových skupinách do 45 rokov. Znižuje aj riziko KV komplikácií, ako potvrdila štúdia UKPDS. Metformín je v súčasnosti jediný antidiabetický liek, ktorý možno podávať na základe odporúčaní expertov Americkej diabetologickej spoločnosti pri prediabetických stavoch s vysokým rizikom rozvoja DM2 (HbA_1c nad 6 %, obezita s BMI nad 35 kg/ m², aterogénna dyslipidémia, artériová hypertenzia, vek do 60 rokov, prítomný diabetes u prvostupňových príbuzných), ale táto indikácia nie je zatiaľ u nás schválená [12,31,32].

Prevencia konverzie prediabetických stavov na DM2 sa potvrdila aj pri glitazónoch (tiazolidíndiónov), aktivátorov receptorov typu PPARγ. Protektívny účinok v rozvoji DM2 sa predpokladal na základe priaznivého účinku troglitazónu v malej štúdii TRIPOD (Troglitasone in Prevention of Diabetes), potvrdil sa pre rosiglitazón v štúdii DREAM (Diabetes Reduction Assesment with Ramipril and Rosiglitazone Medication) a pre pioglitazón v ACT‑ NOW (Actos now for Prevention of Diabetes). Priaznivý KV účinok pioglitazónu bol overený v štúdii PROACTIVE (Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events). Podávanie glitazónov pri prediabetických stavoch sa však neodporúča pre nedostatok replikačných štúdií, vyššiu cenu alebo možné nežiaduce účinky. V súčasnosti je na trhu dostupný iba pioglitazón, troglitazón bol stiahnutý pre hepatotoxicitu a rosiglitazón pre možné KV riziko [12,33– 35].

Ako dokázala štúdia STOP‑ NIDDM, preventívny účinok na vznik DM2 má aj podávanie akarbózy, inhibítora črevnej α‑ glukozidázy, čím sa znižuje vstrebávanie sacharidov a znižuje postprandiálny vzostup glykémie. V oficiálnych štandardoch sa zatiaľ s používaním akarbózy v prevencii DM2 neuvažuje, zrejme aj dôsledkom častých nežiaducich účinkov v zmysle sociálne neúnosnej flatulencie [12,36].

b) Obezita. Redukcia telesnej hmotnosti režimovými opatreniami sa spája u chorých s IGT so znížením rozvoja DM2. Tento účinok sa potvrdil aj podávaním orlistatu, inhibítora gastro-intestinálnych lipáz, v štúdii XENDOS (Xenical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects). Cieľom liečby je zníženie telesnej hmotnosti o 5– 15 % diétnymi opatreniami a zvýšením fyzickej aktivity a pri ich nedostatočnej účinnosti farmakologickou liečbou (v súčasnosti dostupný iba orlistat). Pri extrémnej obezite s BMI > 40 kg/ m² možno zvážiť chirurgické bariatrické postupy s dokázaným priaznivým preventívnym účinkom na vznik DM2 [37,38].

c) Dyslipidémia pri MS sa môže priaznivo ovplyvniť statínmi a fibrátmi, ktoré znižujú riziko nepriaznivých KV príhod a KV mortalitu. Predpokladalo sa, že statíny by mohli mať protektívny význam aj v prevencii konverzie IGT na DM2 na základe post‑hoc analýzy štúdie WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) v prípade pravastatínu [39]. Predčasne ukončená štúdia JUPITER však upozornila na štatisticky významný vzostup nových prípadov DM2 v ramene pacientov liečených rosuvastatínom oproti ramenu s placebom. Následne publikované metaanalýzy potvrdili, že u chorých s prediabetickým stavom dochádza k mierne zvýšenému riziku konverzie na DM2 (RR 1,09– 1,12) a ide najskôr o skupinový efekt statínov, hoci pri podávaní 40 mg pravastatínu sa potvrdilo najnižšie riziko (RR 1,07) v porovnaní s 80 mg atorvastatínu (RR 1,15) a 20 mg rosuvastatínu (RR 1,25). Mechanizmus diabetogénneho účinku statínov nie je jasný a môže sa na ňom podieľať zníženie expresie glukózového transportéra GLUT‑ 4 v adipocytoch a znížená produkcia adiponektínu v tukovom tkanive. Pri hodnotení podávania statínov benefit zníženia KV rizika významne prevláda nad rizikom DM2. Na 1 nový prípad DM2 sa dosiahne prevencia troch KV príhod, resp. pre novozistený 1 prípad DM2 do roka treba liečiť až 498 pacientov, kým na prevenciu 1 KV príhody do roka iba 155 pacientov [40– 45].

d) Artériová hypertenzia. Ovplyvnenie vysokého tlaku krvi podľa štandardných medzinárodných odporúčaní sa spája so znížením rizika KV príhod aj u chorých s MS. Post‑hoc analýza štúdií s inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), ako HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) pre ramipril, a so sartánmi, ako LIFE (Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension) pre losartan, poukázala na ich priaznivý účinok aj pri prevencii rozvoja DM2. Prospektívna štúdia DREAM (Diabetes Reduction Assesment with Ramipril and Rosiglitazone Medication) však v prípade ramiprilu nepotvrdila jeho vplyv na zníženie rizika DM2 u chorých s IFG a IGT, ale v skupine liečených ramiprilom bolo na konci štúdie viac jedincov, ktorí dosiahli normálne hodnoty glykémie na konci štúdie. Redukciu konverzie prediabetických stavov na DM2 pri podávaní valsartanu potvrdila štúdia NAVIGATOR (Nateglinide And Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research). Používanie týchto liekových skupín sa odporúča aj vzhľadom na ich priaznivé ovplyvnenie mikroalbuminúrie [33,34,46].

Záver

Prediabetické stavy, nazývané aj ako kategórie zvýšeného rizika DM2, zahŕňajú hraničnú glykémiu nalačno (impaired fasting glucose – IFG), porušenú glukózovú toleranciu (impaired glucose tolerance – IGT) a novú kategóriu s hranične zvýšeným HbA_1c v rozmedzí 5,7– 6,4 %, ktorý fenotypovo odráža chronický vplyv bazálnej a postprandiálnej hyperglykémie, pravdepodobne dôsledkom oboch etiopatogenetických možností, t.j. IFG a IGT. Stanovenie HbA_1c v rámci diagnostiky má v porovnaní s glykémiou výhodu väčšej preanalytickej stability a menšej každodennej variability, pričom vyšetrovaný nemusí byť nalačno. Jeho nevýhodou je vyššia cena, limitovaná dostupnosť vyšetrenia a nedostatočná korelácia s glykémiou pri určitých stavoch, zahrňujúcich rôzne typy anémií a ich liečbu. V týchto prípadoch sa diagnóza stanovuje výhradne podľa glykemických kritérií. Senzitivita vyšetrenia HbA_1c pri diagnostike prediabetických stavov u európskej populácie je nižšia v porovnaní s glykémiou nalačno a 2-hod glykémiou po oGTT, pričom v prípade týchto parametrov ide skôr o vzájomne sa doplňujúce možnosti diagnostických vyšetrení. Existujú aj rozdiely v interpretácii výsledkov v závislosti od populácií.

V prevencii konverzie prediabetických stavov na DM2 je najúčinnejší nefarmakologický prístup zameraný na zníženie telesnej hmotnosti redukciou energetického príjmu a pravidelnou fyzickou aktivitou v rozsahu 30 min denne. Farmakologicky je možnosť zníženia rizika DM2 podávaním metformínu pri prediabetických stavoch s vysokým rizikom rozvoja DM2 (HbA_1c nad 6 %, obezita s BMI nad 35 kg/ m², aterogénna dyslipidémia, artériová hypertenzia, vek do 60 rokov, prítomný diabetes u prvostupňových príbuzných), ale táto indikácia nie je zatiaľ u nás schválená. Ostatné antidiabetiká s dokázaným preventívnym účinkom (glitazóny, akarbóza) sa v súčasnosti v tejto indikácii nevyužívajú. Význam majú aj lieky využívané v liečbe ďalších KV rizikových faktorov, ako antihypertenzíva typu inhibítorov ACE, zlepšujúcich glykemické parametre, a sartanov, ktoré znižujú riziko vzniku DM2. V prípade liečby aterogénnej dyslipidémie statínmi sa mierne zvyšuje riziko vzniku DM2 pri prediabetických stavoch, ale KV benefit z liečby niekoľkonásobne prevažuje nad týmto rizikom.

prof. MU Dr. Peter Galajda, CSc.

www.unm.sk

e‑mail: galajda@lefa.sk

Doručeno do redakce: 16. 4.2013

Sources

1. Galajda P. Metabolický syndróm. In: Mokáň M,Martinka E, Galajda P (eds). Diabetes mellitus a vybrané metabolické ochorenia. Martin: P+M 2008: 685– 698.

2. Galajda P, Mokáň M. Aktuálne problémy v oblasti metabolického syndrómu. Ateroskleróza 2012; 16: 238– 243.

3. American Diabetes Association – International Expert Group. Diagnosis and Classification of Diabetes. Diabetes Care 2010; 33 (Suppl 1): S62– S69.

4. Alberti K, Zimmet FZ for the WHO Consultation: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus: provisional report of a WHO consultation. Diabetes Medicine 1998; 15: 539– 553.

5. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: 2486– 2497.

6. Bloomgarden ZT. American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) consensus conference on insulin resistance syndrome: 25– 26 august 2002, Washington, DC. Diabetes Care 2003; 26: 1297– 1303.

7. Grundy SM, Brewer HB, Cleeman JI et al. Definition of metabolic syndrome. Report of the National Heart, Lung and Blood Institute/ American Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition. Circulation 2004; 109: 433– 438.

8. International Diabetes Federation. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome (April 14 2005). www.idf.org/ webdata/ docs/ Metab_syndrome_def.pdf.

9. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009; 120: 1640– 1645.

10. Faerch K, Borch‑ Johnsen K, Holst JJ et al. Pathophysiology and aetiology of impaired fasting glycaemia and impaired glucose tolerance: does it matter for prevention and treatment of type 2 diabetes? Diabetologia 2009; 52: 1714– 1723.

11. Škrha J. Aktuality v diagnostice diabetes mellitus. Postgrad Med 2011; 13: 399– 402.

12. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes – 2012. Diabetes Care 2013; 36 (Suppl 1): S11– S66.

13. Cowie CC, Rust KF, Byrd‑ Holt DD et al. Prevalence of diabetes and high risk for diabetes using A1C criteria in the U.S. population in 1988– 2006. Diabetes Care 2010; 33: 562– 568.

14. Lorenzo C, Wagenknecht LE, Hanley AJ et al. A1C between 5.7 and 6.4% as a marker for identifying pre‑diabetes, insulin sensitivity and secretion, and cardiovascular risk factors: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS). Diabetes Care 2010; 33: 2104– 2109.

15. Rathman W, Kowall B, Tamayo T et al. Hemoglobin A1c and glucose criteria identify different subjects as having type 2 diabetes in middle‑ aged and older populations: the KORA S4/ F4 Study. Ann Med 2012; 44: 170– 177.

16. Bianchi C, Miccoli R, Bonadonna RC et al. Pathogenetic mechanisms and cardiovascular risk: Differences between HbA1c and oral glucose tolerance test for the diagnosis of glucose tolerance. Diabetes Care 2012; 35: 2607– 2612.

17. Bernal‑ Lopez MR, Santamaria‑ Fernandez S,Lopez‑ Carmona D et al. HbA(1c) in adults without known diabetes from southern Europe. Impact of the new diagnostic criteria in clinical practice. Diabet Med 2011; 28: 1319– 1322.

18. Succurro E, Marini MA, Arturi F et al. Usefulness of hemoglobin A1c as a criterion to define the metabolic syndrome in a cohort of Italian nondiabetic white subjects. Am J Cardiol 2011; 107: 1650– 1655.

19. Liberopoulos EN, Florentin M, Kei A et al. Comparison of hemoglobin A1c and fasting glucose criteria to diagnose diabetes among people with metabolic syndrome and fasting glucose above 100 mg/dL (5.5 mmol/L). J Clin Hypertens 2010; 12: 543– 548.

20. Lipska KJ, De Rekeneire N, Van Ness PH et al.Identifying dysglycemic states in older adults: implications of the emerging use of hemoglobin A1c. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 5289– 5295.

21. Herman WH, Ma Y, Uwaifo G et al. Diabetes Prevention Program Research Group. Differences in A1c by race and ethnicity among patients with impaired glucose tolerance in the Diabetes Prevention Program. Diabetes Care 2007; 30: 2453– 2457.

22. Ziemer DC, Kolm P, Wientraub WS et al. Glucose‑independent, black‑ white differences in hemoglobin A1c levels: a cross‑ sectional analysis of 2 studies. Ann Intern Med 2010; 152: 770– 777.

23. Olson DE, Rhee MK, Herrick K et al. Screening for diabetes and pre‑diabetes with proposed A1C‑based diagnostic criteria. Diabetes Care 2010; 33: 2184– 2189.

24. Mostafa SA, Khunti K, Srinivasan BT et al. The potential impact and optimal cut‑ points of using glycated haemoglobin, HbA1c, to detect people with impaired glucose regulation in a UK multi‑ethnic cohort. Diabetes Res Clin Pract 2010; 90: 100– 108.

25. Heianza Y, Hara S, Arase Y et al. HbA1c 5.7– 6.4% and impaired fasting plasma glucose for diagnosis of prediabetes and risk of progression to diabetes in Japan (TOPICS 3): a longitudinal cohort study. Lancet 20119; 378: 147– 155.

26. Yang C, Liu Y, Li X et al. Utility of hemoglobin A1c for the identification of individuals with diabetes and prediabetes in a Chinese high risk population. Scand J Clin Lab Invest 2012; 72: 403– 409.

27. Choi SY, Yun KE, Choi HJ. Risk factors associated with high hemoglobin A1C levels (>-5.7%) in Korean adults with normal fasting glucose. J Endocrinol Invest 2012; 35: 730– 734.

28. Bae JC, Rhee EJ, Lee WY et al. Optimal range of HbA1c for the prediction of future diabetes: a 4‑year longitudinal study. Diabetes Res Clin Pract 2011; 93: 255– 259.

29. Xu L, Jiang CQ, Lam TH et al. Plasminogen activator inhibitor‑ 1 and HbA1c defined prediabetes: the Guangzhou Biobank Cohort Study‑ CVD. Clin Endocrinol (Oxford) 2011; 74: 528– 531.

30. Padwai R, Majumdar SR, Johnson JA et al. A systematic review of drug therapy to delay or prevent type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 736– 744.

31. Diabetes Prevention Program Research Group: Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346: 393– 403.

32. UK Prospective Diabetes Study Group: Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854– 865.

33. DREAM Trial Investigators: Bosch J, Yunif S, Gerstein HC et al. Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N Engl J Med 2006; 12: 1551– 1562.

34. The NAVIGATOR Study Group: Effect of Valsartan on the Incidence of Diabetes and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2010; 362: 1477– 1490.

35. DeFronzo RA, Tripathy D, Schwenke DC et al. Pioglitazone for diabetes preventive in impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2011; 364: 1104– 1115.

36. Chiasson JL, Josse RG, Gomis L et al. STOP‑ NIDDM Trial Research Group. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP‑ NIDDM randomised trial. Lancet 2002; 359: 2072– 2077.

37. Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN et al. XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) Study. A randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care 2004; 27: 155– 161.

38. Sjostrom L, Lindroos AK, Peltonen M et al. For the Swedish Obese Subjects Study Scientific Group. Lifestyle, diabetes, and cardiovascular risk factors 10 years after bariatric surgery. N Engl J Med 2004; 351: 2683– 2693.

39. Freeman DJ, Norrie J, Sattar N et al. Pravastatin and the development of diabetes mellitus. Evidence for a protective treatment effect in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation 2001; 103: 357– 362.

40. Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG et al. Cardiovascular benefit and diabetes risk of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial. Lancet 2012; 380: 565– 571.

41. Sattar N, Preiss D, Murray HM et al. Statins and the risk of incident diabetes: a collaborative meta‑analysis of randomised clinical trial. Lancet 2010; 375: 735– 742.

42. Preiss D, Seshasai SR, Welsh P et al. Risk of incident diabetes with intensive‑dose compared with moderate‑dose statin therapy. JAMA 2011; 305: 2556– 2564.

43. Navarese EP, Buffon A, Andreotti F et al. Meta‑analysis of impact of different types and doses of statins on new‑onset diabetes mellitus. Am J Cardiol 2013; 111: 1123– 1130.

44. Nakata M, Nagasaka S, Kusaka I et al. Effects of statins on the adipocyte maturation and expression of glucose transporter 4 (SLC2A4): implications in glycaemic control. Diabetologia 2006; 49: 1881– 1892.

45. Dukát A. Vedľajšie nežiaduce účinky liečby statínmi: statíny a manifestácia novozisteného diabetes mellitus 2. typu. Diabetes a obezita 2013; 13. In press.

46. Abuissa H, Jones PG, Marso SM et al. Angiotensin‑converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers for prevention of type 2diabetes. A meta‑analysis of randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 821– 826.