Přetížení železem –  novinky v patogenezi a léčbě

Overview

Nadbytek železa v organizmu může vznikat v důsledku jeho nadměrného přívodu, při poruše transportu železa či při poruše jeho utilizace. V našich podmínkách jde nejčastěji o dědično u hemochromatózu či anémi e s vysokým stupněm inefektivní erytropoézy s nutností podávání opakovaných transfuzí erytrocytů (např. myelodysplastický syndrom). Klíčovým momentem v patofyzi ologii toxicity nadbytku železa je jeho zvýšený výdej do cirkulace. Při překročení saturace transferinu železem sto upá v plazmě množství tzv. netransferinového železa, jehož so učást, tzv. labilní plazmatické železo, je oxidačně aktivní a může inici ovat peroxidaci lipidů vedo ucí k zániku buněk. V laboratorní di agnostice nadbytku železa se uplatňuje vyšetření feritinu v séru a saturace transferinu, mezi neinvazivní metody slo užící ke kvantifikaci obsahu železa v tkáních patří NMR jater a srdce. V léčbě dědičné hemochromatózy se uplatňuje kombinace erytrocytoferéz a chelatační léčby. Ta je metodo u volby u anémi í s přetížením železem. V so učasné době jso u k dispozici 3 chelatační přípravky: desferi oxamine, deferiprone a deferasirox a cílem jejich podávání není jen odstranění již vzniklého přetížení železem, ale prevence jeho vzniku a toxického působení volného železa.

Klíčová slova:
železo –  nadbytek železa v organizmu –  dědičná hemochromatóza –  saturace transferinu –  labilní plazmatické železo –  feritin v séru –  chelatační léčba

Úvod

K přetížení železem dochází v důsledku jeho nadměrného hromadění v organizmu. Obdobně jako u nedostatku železa můžeme při rozvoji nadbytku železa rozlišovat z didaktického hlediska 3 fáze: prelatentní, kdy dochází k postupnému zvyšování obsahu železa v buňkách, latentní, kdy je již překročena zásobní kapacita buňky pro železo, ale ještě nedochází k jejímu poškození, a manifestní přetížení železem, které je spojeno s poškozením organizmu.

Příčiny nadbytku železa v organizmu

Nadbytek železa v organizmu může vznikat v důsledku jeho nadměrného přívodu, při poruše transportu železa či při poruše jeho utilizace. Základní příčiny nadbytku železa jso u shrnuty v tab. 1.

Nadměrný přívod železa může být důsledkem vrozeného defektu ně­kte­rého z mechanizmů, jež se uplatňují v regulaci příjmu a výdeje železa buňko u. Konečným důsledkem většiny těchto poruch je defektní stimulace tvorby hepcidinu, jenž představuje jeden z klíčových peptidů ovlivňujících metabolizmus železa v organizmu [1]. Hepcidin indukuje degradaci ferroportinu- 1, jenž je zodpovědný za transport železa přes buněčno u membránu extracelulárně. Nekontrolovaný výdej železa do cirkulace při deficitu hepcidinu vede na jedné straně k jeho nadbytečnému odsunu do zásobních tkání (hepatocytů, monocyto- makrofágového sy­stému), na druhé straně vzniká jeho deficit zejména v buňkách střevní sliznice, což vede druhotně ke stimulaci resopce železa z trávicího traktu. Při překročení vazebné kapacity transferinu pro železo pak sto upá množství tzv. netransferinového železa v plazmě, jež může velmi dobře pronikat do tkání a jehož komponento u je tzv. labilní plazmatické železo, do značné míry zodpovědné za toxické účinky nadbytku železa v organizmu [2] (viz níže). Dnes se pod označení dědičná hemochromatóza vesměs zahrnuje řada defektů, jež vedo u k obdobnému klinickému obrazu a které se většino u liší především rychlostí vzniku a stupněm přetížení železem, ke kterému může dojít (tab. 2). Nejdéle je známa dědičná hemochromatóza vznikající jako důsledek deficitu tzv. proteinu dědičné hemochromatózy (tzv. HH či HFE proteinu) [3], v tab. 2 jso u uvedeny nejčastější mutace genu pro HH protein, přičemž zdaleka nejčastěji bývá přítomna záměna tyrosinu za cystein v pozici 282 (C282Y), jež v homozygotní formě vede k obrazu závažného stupně přetížení železem. HH protein vytváří spolu s transferinovým receptorem 2 a hemojuvelinem (HJV) tzv. trans­dukční komplex stimulující tvorbu mRNA pro hepcidin. Vzácně byly popsány mutace HJV, vedo ucí k obrazu těžké hemosiderózy v časném věku (tzv. juvenilní hemochromatóza) [4] a též mutace transferinového receptoru 2. Rovněž mutace samotného genu pro hepcidin může vést k obrazu juvenilní hemochromatózy, stejně tak jako mutace genu pro feroportin 1, které jso u spojeny se zvýšeno u stabilito u mRNA či se sníženo u citlivostí na hepcidin [5]. Obraz jaterní siderózy a mikrocytární anémi e je přítomen při defektu proteinu DMT- 1, zodpovědného za přestup železa ze střevního traktu do enterocytu a za uvolnění železa vázaného na transferin do cytoplazmy pro potřeby buňky.

U nemocných s thalasemi a major a jinými dědičnými hemolytickými anémiemi a stejně tak zřejmě u nemocných s myelodysplastickým syndromem (MDS) se na vzniku přetížení do určité míry podílí rovněž zvýšená resorpce železa z trávicího traktu při vystupňovaných nárocích v důsledků přítomnosti hyperplastické inefektivní erytropoézy. V poslední době byly přineseny důkazy, že významnou roli v tomto procesu může opět hrát pokles syntézy hepcidinu, jenž je indukován inhibičním působením tzv. dřeňového faktoru GDF 15 [6]. Tvorba tohoto faktoru je pravděpodobně stimulována tkáňovo u hypoxií vznikající v důsledku anémie. U těchto onemocnění (a dále též např. u útlumu krvetvorby) se na vzniku přetížení železem většinou rovněž významně podílí dodávání železa do organizmu opakovanými krevními převody. Vezmeme‑li v úvahu, že 1 TU erytrocytární masy obsahuje 200– 250 mg železa a že organizmus má velmi omezené možnosti, jak se zbavit dodaného železa (denní odpad Fe činí v průměru u mužů 1,3 mg, u žen 1,8– 2,0 mg), může dojít k rozvoji latentního přetížení železem již po podání 20– 25 TU erytrocytů [7]. V naší studii jsme pozorovali rozvoj závažného stupně přetížení železem u nemocných s časnými formami MDS, kteří dostávali více než 2 TU erytrocytů měsíčně po podání asi 60 TU v období 30– 40 měsíců [8].

U tzv. africké nutriční hemochromatózy se zřejmě kromě nadbytečného příjmu železa uplatňují i určité genetické mechanizmy (polymorfizmus genu pro ferroportin?), poměrně vzácné defekty transportních proteinů železa (atransferinemi e) či proteinů s feroxidázovou aktivitou umožňujících vazbu Fe³⁺ na transferin (aceruloplazminemi e) mohou vést k těžkému stupni přetížení železem. K hromadění železa v organizmu dochází při poruše jeho utilizace pro tvorbu hemu při nedostatku protoporfyrinu v důsledku defektu ALA2 syntetázy u kongenitální sideroblastické anémi e. U získané sideroblastické anémie (ve většině případů jde o myelodysplastický syndrom typu refrakterní anémie s nadbytkem sideroblastů –  RAS) je příčinou retence železa získaný defekt enzymatických sy­stémů umožňujících jeho redukci na dvojmocno u formu, jež je poté utilizována v dýchacím řetězci mitochon­dri í [9]. Přetížení železem je popisováno i u porfyria cutanea tarda.

Patofyziologie toxicity nadbytku železa

Klíčovým momentem v patofyzi ologii toxicity nadbytku železa je jeho zvýšený výdej do cirkulace. Při překročení saturace transferinu železem stoupá v plazmě množství tzv. netransferinového železa, část tohoto železa je vázána na albumin, část může být přítomna ve formě komplexů s citrátem a fosfátem jako tzv. labilní plazmatické železo, jež velmi dobře proniká do tkání a je oxidačně aktivní. Výsledkem kaskády oxidačně‑redukčních reakcí inici ovaných „volným“ železem je tvorba volných hydroxylových radikálů uplatňujících se v peroxidativním štěpení lipidů, což ve svém důsledku vede k poškození řady buněčných struktur a v končeném stadi u k zániku buňky účinkem hydroláz uvolněných z poškozených lysozomů [10]. Současně dochází ke zvýšené syntéze kolagenu v důsledku indukce tvorby transformačního růstového faktoru β1 (TGFβ1). Hlavními cílovými orgány jso u při poškození nadbytkem železa játra, kde dochází k rozvoji cirhózy, srdce, kde se může rozvino ut kardiomyopatie vedoucí k srdečnímu selhání, a endokrinní orgány, postižení pankreatu vede k rozvoji diabetu, důsledkem poškození gonád je hypogonadizmus a neplodnost, poruchy růstu jso u důsledkem postižení epifýzy. Zvýšená pigmentace kůže vede k charakteristickému bronzovému zabarvení.

Diagnostika nadbytku železa

V di agnostice nadbytku železa se uplatňují laboratorní metody včetně molekulárně genetických vyšetření a dále řada invazivních či neinvazivních metod kvantifikujících obsah železa v tkáních, přehled diagnostických metod je uveden v tab. 3. Základními laboratorními vyšetřeními používanými k depistáži nemocných s nadbytkem železa jsou vyšetření hladiny feritinu v séru a saturace transferinu, jež je dána poměrem hladiny železa v séru a celkové vazebné kapacity transferinu pro železo. V tab. 4 jsou uvedeny hodnoty feritinu a saturace transferinu, které svědčí s velko u pravděpodobností pro přítomnost heterozygotní či homozygotní formy dědičné hemochromatózy a jejichž přítomnost je indikací pro molekulárně genetické vyšetření HH genu. V poslední době doporučuje Evropská pracovní skupina pro dědično u hemochromatózu jako dostačující screeningové vyšetření pro odhalení možné dědičné hemochromatózy vyšetření saturace transferinu, kdy při hodnotách vyšších než 50– 55 % u mužů a 45– 50 % u žen má být provedeno molekulárně genetické vyšetření HH genu [11]. U nemocných s thalasemií či MDS se orientujeme především podle výše hladiny feritinu v séru a neinvazivních metod kvantifikujících obsah železa v tkáních [12]. Vyšetření hladiny labilního plazmatického železa je stále do značné míry vázáno na klinické studi e.

Pro kvantifikaci orgánových zásob železa je stále nejspolehlivější metodo u jaterní biopsi e se stanovením obsahu železa v sušině jaterní tkáně. Vyšetření železa v bioptickém vzorku kostní dřeně dává jen semikvantitativní obraz. Vzhledem k tomu, že jaterní biopsie je spojena s určitým rizikem zejména u nemocných s MDS a trombocytopeni í, byly hledány neinvazivní metody, jejichž výsledek by co nejpřesněji koreloval s výsledky jaterní bi opsi e. U nemocných s β thalasemi í a masivním přetížením železem byla popsána korelace obsahu železa v játrech s hladino u feritinu v séru [13], u nemocných s MDS nebyla tato korelace jednoznačně potvrzena. Nejcitlivější neinvazivní metodo u korelující s nálezy při jaterní bi opsii se ukázalo být vyšetření tzv. magnetické susceptibility jater. Vyšetření však vyžaduje velmi nákladné přístrojové vybavení, a je proto ve světě dostupné jen na několika pracovištích. V posledních letech se dává přednost měření nukle ární magnetické rezonance jater pomocí tzv. R2 metody využívající měření transverzálního relaxačního času jaterní tkáně, u thalasemických nemocných byla i u této metody prokázána dobrá korelace s nálezy získanými při jaterní bi opsii [14]. Vzhledem k tomu, že myokard je kritickým orgánem při rozvoji přetížení železem, byla i zde hledána optimální neinvazivní metoda, jež by spolehlivě odhalila rozvíjející se nadbytek železa v srdci. Na základě korelace s obsahem železa v myokardu při endomyokardi ální bi opsii bylo do praxe zavedeno vyšetření nukle ární magnetické rezonance myokardu pomocí tzv. T2* metody [15]. Zkrácení relaxačního času srdečných chlopní pod 20 ms může svědčit pro přetížení myokardu železem, zkrácení pod 10 ms bývá u thalasemických nemocných spojeno s významným poklesem ejekční frakce levé komory.

Léčba přetížení železem

V so učasné době se mění náhled na indikaci a cíle chelatační léčby. Namísto odstraňování již přítomného nadbytečného železa je kladen důraz na včasné zahájení chelatace a prevenci hromadění železa v tkáních a minimalizaci účinku potenci álně toxického volného železa. U dědičné hemochromatózy zůstává základní léčebno u metodo u provádění venepunkcí, resp. erytrocytoferéz. V počátečním stadi u jso u většino u prováděny 1krát týdně za účelem urychlené mobilizace nadbytečného železa pro erytropoézu, udržovací léčba je individu ální dle hodnot krevního obrazu a snášenlivosti opakovaných feréz, optimální léčba by měla vést k udržování hladiny feritinu v séru pod 50 µg/ l. Při nedostatečném efektu erytrocytoferéz je třeba tuto léčbu kombinovat s podáváním chelátorů.

U anemických nemocných se známkami přetížení železem nelze provádět erytrocytoferézy a základem léčby je podávání chelátorů. V so učasné době jso u na našem trhu dostupné 3 chelatační přípravky, jejich charakteristika je uvedena v tab. 5. Desferi oxamine (Desferal^®, Novartis Pharma AG, Švýcarsko) je nejdéle užívaným chelátorem, ale vzhledem k jeho malé resorpci ze střeva a krátkému plazmatickému poločasu je nutné kontinu ální parenterální podávání, což je spojeno s řado u potenci álních nevýhod pro nemocné. Desferal je dnes podáván většino u v 12– 16hodinové kontinu ální infuzi s.c. či i.v. pomocí přenosné pumpy, v preventivním podávání v dávkách od 2 g/ den, terape utická dávka je výrazně vyšší a dle inici ální hladiny feritinu činí 3– 8 g/ denně. Desferi oxamine je stále indikován jako lék první řady k odstranění nadbytečného železa u nemocných s anémi í závislo u na podávání transfuzí [16]. Železo je při podávání Desferalu vylučováno močí a částečně i stolicí, k vedlejším účinkům patří především možný vznik anafylaktické re akce. Vzhledem k potížím spojeným s aplikací desferoxaminu jso u již po více než 30 let vyvíjeny perorální chelatační látky. Prvým komerčně dostupným perorálním chelátorem na našem trhu byl deferiprone (Ferriprox^®, Apotex Europe Ltd, Velká Británi e). Dle charakteristiky přípravku udané výrobcem je Ferriprox indikován jako lék druhé řady k léčbě přetížení železem u nemocných s β thalasemi í, u nichž je léčba Desferalem kontraindikována či nedostatečná. Preventivní dávka přípravku činí 50 mg/ kg/ den, terape utická dávka je v rozmezí 75– 100 mg/ kg/ den. Vzhledem k tomu, že poločas deferipronu je 3– 4 hod, je nutno denní dávku rozdělit na 3 dílčí dávky, železo je při podávání deferipronu vylučováno močí. Deferiprone se ukázal být efektivní u nemocných s β thalasemi í, zejména byl prokázán jeho příznivý účinek na odstranění depot železa z myokardu, což bylo spojeno se signifikantním zlepšením ejekční frakce levé srdeční komory [17]. Nežádo ucím vedlejším účinkem bývají zažívací obtíže spojené s podáváním přípravku, což mnohdy limituje zvyšování dávek na efektivní hodnoty. Nejzávažnějším popsaným nepříznivým efektem při léčbě deferipronem je agranulocytóza, její incidence je 1– 4 % a zpravidla je reverzibilní po vysazení léku a nasazení granulocytárního růstového faktoru. U thalasemických nemocných s těžkým stupněm přetížení železem se ukazuje jako výhodné so učasné podávání desferi oxaminu, jenž působí na extracelulárně lokalizované železo, a deferipronu, jenž velmi dobře proniká intracelulárně.

Deferasirox (Exjade^®, Novartis Phar­maAG, Švýcarsko) je nejnovějším perorálním chelátorem na trhu, dle udání výrobce je deferasirox indikován k léčbě chronického přetížení železem u nemocných s anémi í závislo u na podávání transfuzí u dospělých a dětí starších 2 let. Má poměrně dlo uhý poločas (8– 16 hod), což umožňuje podávání v 1 denní dávce, železo je po podání deferasiroxu vylučováno stolicí. V našem regi onu jso u k léčbě indikováni zejména nemocní s časnými formami MDS bez nadbytku blastů, aplasticko u anémi í a paroxyzmální noční hemoglobinuri í, preventivní dávka činí 10– 20 mg/ kg/ den, terape utická dávka je 30 mg/ den, dávky jso u modifikovány dle hladiny feritinu v séru a stupně dependence na transfuzích. Mezi nežádo ucí účinky patří gastro intestinální obtíže, jež moho u být limitující pro podávání léku, vzestup hladiny kre atininu, jenž se většino u stabilizuje po redukci dávky léku a alergické kožní re akce. U nemocných s MDS a těžkým stupněm přetížení železem vedlo ve studi ích dlo uhodobé podávání deferasiroxu k signifikantnímu poklesu hladiny feritinu v séru, k redukci orgánových zásob železa a k normalizaci hodnot labilního plazmatického železa [18]. Nejnovější výsledky ukazují, že u nemocných s MDS může včasná a řádná chelatační léčba ovlivnit i délku přežití nemocných a možná i incidenci transformace do le ukemi e [19]. Proto je u polytransfundovaných anemických nemocných dnes kladen velký důraz na prevenci rozvoje závažného stupně přetížení železem a je doporučováno začít s chelatací již při hodnotách feritinu v séru 1 000– 1 200 µg/ l a po podání asi 20– 25 TU erytrocytární masy [20].

doc. MUDr. Jaroslav Čermák, CSc.
www.uhkt.cz
e-mail: cermak@uhkt.cz

Doručeno do redakce: 4. 5. 2009