Co nám přinesla největší studie v historii diabetologie?

Overview

Hlavním cílem studie ORIGIN bylo sledování účinku léčby inzulinovým analogem glargin na kardiovaskulární komplikace u osob s těžkou aterosklerózou a časnými stadii dobře kompenzovaného diabetu a prediabetu. Autoři předpokládali, že dlouhodobým snížením glykemie nalačno dojde ke snížení výskytu kardiovaskulárních komplikací. Po více než 6 letech trvání studie nebyl zjištěn ani pozitivní, ani negativní vliv inzulinové léčby na kardiovaskulární komplikace. Studie měla druhý hlavní cíl: porovnat účinek léčby ω-3 mastnými kyselinami proti placebu na vznik kardiovaskulárních komplikací. Rovněž nebyl prokázán žádný vliv n-3 mastných kyselin na vznik kardiovaskulárních komplikací. Ve studii bylo sledováno, zda léčba inzulinem glargin vede ke zvýšenému výskytu rakoviny. Souvislost rakoviny s léčbou inzulinem glargin nebyla v této studii prokázána. Dlouhodobá léčba inzulinem v časných stadiích diabetu vedla k minimálnímu vzestupu hmotnosti v průběhu 6 let (1,5 kg) a k 3krát vyššímu výskytu hypoglykemií ve srovnání s placebem. Výskyt hypoglykemií byl však velmi nízký.

Závěr:
Studie potvrdila bezpečnost léčby inzulinem glargin do kombinace s metforminem v časných stadiích diabetu, bez zvýšeného výskytu aterosklerózy, rakoviny a s minimálním nárůstem hmotnosti.

Klíčová slova:
diabetes mellitus – glargin – kardiovaskulární komplikace – prediabetes – léčba ω-3 mastnými kyselinami – hypoglykemie

Úvod

Diabetologie byla před 30 lety popelkou mezi interními obory. Měli jsme nedostatek informací a téměř žádné léky. Proto se lékaři zaměřovali především na dietu a změnu životosprávy, které patří do dnešní doby mezi nej­účinnější léčebné prostředky. Bohužel, diabetes mellitus 2. typu nevyvolává téměř žádné obtíže, a proto nemotivuje pacienta ke změně stravovacích a pohybových návyků. Léčba obezity a změna pohybového režimu v dlouhodobém časovém horizontu selhává napříč populacemi. Proto se stala farmakologická intervence vedle edukace a životosprávy třetím základním pilířem léčby diabetu. V současnosti jsou k dispozici vedle osvědčeného metforminu, sulfonylurey, glinidů, pioglitazonu, humánního inzulinu a akarbózy také nová inzulinová analoga, inkretiny (gliptiny a agonisté receptoru pro GLP 1). Brzy bude k dispozici nová léková skupina – glifloziny.

V roce 2008 byly publikovány tři obrovské prospektivní randomizované studie u více než 25 000 osob – ADVANCE, ACCORD a VADT [1–3]. Do studií byli zařazeni diabetici 2. typu s dlouhým trváním nemoci a nedostatečnou dlouhodobou kompenzací a s kardiovaskulární aterosklerózou. Cílem studií bylo zjistit, zda pokles HbA_1c v intenzivně léčené skupině vede ke snížení kardiovaskulární (KV) morbidity a mortality. Studie neukázaly žádný efekt intenzivní kontroly glykemie a poukázaly na rizikovost hypoglykemie u pacientů s diabetem, zvláště u osob s ischemickou chorobou srdeční (ICHS).

V téže době byly publikovány výsledky pokračujícího sledování osob zařazených do studie UKPDS (do původní studie byly zařazeny osoby s recentním diabetem 2. typu). Pokračování prokázalo naopak velký význam časné intenzivní intervence hyperglykemie (ve shodě s obdobným nálezem u pacientů a diabetem 1. typu – studie DCCT/EDIC). Metaanalýzy studií prokázaly přínos těsné kompenzace z hlediska ovlivnění kardiovaskulárního rizika. Výsledky tak byly poskládány do celkem logického názoru – maximální prevence kardiovaskulárního rizika je dosaženo těsnou kompenzací diabetu u osob na začátku nemoci (bez závažného postižení věnčitých tepen), tento příznivý účinek se dostavuje s odstupem (tzv. fenomén glykemické paměti). Naopak, u pacientů s přítomnou ischemickou chorobou srdeční může být snaha o důslednou kompenzaci kontraproduktivní, a to zejména z důvodu rizika vyplývajícího ze zvýšené incidence hypoglykemických příhod. Ateroskleróza věnčitých tepen u pacientů s diabetem 2. typu probíhá často asymptomaticky. Proto je třeba hledat ukazatele, upozorňující na možnou přítomnost významného postižení koronárních tepen [4].

Studie změnily náš přístup k léčbě dia­betu u KV kompromitovaných osob, kdy méně často znamená více. Je třeba zdůraznit, že se tyto závěry nevztahují na riziko mikrovaskulárních komplikací, a také skutečnost, že vše platí pro dříve běžně užívanou terapii (sulfonylureu snad s výjimkou gliklazidu, humánní inzulin), které výrazně zvyšovaly riziko hypoglykemie.

V roce 2013 byla publikovaná další megastudie, studie ORIGIN. Je to největší studie v historii diabetologie a rovněž v historii léčby inzulinem. V přehledném článku si dovolíme studii představit a komentovat naše názory na studii.

Souhrn studie ORIGIN

Bazální inzulin a kardiovaskulární a ostatní komplikace u prediabetu a krátce trvajícího diabetu (Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia) [5]

Studie se snažila ověřit hypotézu, že normalizace glykemie nalačno u osob s diabetem nebo prediabetem povede ke snížení vzniku KV komplikací.

Metodika: 12 537 osob s velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem a vyšší glykemií nalačno, porušenou glukózovou tolerancí nebo s krátce zjištěným diabetem 2. typu bylo randomizováno k léčbě inzulinovým analogem glargin s titrací dávky dle glykemie nalačno na hodnotu nižší než 5,3 mmol/l nebo ke standardní léčbě perorálními antidiabetiky.

Hlavním hodnoceným parametrem byl vznik nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody, smrt z KV příčiny a uvedené příhody + revaskularizace nebo hospitalizace pro srdeční selhání. Dále byly hodnoceny mikrovaskulární komplikace, rozvoj diabetu u skupiny osob s prediabetem a vznik nádorů. Průměrná doba sledování pacientů ve studii byla 6,2 roku.

Dalším z hlavních cílů studie bylo posoudit účinek n-3 mastných kyselin podaných per os (1g/24 hod) na KV morbiditu a mortalitu, kterému je věnovaná samostatná publikace [6].

Výsledky: incidence kardiovaskulárních příhod byla 2,94 vs 2,85/100 osob-let u skupiny léčené inzulinem vs u skupiny léčené PAD. Výsledek se statisticky významně mezi skupinami nelišil. Rovněž léčba n-3 mastnými kyselinami neměla žádný vliv na hlavní sledovaný parametr. Dia­betes byl zjištěn za 3 měsíce po ukončení léčby u 30 vs 35 % z 1 456 osob s prediabetem. Nižší manifestace diabetu u skupiny léčené bazálním inzulinem glargin byla statisticky významná. Výskyt hypoglykemií byl ve studii velmi nízký, ale četnost hypoglykemií byla vyšší v glarginem léčené skupině – 1 vs 0,31/100 osob-let. Medián hmotnosti stoupl u glarginem léčené skupiny o 1,6 kg a klesl u osob léčených standardně o 0,5 kg. Výskyt rakoviny i jednotlivých druhů byl stejný v obou skupinách.

Závěr: normalizace glykemie nalačno pomocí inzulinu glargin po dobu 6 let nevedla k poklesu kardiovaskulární morbidity a mortality ve srovnání se standardní léčbou. Léčba měla ochranný efekt na sekreční funkci β-buněk, vedla k mírnému zvýšení hmotnosti proti zvyklé léčbě a nebyla provázena zvýšeným výskytem rakoviny. Při léčbě inzulinem glargin byl zaznamenán vyšší výskyt hypoglykemií.

Komentář ke studii ORIGIN

Dlouho očekávaná prospektivní randomizovaná studie ORIGIN [1,2] se zabývala významem časné léčby bazálním inzulinovým analogem glargin na vznik KV komplikací u velmi rizikové skupiny osob s krátce probíhajícím dia­betem nebo prediabetem.

Cíl studie: cílem studie nebylo normalizovat HbA_1c, ale snížit glykemii nalačno a zhodnotit vliv této intervence na kardiovaskulární riziko. Studie probíhala prakticky v celém světě s výjimkou ČR, kde nebyla schválena etickou komisí vzhledem k aplikaci inzulinového analoga glargin u osob s prediabetem.

Charakteristika pacientů: předchozí KV příhoda se vyskytovala ve studii u 66 % pacientů, hypertenze se vyskytovala u 85 % osob. Průměrný BMI byl téměř 30 kg/m2 a pouze 53 % osob užívalo statiny. Diabetes se vyskytoval u více než 88 % pacientů a prediabetes u téměř 12 % osob. Průměrné trvání dia­betu bylo 5,5 roku, HbA_1c na počátku studie byl v cílovém rozmezí 6,49 % podle DCCT a pouze 27,2 % zařazených osob užívalo na počátku studie metformin. Ve srovnání s podobně velkými studiemi ACCORD a ADVANCE, publikovanými v roce 2008, byly osoby zařazené do studie ORIGIN podobné věkem, ale měly podstatně vyšší KV riziko. Diabetes u sledovaných osob trval velmi krátkou dobu a kompenzace diabetu byla výborná. Lišil se i hlavní cílový léčebný parametr. V dříve provedených stu­diích to byl HbA_1c, ale ve studii ORIGIN byla hlavním parametrem glykemie nalačno s cílem dosáhnout hodnoty glykemie nalačno pod 5,3 mmol/l.

Uspořádání studie ukazuje schéma 1.

V průběhu 6 let sledování došlo k významnému snížení glykemie ­nalačno, při titraci inzulinu glargin, proti obvyklé léčbě PAD. Mírně se snížil i HbA_1c, který však v obou skupinách nepřesáhl cílovou hodnotu 7 % podle DCCT (53 mmol/mol v ČR). Glykemie nalačno byla dlouhodobě ve skupině s inzulinem glargin pod 5,2 mmol/l u 50 % osob. Dávka inzulinu glargin byla na konci studie 0,4 j/kg/den. Výskyt hypoglykemií byl vyšší v inzulinem léčené skupině, ale celkově velmi nízký ve srovnání zejména se studiemi UKPDS, VADT a ACCORD.

Kardiovaskulární (KV) morbidita a mortalita – hlavní cíl studie

Rozsáhlá retrospektivní studie publikovaná v Lancetu v roce 2010 poukázala na vysokou rizikovost glykemie nalačno s ohledem na KV komplikace [7]. Hypotéza, že normalizace glykemie nalačno „bezpečným inzulinem stran hypoglykemie – glarginem“ povede ke snížení KV morbidity a mortality, se ve studii ORIGIN nepotvrdila. Na druhé straně časná léčba inzulinem glargin s 3krát vyšším výskytem hypoglykemií výskyt KV komplikací nezvyšovala.

V dříve provedených retrospektivních studiích byl zjišťován nejvyšší výskyt KV příhod, nejhorší kompenzace diabetu a největší nárůst hmotnosti ve skupině diabetiků 2. typu léčených inzulinem. Výsledky byly pravděpodobně ovlivněné pozdním zahájením léčby inzulinem jako poslední léčebné možnosti u chronicky dekompenzovaných diabetiků s delším průběhem dia­betu a vysokým kardiovaskulárním rizikem. Studie ORIGIN tyto retrospektivně zjištěné informace vyvrátila. Studie ukázala, že pokud je léčba inzulinem zahájena včas, je velmi efektivní i z dlouhodobého hlediska a nevede k horšímu průběhu onemocnění v průběhu 6–7 let. Je ale provázena zvýšeným výskytem hypoglykemií a malým nárůstem hmotnosti.

Studie ACCORD, ADVANCE i VADT neukázaly žádnou výhodu těsné kompenzace diabetu na KV morbiditu a mortalitu podobně jako studie ORIGIN. Ve studii UKPDS [8] se začal projevovat efekt těsné kontroly glykemie na vznik KV komplikací až po 10 letech, ale dobře byl patrný až po 20 letech. Ve studii UKPDS se jednalo o pacienty s krátkým trváním diabetu s nižším KV rizikem. Na základě těchto výsledků byla postulována hypotéza o tzv. fenoménu glykemické paměti – zlepšení kompenzace diabetu, resp. glykemie (nalačno?, postprandiál­­ní? průměrné?) se projeví snížením rizika KV příhod až v delším časovém horizontu. Je však třeba zdůraznit, že riziko mikrovaskulárních komplikací je v přímém vztahu k HbA_1c a reaguje na zhoršení/zlepšení kompenzace mnohem dříve.

Podíváme-li se konkrétně na inzulinový analog glargin, který minimalizuje výskyt hypoglykemií a snižuje va­riabilitu glykemií, bylo možné očekávat nižší výskyt KV komplikací ve srovnání s klasickým inzulinem. Tento předpoklad podpořila retrospektivní studie, která ukázala nižší výskyt KV komplikací při léčbě inzulinem glargin ve srovnání s NPH inzulinem [9]. Ve studii ORIGIN byla léčba inzulinem glargin stejně efektivní jako zvyklá léčba PAD. Tento výsledek ukazuje na srovnatelný účinek inzulinu glargin s ostatními PAD s ohledem na vznik KV komplikací v horizontu 6 let léčby.

Kancerogenita inzulinu glargin ve studii ORIGIN

V minulosti se rozvinula diskuze ohledně kancerogenity glarginu na podkladě rozboru německého, švédského a skotského registru. Rozruch způsobila zejména Hemkensova publikace uveřejněná v roce 2009, která se na základě analýzy databáze německých zdravotních pojišťoven provedené s nekorektně zvolenými statistickými metodami snažila dokázat, že inzulin glargin zvyšuje riziko malignit. Výsledky práce byly vyvráceny řadou dalších prací (analýzy jiných databází, metaanalýzy publikovaných prospektivních studií, v nichž se dokonce ukázalo, že inzulin glargin snižuje riziko některých nádorů v porovnání s humánním inzulinem). Potenciální kancerogenita tak nebyla potvrzena ani v randomizovaných, ani v observačních studiích. Studie ORIGIN toto podezření rovněž nepotvrdila, dokonce ani při srovnání s léčbou perorálními antidiabetiky. Inzulinový analog se tak stává inzulinem s nejdéle sledovanou aterogenitou a kancerogenitou v prospektivní studii s vysokým počtem pacientů. Studie ORIGIN potvrdila z hlediska účinnosti a bezpečnosti možnost zařazení bazálního inzulinu jako možného léku volby ihned po metforminu.

Ochrana β-buněk

Studie ORIGIN prokázala snížení rizika vzniku nového diabetu (ochrana β-buněk) ve skupině osob s prediabetem léčených glarginem. V posledních letech se ukazuje, že patofyziologie apoptózy β-buněk je podobná u diabetu 1. a 2. typu a determinuje nutnost léčení inzulinem v průběhu onemocnění. Zatímco u diabetiků 1. typu je většinou při manifestaci diabetu množství vlastních β-buněk (reziduální inzulinové sekrece) minimální, u diabetu 2. typu bývá nezřídka přítomná hyperinzulinemie při významné inzulinové rezistenci. Vlastních β-buněk rychle ubývá na podkladě urychlené apoptózy při hyperglykemii, nadprodukci cytokinů, zvýšeném oxidačním stresu a nezřídka i přítomnosti protilátek. Jsou intenzivně zkoumány léky, které brání apoptóze a stimulují novotvorbu β-buněk. V roce 2008 byla publikovaná randomizovaná studie, provedená v Číně. Osoby s recentním diabetem byly randomizovány na léčbu inzulinovou pumpou, intenzifikovaným inzulinovým režimem a zvyklou léčbou pomocí PAD. Po dosažení kompenzace onemocnění bylo v léčbě pokračováno 2 týdny. Po krátké době byla léčba ukončena a pacienti byli dále léčení dietou a fyzickou aktivitou po dobu 1 roku. Intravenózní glukózový toleranční test byl proveden na začátku, při ukončení léčby a po 1 roce. Autoři zjistili remisi onemocnění po jednom roce u skupiny léčené CSII v 50,1 %, intenzifikovanou inzulinovou léčbou v 44,9 % a ve skupině léčené PAD ve 26,7 % [10]. Nejedná se o ojedinělou studii. Retnakaran ve svém přehledném článku shrnuje tyto studie a ukazuje na klinický význam krátkodobé inzulinové léčby na začátku onemocnění [11].

Hmotnost ve studii ORIGIN

Překvapivý je nízký nárůst hmotnosti v průběhu studie ORIGIN. Nárůst hmotnosti v průběhu 6 let trvání studie byl 1,6 kg při léčbě inzulinem glargin a dokonce pokles hmotnosti 0,5 kg při standardní léčbě diabetu pomocí perorálních antidiabetik. Jedná se o nižší přírůstek hmotnosti, než je pozorován u běžné evropské populace. Studie UKPDS intervenovala rovněž diabetiky časně po záchytu diabetu. V intenzivně léčené skupině došlo k nárůstu hmotnosti o 8 kg při ukončení studie. V recentní anglické studii, která byla zaměřena na ochranu β-buněk, byli pacienti léčeni 3 měsíce inzulinem a metforminem a dále byli randomizováni k pokračování zavedenou léčbou inzulinem + metforminem nebo léčbou 3 druhy antidiabetik. U obou skupin bylo dosaženo výborné kontroly diabetu. Po 3 letech sledování však hmotnost ve skupině léčené inzulinem a metforminem narostla o 4 kg, ale ve skupině léčené 3 druhy PAD narostla hmotnost o 10 kg [12].

Důvodů malého přírůstku hmotnosti ve studii ORIGIN může být několik. Jednak se jednalo o vysoce rizikovou skupinu pacientů, kteří mohli být motivováni strachem před vznikem nové KV příhody, dalším důvodem mohlo být zařazení mnoha pacientů žijících mimo Evropu, kteří se lišili rasou, zvyky i sociální situací. Je známo, že u osob s poměrně dobrou kompenzací diabetu je nižší pokles HbA_1c při léčebné intervenci, ale počet osob, které dosáhnou cílové hodnoty HbA_1c, je vyšší. Nárůst hmotnosti je u této skupiny osob nižší díky jejich nízké glykosurii na počátku léčby. O podobnou situaci může jít i ve studii ORIGIN. Velice se těšíme na další analýzy studie na toto téma, které pravděpodobně vysvětlí tento malý vliv léčby inzulinem i placebem na hmotnost.

n-3 mastné kyseliny ve studii ORIGIN

Nakonec je třeba se krátce zmínit o vlivu n-3 mastných kyselin (MK) na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu, které jsou publikovány v jiném článku [2]. V roce 2002 byla publikována studie, která prokázala vliv n-3 MK na kardiovaskulární morbiditu i mortalitu [13], což vedlo společně s řadou dalších menších a retrospektivních studií k doporučení této léčby po infarktu myokardu. Další prospektivní studie i metaanalýza toto tvrzení nepotvrdily [14,15]. Stále však trvaly určité pochybnosti ohledně léčby n-3 MK u diabetiků. Studie ORIGIN potvrdila negativní závěry výše uvedených studií i u diabetiků. Podobně jako při léčbě inzulinem glargin bude vyžadovat léčba n-3 dalšího sledování a možná se v budoucnosti ukáže její význam u méně rizikových osob s dlouhodobou životní prognózou a dlouhodobým užíváním léku.

Závěr

Studie ORIGIN je největší a nejdelší dosud provedená prospektivní studie v diabetologii, která zkoumala vliv inzulinu a n-3 MK na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu u rizikové populace. Studie prokázala bezpečnost a dlouhodobou účinnost léčby inzulinem bez významného ovlivnění hmotnosti. Podporuje tedy nová doporučení ADA a EASD, kde je bazální inzulin jedním z možných postupů volby do kombinace ihned po metforminu [16]. Studie ORIGIN nepotvrdila hypotézu, že normalizace glykemie nalačno sníží kardiovaskulární riziko. Podle našeho názoru byla doba sledování pacientů příliš krátká, aby mohla jednoznačně vyvrátit tuto hypotézu. Podrobné subanalýzy studie a další sledování pacientů nám pravděpodobně přinesou mnoho nového.

Inzulin glargin se stal po provedené studii ORIGIN inzulinovým analogem, o kterém máme nejvíce dat ze studií splňujících principy medicíny založené na důkazech. Studie ORIGIN navíc vyvrátila možnost, že by v souvislosti s léčbou inzulinem glargin mohlo docházet ke zvyšování rizika malignit. Pokud je glargin dobře indikovaný, je dobře tolerován, zatěžuje pacienty malým rizikem hypoglykemie, umožňuje bezpečnou titraci a nezvyšuje kardiovaskulární riziko. Inzulin glargin se tak stal referenčním dlouhodobě působícím inzulinovým analogem s prokázanou kardiovaskulární bezpečností.

prof. MUDr. Zdeněk Rušavý, Ph.D.

www.fnplzen.cz

e-mail: RUSAVY@fnplzen.cz

Doručeno do redakce: 22. 12. 2012

Přijato po recenzi: 21. 1. 2013