Rizika dlouhodobé antisekreční terapie

Farmakoterapie vedoucí ke snížení tvorby kyseliny solné v žaludku je v současné době základní strategií léčby většiny onemocnění horní části trávicího traktu. Dominantní úlohu mají inhibitory protonové pumpy (PPI). Základní indikací k dlouhodobému podávání PPI je refluxní nemoc jícnu. Chronické užívání může být spojeno s nežádoucími účinky. Potenciální rizika jsou spojena s malabsorpcí určitých látek z potravy a jejich karencí, bakteriálním přerůstáním a zvýšeným výskytem infekcí nebo ovlivněním regulace proliferace nejen žaludeční sliznice. Individuální rizika jsou nízká, podklady pro jejich hodnocení pocházejí většinou z populačních studií. I když přínos léčby mnohonásobně převažuje možná teoretické rizika, je rozumné uvažovat o správné indikaci a podávání co nejnižší účinné dávky.

Klíčová slova:
inhibitory protonové pumpy –  antacida –  refluxní nemoc jícnu –  terapie –  nežádoucí účinky

Úvod

Farmakoterapie vedoucí ke snížení tvorby kyseliny solné v žaludku je v současné době základní strategií léčby většiny onemocnění horní části trávicího traktu.

Použití inhibitorů protonové pumpy (PPI) převažuje nad blokátory histaminových receptorů nejen v účinnosti, ale postupně i ve frekvenci preskripce [1]. Problémem se stává dlouhodobé chronické užívání a v řadě případů i nadužívání antisekreční medikace. Naprostá většina uvedených informací platí pro celou lékovou skupinu a je tak i široce prezentována [2]. Z dlouhodobého hlediska má význam jen rozdíl v interakcích jednotlivých preparátů s jinou medikací.

Základní indikací k dlouhodobému podávání PPI je refluxní nemoc jícnu. To, jak dlouho a v jaké dávce je nutné PPI užívat, určuje stav jícnové sliznice (přítomnost makroskopické či mikroskopické ezofagitidy, specializované intestinální metaplazie –  Barrettův jícen či jiné komplikace) a hlavně přítomnost typických, atypických i mimojícnových symptomů onemocnění [3,4]. Z hlediska pacienta vede k dlouhodobému užívání antisekreční medikace vývoj vlastních potíží při léčbě a případné recidivy obtíží při snížení či ukončení pravidelné terapie. Na druhou stranu správně edukovaný pacient je schopen (a hlavně ochoten) užívat dlouhodobě medikamenty i v případě minimálních či žádných symptomů, je li lékařem poučen o smysluplnosti takového počínání.

Antisekreční léčba je často dlouhodobě užívána k profylaxi polékového poškození jícnu a žaludku. Pacientů užívajících PPI převážně z důvodu přídavné „preventivní“ léčby k bohaté kardiologické či analgetické medikaci rapidně přibývá. Anamnestický údaj často nespecifických dyspeptických potíží či možné vředové choroby tuto indikaci ještě rozšiřuje. Nezřídka zůstává antisekreční léčba součástí polypragmazie původně ze zcela jiné indikace. Jasnou indikací je podávání PPI u rizikových nemocných užívajících dlouhodobě a opakovaně neste­roidní analgetika –  antiflogistika (NSAID) [5].Pozitivní efekt PPI byl prokázán i ke snížení rizika peptických komplikací při antiagregační léčbě kyselinou acetylsalicylovou v malých dávkách [6]. Naopak současné podávání omeprazolu a clopidogrelu může vést k nežádoucí interakci na cytochromu P450 2C19 snižující jeho antiagregační efekt s možným klinickým dopadem [7– 9]. Před „preventivním“ nasazením antisekreční léčbyje tedy nutné zhodnotit individuální ri-ziko každého nemocného z pohledu gas-trointestinální toxicity medikace a přítomnosti rizikových faktorů [5,10,11] (tab. 1).

Systémové podávání kortikosteroidů je historicky mnohými lékaři považováno za rizikové a vede k předpisu antisekreční medikace. Četné práce nepotvrdily jejich rizikovost, zvýšený výskyt gastroduodenálních komplikací byl popsán jen při současném výskytu dalších rizikových faktorů [12,13].

Tradiční indikace antisekreční léčby pro vředovou chorobu gastroduodena je dnes většinou časově limitovaná, zvláště pokud jsou odstraněny vyvolávající faktory (Helicobacter pylori, NSAID) [1,2].

Inhibitory protonové pumpy jsou užívány i k symptomatické úlevě pacientů s funkční dyspepsií a funkční pyrózou [14,15]. Zde ke chronicitě podávání může vést dobrý symptomatický efekt (i placebový) a někdy nemožnost nabídnout jinou „lepší“ léčebnou alternativu. Jen malou část dlouhodobých uživatelů PPI tvoří nemocní s patologickými hypersekretorickými stavy (Zollinger- Ellisonův syndrom, mnohočetná endokrinní neoplazie apod.) [16]. Dlouhodobá léčba ve vysokých dávkách je zde indikovaná jako paliativní a symptomatické řešení, pokud nelze odstranit primární příčinu, např. ložisko gastrinomu.

Potenciální risk dlouhodobého útlumu tvorby kyseliny v žaludku může být spojen s malabsorbcí určitých látek –  zvláště vitaminů a ně­kte­rých léků, přerůstáním bakteriálních patogenů v trávicím traktu i zvýšeným výskytem infekcí mimo oblast střeva. Bakteriální kolonizace žaludku může být spojena s vyšší tvorbou nitritů a nitrosaminů ze složek potravy. U pacientů dlouhodobě užívajících PPI byl popsán vyšší výskyt fraktur kyčle. Studován je vliv na sekreci gastrinu a změny v regulaci se-krece i trofiky žaludeční sliznice. Posuzovaná rizika dlouhodobé léčby vycházejí především z rozsáhlých populačních studií.

Rizika dlouhodobé terapie

Omezení vstřebávání železa, sideropenie

Žaludeční kyselina se podílí na usnadnění vstřebávání železa nevázaného na hem (non hem) jeho redukcí na ferro formu. „Non- hem“ železo představuje za obvyklých podmínek stravování asi 20– 30 % z celkového množství [17]. Za normálních okolností vede vzestup pH k omezené dostupnosti non hem železa, která je kompenzována zvýšeným vstřebáváním železa vázaného na hem. Dlouhodobá medikamentózní suprese kyseliny nemá tak významnější vliv na sideropenii. V případě nutnosti per­orální suplementace železem v anorganické podobě může antisekreční léčba omezit jeho dostupnost a zpomalit vstřebávání a obnovu zásob železa v organizmu [18]. U atrofické gastritidy a po parciální resekci žaludku je přítomna hypochlorhydrie již vstupně a dlouhodobá antisekreční léčba zde může vstřebávání železa i dalších látek významně omezit [19]. Odlišná situace byla zjištěna u hereditární hemochromatózy, kde je pozměněná regulace transportu železa v enterocytech. Ome-zení dostupnosti non hem železa potlačením tvorby kyseliny zde vedlo k příznivému efektu a ke snížení nutnosti venepunkcí [20].

Omezení vstřebávání vitaminů

Žaludeční kyselina usnadňuje uvolnění vazby vitaminu B₁₂ na proteiny. Při léčbě tak může být ovlivněno vstřebávání vitaminu B₁₂. Byl pozorován mírný pokles hladiny B₁₂, a to především u pomalých metabolizátorů PPI a osob s Helicobacter pylori gastritidou, ale bez klinických známek deficitu [18]. Snížení hladiny bylo výraznější převážně u pacientů s Zollinger- Ellisonovým syndromem na dlouhodobé vysokodávkované léčbě. Ovlivnění nabídky vitaminu B₁₂ lze sledovat pomocí zvýšení hladin asociovaných metabolitů (kyseliny metylmalonové a homocysteinu) ještě před poklesem hladiny B₁₂ [21]. Opět není známý klinický význam. U jiných vitaminů či složek potravy nebylo pozorováno signifikantní narušení absorpce.

Zvýšený výskyt gastrointestinálních infekcí

Dlouhodobý vzestup žaludečního pH oslabuje jednu z bariér oproti náporu mikroorganizmů z okolního prostředí [19]. Jako rizikový faktor pro vznik cestovatelského průjmu je často zmiňován [22]. Díky změně pH mohou snadněji přežívat ně­kte­ré patogeny –  salmonela, Campylobacter, enteropatogenní Escherichia coli, listerie a spory Clostridum difficile a kolonizovat střevo. Riziko infekční gastroenteritidy je zvýšeno asi 1,5– 3krát [23].

Riziko průjmu a kolitidy způsobené Clostridium difficile je zvýšeno asi 2– 2,5krát (odhad incidence je 1,4/ 100 hospitalizovaných pacientů užívajících ATB) [24]. Široké užití PPI v nemocnicích společně s širokospektrými antibio­tiky může přispívat k vyšší incidenci klostridiových infekcí v posledních letech. Spolehlivé hodnocení vlivu PPI na vznik onemocnění asociovaných s Clostridium difficile je ale nesmírně obtížné, až nemožné. Závažnost primárního onemocnění a často i polymorbidita vyžaduje preskripci analgetik, antibio­tik a antiagregační terapie a s tím někdy i druhotně PPI. Nejde tedy o nezávislý rizikový faktor, ale spíše o jeden z mnoha možných.

Zvýšený výskyt mimostřevních infekcí

Chronické užívaní PPI může zvyšovat riziko pneumonie. Výskyt komunitně získané pneumonie byl relativně nejvyšší při krátkodobém podávání PPI do 30 dnů, při delším podávání není významněji zvýšen. Riziko je oproti kontrolní populaci zvýšeno 2– 6krát [25]. U hospitalizovaných pacientů na základě epidemiologických dat bylo riziko nozokomiální pneumonie u uživatelů PPI asi o 30 % vyšší než u osob bez antisekreční terapie [26]. I zde je nemocniční podávání PPI jen jedním z mnoha faktorů ovlivňujících vznik infekce a spíše může ukazovat na závažnost stavu pacienta. Kromě předpokládané bakteriální kolonizace horní části trávicího traktu se na respirační infekci může podílet i ovlivnění H+/ K+ ATPáz v respiračním traktu a změna složení hlenu [4].

Vyšší výskyt fraktur

Kyselina usnadňuje uvolnění vápníku vázaného v nerozpustných kalciových solích ve stravě. Při jejím omezení je vápník méně dostupný pro vstřebání ve střevě. Nižší dostupnost vápníku může vést k sekundární hyperparatyreóze, tím je stimulována osteoplastická kostní resopce a zvýšený obrat kostní tkáně. Při déletrvajícím působení může docházet k redukci kostní tkáně a zvýšení rizika fraktur [27]. Přímé hodnocení ovlivnění absorpce kalcia při podávání PPI je obtížné metodicky [28]. Většina údajů pochází z rozsáhlých retrospektivních epidemiologických studií [29– 32].

Zvýšené riziko fraktury kyčle bylo popsáno u osob starších 50 let, relativní riziko 1,4, narůstá s dávkou PPI a trváním terapie až na dvojnásobek. Odhadovaná incidence fraktury kyčle je 4,0/ 1000 osobo- roků u pacientů užívajících PPI déle než 1 rok [29]. Jiná studie neprokázala zvýšený výskyt fraktur kyčle u chronických uživatelů PPI bez přítomnosti dalších rizikových faktorů [30]. Paradoxně mohou PPI inhibovat i protonovou pumpu na osteoklastech, a tak zmírňovat kostní resorpci [28].

I když dostupné údaje nejsou jednotné, lze uvažovat o možném riziku léčby PPI ve vztahu ke kostní tkáni převážně u postmenopauzálních žen, zvláště jsou li asociovány i jiné rizikové okolnosti.

Vliv na sekreci gastrinu, proliferaci ECL buněk, atrofii žaludeční sliznice a riziko karcinomu

Potlačení intragastrické acidity vede k sekundárnímu zvýšení hladiny gastrinu v séru. U dlouhodobé léčby bylo pozorováno signifikantní, ale velmi variabilní zvýšení gastrinemie, většinou méně než 250 pg/ ml a jen výjimečně přesahující 500 pg/ ml [33]. Po vysazení se u naprosté většiny osob rychle vrací k normě. Zvýšená hladina gastrinu podporuje proliferaci buněk. Početné studie neprokázaly, že by samotná hypergastrinemie vedla u lidí k indukci endokrinně aktivního nádoru –  karcinoidu. Nicméně zejména v přítomnosti Helicobacter pylori gastritidy s atrofií dochází častěji k hyperplazii ECL (enterochromaffin like) buněk [34,35].

Dlouhodobá léčba PPI může ovlivňovat typ a tíži chronické Helicobacter pylori gastritidy. Dochází k převaze korporální gastritidy a v ně­kte­rých případech úbytku žlázek až atrofii [34,35]. V tomto terénu je teoreticky zvažováno riziko vzniku intestinální metaplazie a karcinomu žaludku, nicméně nebylo potvrzeno [35]. Na tomto podkladě bylo i do posledního konsenzu týkajícího se léčby infekce Helicobacter pylori zahrnuto doporučení eradikace infekce při předpokládané dlouhodobé léčbě PPI [36]. Přesto není v této problematice možno udělat jasný závěr a doporučení pro praxi.

Potlačení žaludeční kyseliny může vést společně s bakteriálním přerůstáním ke zvýšené tvorbě nitritů a nitrosaminů ze stravy. Tyto látky mají v experimentu mutagenní a karcinogenní potenciál. Vyšší koncentrace byly zaznamenány u osob kolonizovaných Helicobacter pylori, patrně vlivem výraznějšího útlumu acidity. Tento mechanizmus zvýšeného rizika žaludečních nádorů zůstává pouze spekulativní, bez podpory epidemiologických či intervenčních studií [37].

Kontroverzní názory zůstávají na hypergastrinemii a její stimulační trofický vliv na sliznici střeva a s tím spojené zvýšené riziko kolorektálního karcinomu. Klinické studie signifikantní asociaci neprokázaly [38,39].

Chronické užívání PPI je asociováno se zvýšeným výskytem sporadických polypů z fundických žlázek žaludku (fundic gland polyps) [40]. Tyto polypy jsou zcela benigní a klinicky minimálně významné. Dysplastické změny v nich vznikají jen velmi raritně a nevyžadují endoskopické odstranění a dispenzarizaci. Odlišně je třeba přistupovat k těmto polypům, pokud jsou součástí syndromu familiární adenomatozní polypózy. Zde je výskyt dysplastických změn již patrný [41,42] (tab. 2).

Závěr

Na podkladě dostupných údajů lze identifikovat skupiny pacientů s potenciálním rizikem komplikací a následků dlouhodobé léčby PPI (tab. 3).

Nejjednodušším opatřením ke snížení potenciálního rizika dlouhodobéantisekreční medikace je zvážení vhodnosti indikace a užívané dávky. V léčbě refluxní nemoci jícnu je snahou dosažení co nejnižší ještě účinné dávky. Strategií léčby je sestupné dávkování tzv. step down až vysazení, tzv. step off, s možností epizodického návratu medikace dle vývoje potíží, tzv. on demand terapie [43]. Možnosti redukce dávky PPI se liší od klinické situace [44]. Erozivní ezofagitida je léčena vyšší dávkou až do doby zhojení, v léčbě endoskopicky negativní refluxní nemoci je určující přítomnost symptomů. V profylaktické indikaci je nutno uvážit přínos a rizika základní antiagregační či analgetické medikace, volbu preparátu a rizikovost konkrétního pacienta. Preventivní podání PPI u stresového poškození žaludeční sliznice má největší význam u kriticky nemocných a pacientů s postižením CNS. V ostatních případech je nutné individuálně zvážit přínos takové terapie. Po zlepšení zdravotního stavu a při propuštění takového pacienta z nemocniční péče je vhodné znovu přehodnotit nutnost užívání antisekreční terapie. Jasné definování indikace podávání PPI u konkrétného nemocného (zvláště při polypragmazii) umožní omezení nadměrné neúčelné dlouhodobé preskripce „ze setrvačnosti“. Při dlouhodobé vysokodávkované léčbě PPI zvláště v terénu Helicobacter pylori gastritidy je vhodné monitorovat hladinu vitaminu B₁₂ s případnou suplementací. S omezenou dostupností perorální suplementace železem při antisekreční léčbě je třeba počítat. V případě, že nelze PPI vysadit, může být nutné navýšit dávku, prodloužit dobu podávání či přejít k parenterální formě substituce. U osob v riziku osteopenie je ke zvážení provedení kostní denzitometrie a včasné zahájení odpovídající léčby.

Inhibitory protonové pumpy jsou lékybez významnějších vedlejších účinků i při dlouhodobém podávání. Individuálně nevýznamné riziko však může u milionů léčených osob ovlivňovat zdravotní stav v mnoha dalších oblastech. I když přínos léčby mnohonásobně převažuje možná teoretické rizika, je rozumné zvažovat, zda je dlouhodobé podávání účelné, byl potvrzen (či lze předpokládat) efekt a podávat co nejnižší účinnou dávku.

Práce vznikla s podporou projektu NPV II 2B06060.

MUDr. Radek Kroupa
www.fnbrno.cz
e-mail: rkroupa@fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 21. 9. 2009
Přijato po recenzi: 22. 10. 2009