Difuzní plošná normolipemická xantomatóza a nekrobio­tický xantogranulom, asociované s monoklonální gamapatií –  přínos PET‑ CT pro stanovení rozsahu nemoci a zkušenosti s léčbou. Popis dvou případů a přehled literatury

Overview

Monoklonální gamapatie se může projevit více typy kožního postižení. Jedním z nich je plochý normolipemický xantom anebo nekrobio­tický xantogranulom. V našem sdělení popisujeme dva pacienty s těmito kožními projevy. První z nich má rozsáhlá kožní ložiska plochých xantomů, monoklonální gamapatii s > 10% infiltrací kostní dřeně klonálními plazmocyty a nejasnou lymfadenopatií v oblasti retroperitonea dle PET‑ CT. Velikost této lymfadenopatie (histologicky bez maligní infiltrace a bez prokázané infekční etiologie) se v průběhu 4 let sledování zásadně nemění. Při opakovaných PET‑ CT kontrolách klesala hodnota SUV ze 7,5 na 3,8 v této infiltraci. Čtyři cykly léčby kombinací bortezomibu, cyklofosfamidu a dexametazonu nevedly k poklesu monoklonálního imunoglobulinu ani ke změnám kožních morf. Domníváme se, že abdominální lymfadenopatie souvisí s xantomatózou, ale souvislost se nepodařilo exaktně prokázat. Druhého pacienta sledujeme již přes 10 let, zpočátku jako MGUS, později jako asymptomatický mnohočetný myelom. V posledním roce se začaly objevovat ojediněle na horní končetině a četněji na dolní končetině bolestivé infiltráty v podkoží a v kůži. Tyto infiltráty jsou zřetelné při pohmatu. Excelentně byly infiltráty znázorněny PET‑ CT zobrazením, na němž hlava, hrudník i břicho bylo bez patologického nálezu, skelet také bez osteolytických ložisek. Na dolních končetinách v kůži a v podkoží, zejména na obou bércích, byly při CT zobrazení dobře zřetelné četné infiltráty, zasahující až do hloubky 2 cm. Největší infiltrát byl v distální části pravého bérce dorzálně o velikosti 3,5 × 2 × 10 cm. Při PET snímání v oblasti dolních končetin byla zřetelná patologická kumulace ve všech výše popsaných infiltrátech, v dolní části pravého bérce dosáhla kumulace glukózy 10,0 SUV. Při CT zobrazení dolních končetin je podkoží prosáklé se zvýšenou denzitou i v místech, kde není zvýšená kumulace ¹⁸fluoroglukózy. Po ozáření 40 Gy se zmenšila velikost infiltrátů v ozářené oblasti a vymizela jejich bolestivost. Závěr: PET‑ CT zobrazení informuje o mimokožních projevech plochých normolipemických xantomů a excelentně zobrazilo postižení kůže a podkoží nekrobio­tickým xantogranulomem. Chemoterapie cyklofosfamid, bortezomib a dexametazon nevedla ani k poklesu koncentrace monoklonálního imuglobulinu, ani ke zmenšení plošných normolipemických xantomů. Radioterapie cílená na velká ložisko xantogranulomu vedla k parciální regresi a vymizení bolestivosti infiltrátu.

Klíčová slova:
monoklonální gamapatie –  mnohočetný myelom –  normolipemické xantomy –  nekrobio­tický xantogranulom –  bortezomib –  dexametazon –  cyklofosfamid –  PET‑ CT vyšetření

Úvod

Xantom je označení pro žlutou či oranžovožlutavou plochu, mírně vyvýšenou nad povrch s ostrou hranicí oproti nepoškozené pokožce. Xantomy postihují nejčastěji oblasti očních víček, ale také flexorové části končetin a trup. Mohou být průvodním znakem hyperlipoproteinemie, ale existují také normolipemické formy.

Xantogranulom je označení pro žlutou či žlutooranžovou tkáň, která tvoří uzlíky (granulomy) a může výjimečně i ulcerovat (nekrobio­tický xantogranulom).

V histologickém obraze plochých xantomů dominují makrofágy naplněné tukovými částicemi. V histologickém obraze xantogranulomu jsou mimo pěnitých histiocytů s tukovými inkluzemi přítomny také zánětlivé buňky, lymfocyty, plazmocyty, makrofágy a obrovské Toutonovy buňky.

V rámci skupiny xantomatózních a xantogranulomatózních nemocí se v literatuře nejčastěji uvádějí následující jednotky:

• nekrobio­tický xantogranulom asociovaný s monoklonální gamapatií,
• normolipemická xantomatóza asociovaná s monoklonální gamapatií,
• periokulární xantogranulom dospělých bez vazby na monoklonální imunoglobulin,
• juvenilní xantogranulom, který postihuje pouze mladé jedince, ale výjimečně i dospělé; tato nemoc má jak kožní, tak i mimokožní projevy,
• Erheimova- Chesterova nemoc, postihující dospělé osoby,
• xanthoma disseminatum.

Tyto nemoci mají podobné histologické složení. Rozdíly v uvedených jednotkách jsou spíše ve formě klinické prezentace než v morfologii. Možná proto se tyto názvy neodrazily ve WHO klasifikaci krevních (s tedy i histiocytárních) nemocí, která uvádí pouze jednotku diseminovaný juvenilní xantogranulom a pod tento termín shrnuje jako synonyma další jednotky, které mají podobný morfologický vzhled, obsahují pěnité histiocyty s tukovými inkluzemi, ačkoliv jejich klinické formy se liší. V ně­kte­rých případech byla prokazatelná klonalita histiocytů, v jiných ne [1,2].

Oproti této sjednocující nomenklatuře WHO klasifikace krevních nemocí je terminologie dermatologické odborné literatury velmi divergentní (xantogranulom, eruptivní xantogranulom, nekrobio­tický xantogranulom, xanthoma disseminatum, papularní xantom, generalizovaný eruptivní histiocytom, progresivní nodulární histiocytom). Jejich diferenciální diagnostiku popisují četní autoři [3,4,6]. Následující text přináší popis 2 případů a přehled publikované literatury o léčbě těchto nemocí.

Kazuistiky

Pacient s plochými normolipemickými xantomy asociovanými s monoklonální gamapatií

Muž, narozený v roce 1951, přišel poprvé v roce 2006 na vyšetření k lékaři pro difuzní plošnou normolipemickou xantomatózu. Žluté vystupující plochy postihovaly víčka, krk, flexorové části končetin, literární stěnu trupu. Lipidy, cholesterol i triglyceridy byly zcela v mezích fyziologických hodnot.

Z ložiska xantomu byla odebrána histologie. Vzorek byl v roce 2006 hodnocen na 2 pracovištích s následujícím výsledkem: část kůže s normálně utvářenou epidermis, v dermis jsou mezi kolagenními pentlicemi a především perivaskulárně lokalizované pěnité histiocytární elementy s PAS negativním materiálem. Perivaskulárně jsou pěnité buňky provázené lymfocytárním infiltrátem. Histologický nález odpovídá plochému xantomu.

Pro nález monoklonální gamapatie byl tento muž předán na hematologické pracoviště k diferenciálně diagnostickému vyšetření monoklonální gamapatie.

Koncentrace monoklonálního imunoglobulinu typu IgG κ v roce 2006 byla 11,2 g/ l. V moči byly prokázány volné řetězce κ ve velmi nízké koncentraci do 0,04 g/ l. β₂- mikroglobulin byl nízký, 1,48 mg/ l. Při histologickém hodnocení válečku kostní dřeně (trepanobio­psie) bylo zjištěno jen mírné zvýšení počtu plazmocytů na 5– 9 % všech jaderných elementů. Dle barvení λ a κ řetězců v plazmocytech se jednalo o klonální plazmocelulární populaci.

V rámci standardního postupu při diferenciálně diagnostickém vyšetření monoklonální gamapatie bylo provedeno RTG vyšetření skeletu, které neprokázalo osteolytická ložiska a vyšetření kostní denzity –  bez průkazu osteoporózy.

Proto bylo provedeno PET-CT vyšetření s nálezem zvýšené akumulace radioaktivní glukózy ve 4 lymfatických uzlinách parakaválně. Jejich velikost byla stanovena na 23 mm.

Klasické sérologické vyšetření neprokázalo žádnou infekci, nebyla prokázána ani sarkoidóza. Pro podezření na maligní lymfom byla v prosinci roku 2006 provedena probatorní laparotomie a odběr uzlin na histologii. V morfologickém obraze nebyla prokázána malignita. Folikulární struktura lymfatické uzliny byla zachována, ale převážně v interfolikulárních prostorech a na obvodu folikulů byly přítomny četné nevelké nekazeifikující granulomy z epiteloidních buněk. Plazmatické buňky byly přítomny v obvyklé lokalizaci a kvantitě a byly polyklonální. Speciální barvení na acidorezistentní tyčinky, plísně i bakterie bylo negativní. Uzlina byla bez známek primární či sekundární malignity, bez známek plazmocelulární dyskrasie či lymfomu, ale i bez známek zánětu.

Po roce (31. 10. 2007) bylo provedeno kontrolní PET-CT vyšetření. Opět byla nalezena zvýšená aktivita v několika na sebe navazujících uzlinách v oblasti retroperitonea ve výši L₂, L₃. Jejich průměr byl 18 mm. Navíc ve srovnání s minulým vyšetřením byla vyšší aktivita v jedné uzlině mediastina.

Kontrolní PET-CT vyšetření (27. 9. 2008) popsalo v úrovni hilu pravé ledviny několik splývavých zvětšených uzlin o celkové velikosti 4 × 2 × 2,9 cm. Hodnota akumulace radioaktivní ¹⁸fluorodexyglukózy byla 7,5 SUV. Uzlina v mediastinu byla jen mírně aktivní, hodnota SUV 2,6.

Na dalším kontrolním PET-CT vyšetření (3. 4. 2009) se zobrazil přetrvávající paket uzlin v dutině břišní zvýšeně kumulující radioaktivní glukózu (SUV 3,82). V mediastinu bez nálezu zvýšené kumulace glukózy.

Tři roky od zjištění monoklonální gamapatie jsme měli tedy stále patologicky zvětšené uzliny v dutině břišní, přičemž nedocházelo ani k jejich regresi, ani k progresi. Tyto uzliny stále zvýšeně kumulovaly radioaktivní ¹⁸fluorodexyglukózy.

Zvažovali jsme proto i Erdheimovu-Chesterovu nemoc s přítomným infiltrátem v retroperitoneálních uzlinách.

Při posledním PET-CT bylo vyšetření provedeno v rozsahu od horní poloviny stehen proximálně, nebyly snímány dlouhé kosti končetin, na nichž jsou obvykle nacházeny typické změny pro Erdheimovu-Chesterovu nemoc. Proto jsme přistoupili k vyšetření magnetickou rezonancí, neboť tato metoda umí také odhalovat změny kostní dřeně související s Erheimovou-Chesterovou nemocí, jak jsou popsány ve Vnitřním lékařství [21].

Celotělové MR vyšetření však přineslo necharakteristický nález v kostní dřeni dolních končetin. V kostní dřeni obou tibií jsou neostře ohraničená ložiska, která nemají charakter lytických ložisek myelomu, i když mají stejné signálové charakteristiky (nízký signál v T1 a vysoký signál v T2), obdobný nález je v obou femurech, kostech pánevních a kosti křížové. V oblasti páteře je kromě horizontálního sakra nález normální.

Vzhledem k progresivně se zvětšujícím plochám xantomů, které nemocného trápily stálým svěděním, jsme březnu roku 2009 provedli další trepanobio­psii. V ní již bylo popsáno 10 % plazmocytů exprimujících lehké řetězce κ, čili 10 % klonálních plazmocytů. Oproti první trepanobio­psii tedy mírné navýšení počtu plazmocytů.

Koncentrace monoklonálního IgG κ byla 11,7 g/ l, koncentrace celkového IgG byla 16,07 g/ l, IgM 0,64 g/ l a IgA 1,39 g/ l.

Klonální plazmocelulární proliferace v kostní dřeni a laboratorní nálezy splnily kritéria mnohočetného myelomu dle Myeloma Working Group z roku 2003. Nález na skeletu při MR vyšetření a popisovaná kauzální souvislost plošného xantomu i nekrobio­tického xantogranulomu s monoklonální gamapatií pak lze interpretovat jako plazmocelulární proliferace (symptomatický mnohočetný myelom) s poškozením těla formou kožních xantomových depozit. Stav kožního postižení ukazují obr. 1– 6.

Pro léčbu jsem zvolili kombinaci CVD (cyklofosfamid 50 mg denně, bortezomib –  Velcade 1,3 mg/ m² i.v. 1., 4., 8. a 15. den a dexamezon 40 mg 1.– 4. a dále 15.– 18. den cyklu, který se opakoval v 28denních intervalech). Pacient absolvoval celkem 4 cykly této chemoterapie.

Kontrolní vyšetření po 4 cyklech chemoterapie však neprokázalo žádnou léčebnou odpověď. Koncentrace monoklonálního imunoglobulinu byla před zahájením léčby 9,4 g/ l, po ukončení léčby byla 8,1 g/ l. Krevní obraz byl před zahájením léčby i po jejím ukončení ve fyziologickém rozmezí.

Kožní projevy se také nijak nezměnily. Uvedená léčba neovlivnila ani plazmocelulární proliferaci a jí produkovaný monoklonální imunoglobulin, ani xantomy. Kontrolní PET-CT vyšetření po uvedené léčbě prokázalo dle low dose CT přetrvávání patologické lymfadenopatie v dutině břišní, došlo však ke zmenšení uzlinové infiltrace na velikost 21 × 16 mm a akumulace ¹⁸fluorodeoxyglukózy se zmenšila na SUV 3,82.

Léčba kombinací cyklofosfamidu, dexametazonu a bortezomibu byla v tomto případě po 4 cyklech bez léčebného efektu, ale také bez jakéhokoliv projevu toxicity. Parametry, dle nichž hodnotíme účinnost léčby, uvádíme v tab. 1.

Vzhledem k neúspěchu této léčby jsme od další léčby ustoupili a pacienta budeme jenom sledovat. Od chemoterapie jsme očekávali vymizení monoklonálního imunoglobulinu a s tím –  při popisované kauzální souvislosti gamapatie a xantomů –  také pomalé mizení xantomů. Toho se však nepodařilo docílit. Jinou agresivnější léčbu bychom podali jedině při jednoznačných známkách další klinicky signifikantní progresi onemocnění.

Příčina mezenteriální lymfadenopatie, která trvá nejméně 3 roky bez progrese či regrese, je zatím neobjasněná, možné vysvětlení uvádíme v diskuzi.

Popis pacienta s nekrobio­tickým xantogranulomem v oblasti bérců

Pacient je u nás sledován od roku 1999 pro monoklonální gamapatii IgG κ. Po standardních vyšetřeních byla v roce 1999 diagnóza uzavřena jako monoklonální gamapatie nejistého významu (MGUS), bez průkazu myelomu či jiné lymfoproliferace. Koncentrace monoklonálního IgG κ byla v roce 1999 jen 12,6 g/ l, koncentrace polyklonálních imunoglobulinů byla v mezích normy.

Tento muž byl 10 let kontrolován pro monoklonální gamapatii na našem pracovišti, koncentrace monoklonálního Ig se zvýšila, hodnoty se pohybovaly mezi 16 a 26 g/ l. V březnu roku 2008 se nemocnému objevil nebolestivý nádorek na levém předloktí. Byla provedena excize ložiska, výsledek histologického vyšetření zněl: kožní excize s granulomatózními změnami nejasné etiologie, v diferenciální diagnóze necrobio­sis lipoidica, nelze vyloučit polékové změny.

Nemocný neměl žádné jiné nové potíže, monoklonální imunoglobulin zůstával stabilní, nadále docházel na pravidelné kontroly.

V lednu roku 2009 se však objevil nový zdravotní problém. Nemocný si stěžoval na bolesti v oblasti pravé Achillovy šlachy. V průběhu několika měsíců se pak na bércích obou dolních končetin objevily bolestivé indurace s maximem v oblasti obou Achillových šlach, bolestivé na tlak, ale i spontánně citlivé, zejména v noci (obr. 7– 9). Původ této granulomatózní indurace neměl vysvětlení v žádném úrazu ani mechanickém dráždění. Proto jsme přistoupili k punkční bio­psii z této indurace. Histologické vyšetření bylo uzavřeno jako rozsáhlý nekrobio­tický xantogranulom, nález je stejný jako v histologickém vyšetření z tumoru levého předloktí.

V červenci roku 2009 byl nemocný pro zhoršující se bolestivost v místě postižení ošetřen na chirurgii, kde byla provedena evakuace nekrotických hmot a nemocnému se výrazně ulevilo, ložiska postižení se však dále rozšiřovala. U pacienta jsme provedli kontrolní trepanobio­psii s cílem zjistit, zda se monoklonální gamapatie již netransformovala v mnohočetný myelom. V kostní dřeni bylo nalezeno 10– 15 % plazmocytů, což již odpovídá diagnóze mnohočetného myelomu.

V lednu roku 2010 jsme provedli první PET-CT vyšetření se snímáním rozšířeným i na dolní končetiny. Hlava, hrudník, břicho bylo bez patologického nálezu, skelet také bez zřetelných osteolytických ložisek při CT zobrazení. Na dolních končetinách v kůži a v podkoží, zejména na obou bércích, byly při CT zobrazení dobře zřetelné četné infiltráty, zasahující až do hloubky 2 cm. Největší infiltrát byl v distální části pravého bérce dorzálně o velikosti 3,5 × 2 cm a v kraniokaudálním rozměru až 10 cm. Nečetné drobné morfy byly také v podkoží obou stehen. Jeden drobný infiltrát byl mediálně od pately vlevo. I v místech, kde není pozitivita PET obrazu, je podkoží bérců prosáklé se zvýšenou denzitou.

PET zobrazení prokazuje mírně vyšší aktivitu v oblasti plicních hilů, ale stejný obraz byl již v roce 2008. Při snímání dolních končetin byla zřetelná patologická akumulace ¹⁸fluorodeoxyglukózy ve všech viditelných infiltrátech na CT obraze. Na ně­kte­rých místech, zejména v oblasti dolní části pravého bérce, dosáhla kumulace glukózy značně vysoké hodnoty –  10,0 SUV (obr. 10 a 11).

Léčba pacienta je obtížně proveditelná pro jeho vyšší věk, tíživou sociální situaci a malou mobilitu. Radioterapie na bolestivé největší infiltráty na DK však vedla k jejich podstatnému zmenšení a k vymizení bolestivosti.

Vysvětlení pojmu SUV

SUV (standard uptake value) je veličina vyjadřující poměr mezi lokální a průměrnou koncentrací radiofarmaka v těle, a vztahuje se tedy k úrovni tkáňového metabolizmu. Časté je užívání cut off hodnot k rozlišení mezi benigním a maligním nálezem (za tzv. „hranici malignity“ je považována SUV_max 2,5). Hodnoty SUV nejsou platné všeobecně, jsou závislé na mnoha faktorech, jako např. glykemii, časovém odstupu vyšetření od podání radiofarmaka, somatotypu pacienta a v neposlední řadě na tzv. „partial volume effekt“ (vede k podhodnocení intenzity metabolizmu u malých ložisek), mohou se lišit podle vyšetřujícího pracoviště a jsou specifické i pro jednotlivé typy tumorů.

Navzdory určité relativitě této veličiny byla v četných pracích prokázána výpovědní hodnota týkající se reakce na léčbu, délky trvání remise, doby přežití atd. Jinými slovy, tumory s vyšší hodnotou SUV_max mají signifikantně horší prognózu. U zobrazených tumorů odráží SUV mj. zvýšenou celularitu, počet mitóz a hladinu proliferačních markerů a vykazuje vysokou míru korelace s histopatologickými markery nádorové agresivity.

Diskuze

Normolipemická plochá xantomatóza asociovaná s monoklonální gamapatií

Difuzní plochá normolipemická xantomatóza asociovaná s monoklonální gamapatií byla poprvé popsána Altmanem a Winkelmannem v roce 1962. Typickými klinickými projevy jsou žluté až oranžové plošné plaky s palpačně i vizuálně zřetelnými okraji.

Typicky se xantomy objevují v obličeji v oblasti očí, na laterální straně krku a laterálních plochách trupu a dále na končetinách v oblastech flexorů. Ložiska obvykle bývají symetricky uložená a většinou jsou symptomatická [6].

Parametry metabolizmu tuků jsou obvykle v normě. Již v roce 1966 si povšiml Lynch souvislosti normolipemické ploché xantomatózy s monoklonální gamapatií, což potvrdily i další zprávy [7,8]. Dle přehledu publikovaných případů provází difuzní normolipemickou xantomatózu obvykle monoklonální imunoglobulin obsahující λ řetězce [9,10]. Histopatologicky je xantomatóza charakterizovaná kumulací pěnitých histiocytů s inkluzemi lipidů.

Nekrobio­tický xantogranulom

Nekrobio­tický xantogranulom je vzácná granulomatózní kožní choroba, pro niž jsou charakteristické žluté až žlutooranžové kožní morfy charakteru plak, papul a nodulů, které se postupně slévají do větších ploch, průměru 0,5– 2 a více cm. V těchto ložiscích jsou někdy přítomny teleangiektazie. Asi u poloviny pacientů dochází časem k ulceracím s následným jizvením těchto ložisek [11]. Kožní ložiska postihují jak trup, tak končetiny. Periorbitální krajina je postižena v 80– 85 % případů [12]. Proto s očními komplikacemi se na oční specialisty obrací 50– 80 % všech pacientů s nekrobio­tickým xantogranulomem. Infiltráty způsobují pokles víčka a omezují oční hybnost, někdy diplopii, skleritidu, snížený vízus, keratitidu. Infiltrace víček může způsobit ptózu a omezit mobilitu oka. Nekrobio­tický xantogranulom byl poprvé popsán v roce 1980 Kossardem [12].

Nekrobio­tický xantogranulom bývá také velmi často asociován s monoklonální gamapatií nejistého významu či s mnohočetným myelomem. Monoklonální imunoglobulin bývá obvykle typu IgG κ [13– 16].

Výjimečně byl nekrobio­tický xantogranulom popsán ve spojitosti s chronickou lymfatickou leukemií či nehodgkinským lymfomem [17]. V literatuře bylo publikováno přibližně 100 případů [11]. Nekrobio­tické xantogranulomy jsou tvořeny pěnitými buňkami (histiocyty s tukovými inkluzemi), lymfocyty a obrovskými Teutonovými buňkami, které se jinak běžně nacházejí kolem cizích těles. Místy bývá přítomna kolagenní nekrobióza [18– 20].

Mimokožní projevy nekrobio­tického xantogranulomu

Nekrobio­tický xantogranulom může postihnout i mimokožní oblasti. Nejčastěji byly makroskopicky a mikroskopicky podobné morfy nalezeny v respiračním traktu, laryngu, faryngu, bronších a v plicích. Další, často popisovanou lokalizací nemoci bylo srdce. Výjimečně byly masy xantogranulomu popsány v slzné žláze, slezině, kostní dřeni, ve frontální kosti lebeční, v příčně pruhovaných svalech a dále v okolí ledvin, ovarií a ve střevě [12,13,18– 29,31– 43]. Citovaná literatura dokládá, že nekrobio­tický xantogranulom se může vyskytovat i jinde než na kůže obličeje, ta nemusí být vůbec postižena. Nekrobio­tický xantogranulom může překvapit i v mimokožních lokalizacích.

Takže postižení podkoží dolních končetin bez postižení hlavy a trupu, jak uvádíme u druhého pacienta, je jedna z mnoha možných lokalizací nemoci.

Patofyziologii normolipemické ploché xantomatózy a nekrobio­tického xantogranulomu vysvětluje více hypotéz, žádná však není jednoznačně prokázána

Tvorba komplexů monoklonálního imuglobulinu s lipoproteiny

Již před více lety byla vyslovena hypotéza, že monoklonální imunoglobulin (M-Ig) formuluje komplexy s cirkulujícími lipoproteiny a že tyto komplexy M-IgG –  low-density lipoproteiny se deponují v kůži, kde jsou fagocytovány makrofágy, které nakonec vytvářejí ložiska pěnitých buněk [44,45].

Patologicky zvýšená aktivita makrofágů

Mastura popsal pacienta s nekrobio-­tickým xantogranulomem a hypolipidemií a prokázal zvýšenou fagocytární aktivitu mikrofágů. Z tohoto pozorování odvodil hypotézu, že makrofágy jsou stimulovány (makrofágy stimulujícím faktorem nebo C3b částí komplementu) a to vede ke zvýšené fagocytóze lipidů makrofágy. Tuky napěchované makrofágy se pak ukládají v určitých typických „odpadních skládkách“, takže výsledkem jsou depozita makrofágů napěchovaných lipidovými partikulemi v určitých oblastech organizmu. Na vytvořené depozitum reaguje organizmus zánětlivou reakcí se vznikem obrovských Toutonových buněk [46].

Vazba monoklonálního imunoglobulinu na receptory pro low denzity lipoproteiny

Nejčastěji uváděná hypotéza vychází ze skutečnosti, že histopatologická analýza ložisek xantogranulomů prokázala monoklonální imunoglobulin vázaný na low denzity lipoproteiny [47]. Tato hypotéza předpokládá, že monoklonální protein u těchto pacientů je funkčně podobný lipoproteinům, váže se svým Fc fragmentem na lipoproteinové receptory monocytů a indukuje formování xantomů či xantogranulomu [22,46,48].

Zcela ojedinělá je infekční hypotéza

Zcela ojedinělá byla zpráva Zenglera, který u 6 ze 7 studovaných pacientů našel přítomné borrelie [49].

V literatuře jsou popisovány i případně bez paraproteinu a jejich počet se odhaduje na 20 % [50].

Podobné jednotky –  juvenilní xantogranulom a Erdheimova-Chesterova choroba

U dětí byl popsán případ žlutých kožních morf bez vazby na paraproteinemii jako xanthoma disseminatum a tato jednotka byla u popsaného dítěte považována za histiocytární proliferaci ze skupiny non Langerhans cell histiocytóz. Šlo o 5letého chlapce, u něhož byly přítomny kožní xantomatózní projevy, byl však také přítomen diabetes insipidus a poškození kostí kalvy. Diabetes insipidus byl u těchto dětských forem popsán ve 40 % případů [51,52]. Těmto pediatrickým případům juvenilního diseminovaného xantogranulomu se může podobat v dospělosti průběh Erdheimovy-Chesterovy nemoci. Odpovídá tomu popis 49letého muže, který si stěžoval na patologickou únavu, vyšetření prokázalo patologické masy v oblasti retroperitonea. Histologie prokázala mezenterickou panikulitidu se zánětlivou infiltrací tvořenou lymfocyty a makrofágy, v této retroperitoneální mase však nebyly popsány typické pěnité buňky, takže histologie odpovídala nespecifickému zánětu. Teprve později byly prokázány pěnité buňky retrobulbárně a diagnóza byla uzavřena jako Erdheimova-Chesterova nemoc [53]. To je důvod, proč u prvního pacienta, kde histologie prokázala jen nespecifické zánětlivé změny, které však spontánně v průběhu 3 let neodezněly a ani se nenašlo přijatelné vysvětlení, uvažujeme, že by se mohlo jednat o první příznak této formy xantogranulomatózy.

Uvedením tohoto případu chceme poukázat na to, že hranice mezi ne­krobio­tickým xantogranulomem vázaným na monoklonální gamapatii, plochými normolipemickými xantomy a Erdheimovou-Chesterovou nemocí není nikterak ostrá. Všechny tyto nemoci obsahují pěnité histiocyty a není vůbec jasné, proč v ně­kte­rých případech se nemoc omezí na kůži a tvoří ploché normolipemické xantomy, někdy se vyskytuje ve formě nekrobio­tického xantogranulomu a u dětí pak ve formě juvenilního diseminovaného xantogranulomu a u dospělých ve formě Erdhei­movy-Chesterovy nemoci.

Klinické příznaky jsou popsány v úvodu. Informace o léčbě těchto případů jsou dostupné pouze z popisu případů, žádné klinické studie neřeší otázku, co považovat za optimální léčbu těchto nemocných. Největší soubor publikovali autoři z Mayo kliniky, kteří od roku 1994 do roku 2007 registrovali celkem pouze 17 případů s nekrobio­tickým xantogranulomem. Mayo klinika je pracoviště, které mimo jiné soustředí nemocné s monoklonální gamapatií z rozsáhlých oblastí USA. I tato práce tedy dokladuje, jak vzácná je tato porucha.

Zkušenosti s léčbou těchto výjimečných případů

V literatuře lze nalézt četné léčebné postupy, které však byly jen výjimečně úspěšné. Nekrobio­tický xantogranulom i difuzní ploché xantomy představují chronické, pomalu progredující onemocnění. Operační léčba nebyla nikdy dlouhodobě úspěšná. V popisu skupiny nemocných, publikovaném Mehreganem a Winkelmannem v roce 1992, byla nejčastěji léčebná odpověď popisována po chlorambucilu, léčebné odpovědi po melfalanu nebyly tak časté. Po nitroložiskové aplikaci kortikoidů nedocházelo ke zlepšení. Jeden pacient se zlepšil po plazmaferéze.

V popisech případů, které byly zveřejněny po roce 1992, byly pro léčbu použity kortikosteroidy, alkylační cytostatika, antimetabolity, antimikrobiální léky a jiné postupy s variabilními výsledky. Pokud je po ně­kte­rém léčebném postupu popsáno zlepšení, tak velmi často není uvedena délka trvání léčebné odpovědi. Výsledky ně­kte­rých léčebných postupů se pokusíme stručně sumarizovat.

Kortikosteroidy

Zevní aplikace kortikosteroidů (masti, krémy) na plochy xantogranulomu nevedla k léčebnému úspěchu [17,54,55]. Několik pacientů odpovědělo na nitroložiskovou aplikaci kortikosteroidů [56,57] a na systémovou aplikaci kortikosteroidů [50,58– 61,63], ale po této léčbě v ně­kte­rých případech došlo k recidivě nemoci [63].

Alkylační cytostatika

Alkylační cytostatika jsou nejčastěji testované léčebné postupy. Obvykle jsou podávány v monoterapii nebo v kombinaci s glukokortikosteroidy.

Po léčbě cyklofosfamidem bylo u 4 léčených popsáno zlepšení, zatímco u dalších 4 nebyl pozorován žádný přínos této léčby. Cyklofosfamid byl přínosem také u podobné nemoci, xanthoma disseminatum [56,64– 70].

Z pacientů, kteří byli léčeni chlorambucilem, došlo u 6 ke zlepšení [12,26,66,70,71] a u 3 se nedostavil žádný léčebný efekt [59,65].

Melfalan byl snad používán nejčastěji. Uvádí se, že asi 10 ze 12 pacientů se po léčbě melfalanem zlepšilo [74– 79], ačkoliv v jednom případě došlo k recidivě nemoci.

Ve 3 případech nekrobio­tického xantogranulomu byla podána kombinovaná chemoterapie pro jinou přítomnou hematologickou nemoc, zpočátku došlo k regresi xantogranulomu, ale po ukončení léčby kožní morfy recidivovaly [56].

Antimetabolity

Po metotrexátu nebyla popsána léčebná odpověď, zatímco po azathioprinu s kortikosteroidy bylo popsáno zlepšení [26,80]. Pro zhodnocení účinku metabolitů je však málo údajů.

Thalidomid

Thalidomid byl použit v kombinaci se steroidy a uvádí se, že došlo ke zlepšení očních příznaků [71,78].

Interferon α

Byl použit a v jednom případě se uvádí zlepšení [61,81].

Vinblastin

U dětských forem xanthoma disseminatum bez monoklonálního Ig se používá kortikoterapie a dále léčba vinblastinem jako u histiocytózy z LCH buněk [51].

Další léčebné postupy

Plazmaferéza také nepřinesla očekávaný užitek [71,82]. Mechanická abraze nebo ablativní laserová léčba je jednou z mála forem, jak léčit normolipemickou xantomatózu [83,84].

Vysokodávkovaná chemoterapie

Vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací krvetvorných buněk byla zatím použita zcela výjimečně a z první pozitivní výsledek nelze zevšeobecňovat [85].

Nové léky –  Revlimid

V literatuře jsem našli první zprávu o ústupu monoklonální gamapatie i kožních projevů nemoci při léčně revlimidem [86]. Je možné, že tento lék bude přinášet úspěchy tam, kde předchozí léčebné postupy selhaly.

V našich případech jsme na základně vysoce pravděpodobné souvislosti monoklonální gamapatie s normolipemickými plochými xantomy, ale i s nekrobio­tickým xantogranulomem přistoupili v 1. případě k léčbě, která obsahovala 2 pro tuto diagnózu často používané léky, alkylační cytostatikum (cyklofosfamid) a glukokortikosteroid (dexametazon) a k těmto lékům, u nichž byl popsán efekt v případě xantogranulomu, jsme přidali bortezomib. Tato trojkombinace je vysoce účinná u mnohočetného myelomu, vede velmi často ke kompletním remisím. Při léčbě touto kombinací jedné naší pacientky vymizel monoklonální imunoglobulin typu IgA a vymizely i kožní příznaky způsobené monoklonálním imunoglobulinem –  IgA pemphigus. Tato pacientka je již 2 roky od léčby stále v kompletní remisi.

Léčbu jsem podali s nadějí, že při dosažení kompletní hematologické remise (tedy při úplném vymizení monoklonálního imunoglobulinu) by měly ustupovat i xantomy, pokud je pravdivá hypotéza o kauzální souvislosti.

V našem případě však tato léčba nevedla k vymizení monoklonálního imunoglobulinu ani k vymizení xantomů, takže nemůžeme potvrdit ani vyvrátit hypotézu o souvislosti monoklonálního imunoglobulinu a normolipemických xantomů.

V 2. případně nekrobio­tického xantogranulomu jsme pro závažný stav nemocného použili pouze kurativní radioterapii na bolestivé podkožní ložiska xantomu v dávce 40 Gy. Po ní došlo k výraznému zmenšení těchto morf, ale jen v ozářeném poli. Literární údaj o excelentní účinnosti revlimidu jsme zatím neověřili. Prokázali jsme přínos PET-CT zobrazení v případě pacienta normolipenickými xantomy (nález 4 roky trvající lymfademopatie zatím neobjasněné etiologie). V případně pacienta s nekrobio­tickým xantogranulomem PET-CT vyšetření prokázalo schopnost excelentně detekovat jak v low dose CT, tak v PET obraze mnohočetné postižení měkkých tkání dolních končetin s vysokou kumulací ¹⁸fluorogluglukózy.

Závěry pro praxi

• V případě nálezu plochých xantomů či xantogranulomu je nutno pomýšlet na souvislost s monoklonální gamapatií a vyšetřit přítomnost monoklonálního imunoglobulinu.
• V případě xantomu či xantogranulomu asociovaného s monoklonální gamapatií je přínosné provedení PET-CT vyšetření, které může odhalit mimokožní projevy této nemoci. V případě postižení končetin je nutno požádat o rozšíření snímání PET-CT i na tyto končetiny.
• PET-CT má excelentní potenciál potvrdit diseminaci xantogranulomů v kůži i hlouběji, intenzita akumulace ¹⁸fluorodeoxyglukózy souvisí s mírou agresivity nemoci. Pokud jsou snímány i končetiny, může PET-CT odhalit typickou akumulaci ¹⁸fluorodeoxyglukózy v epifýzách dlouhých kostí končetin.
• Pro uvedené nemoci není definována léčba první volby, popsané zkušenosti s léčbou shrnujeme v diskuzi. V případě xantogranulomu vedla radioterapie k vymizení bolestivosti a zmenšení morfy v ozářením poli [87].

Tato publikace byla připravena v rámci projektu MUNI/ A/ 1012/ 2009 s názvem „Optimalizace diagnostiky a terapie maligních chorob a komplikací, které tyto maligní nemoci provázejí, s využitím nových molekulárně bio­logických metod“, a také je součástí aktivit v rámci grantů IGA MZ: NR9225, NS10387 a NS10406.

prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc.
www.fnbrno.cz
e-mail: z.adam@fnbrno.cz

Doručeno do redakce:19. 2. 2010
Přijato po recenzi: 12. 5. 2010