Pre­dia­be­tes – 2009

Overview

Koncepce prediabetu byla diskutována již od 50. let minulého století. Po roce 1980 se vžilo doporučení expertů WHO třídit diabetes podle vývojových stadií a současně byly v tomto doporučení vyčleněny statisticky významné rizikové skupiny, u nichž se diabetes pravděpodobně objeví v budoucnu. Termín Impaired Glucose Tolerance (IGT) byl zaveden WHO oficiálně v roce 1979, později byla přidána další kategorie změn glukózového metabolizmu Impaired Fasting Glucose – IFG. Pojem predia­be­tes mellitus začal být opět užíván po roce 2000 a v roce 2003 začala být používána diagnostická kritéria pro vymezení diabetu a prediabetu. Postupně byla dokladována asociace hyperglykemie i dalších metabolických odchylek u diabetiků 2. typu, které vytvářejí podmínky pro rozvoj aterosklerózy. V posledním desetiletí byly publikovány opětovně různé publikace věnující se abnormalitám glukózového metabolizmu a později prohlášení ADA, IDF i dalších organizací, ve kterých jsou publikovány metody screeningu, diagnózy, monitoringu, resp. terapie prediabetu. Recentně Americká diabetická asociace jasně vymezuje diagnózu prediabetu a predia­be­tes je definován v rámci onemocnění diabetem. Predia­be­tes/diabetes je odrazem kontinua rizika mikrovaskulárních a makrovaskulárních následků. Z těchto důvodů byly vypracovány metody, jak oddálit progresi od prediabetu k diabetu. Panel expertů ADA navrhuje, že osoby s prediabetem by měly být zařazeny do programu intenzivní intervence do životního stylu, u vymezené skupiny rizikových osob přichází v úvahu terapie metforminem. Další metody prevence budou uváděny do praxe podle výsledků nových studií.

Klíčová slova:
stadia diabetu – diabetes mellitus 2. typu – Impaired Glucose Tolerance – Impaired Fasting Glucose – screening – diagnóza – monitoring – terapie prediabetu – metformin

Úvod

Koncepce prediabetu byla diskutována již od poloviny minulého století jak epidemiology [30] a patofyziology [55], tak kliniky [31]. Komise expertů Světové zdravotnické organizace (SZO) při svém zasedání v roce 1964 v Ženevě uvádí Fitzgeraldovu definici jednotlivých diabetických stavů:

1. potenciální diabetici – osoby, u nichž lze cukrovku s odůvodněnou jistotou předvídat; u těchto osob je ještě glukózový toleranční test normální
2. latentní diabetici – osoby, u kterých je sice GTT normální, ale u nichž je známo, že při infekcích nebo jiných zátěžích (provokačních testech) byly zjištěny abnormální glykemické reakce
3. nemocní s bezpříznakovým diabetem (subklinický diabetes)
4. nemocní s klinicky manifestní cukrovkou

Již tehdy někteří autoři razili pro počáteční stavy výraz predia­be­tes. V tomto období byla diagnóza pre­dia-betu po stránce klinické jen retrospek­tivní. Většina autorů se také klonila k tomu, že se může počítat doba pre­diabetu již od koncepce, při které se přenáší dědičná diabetická vloha, tzv. protodiabetes. Časem se dostaví snížená glukózová tolerance, nejdříve při stresových situacích, později je hyperglykemie trvalá a objeví se klinické příznaky – diabetes manifestní [18,50] (schéma 1).

Koncepce prediabetu navrhované po roce 1950 byly nahrazeny v roce 1980 funkčně podobným doporučením expertů WHO, kteří navrhli třídění diabetu podle vývojových stadií a byly vyčleněny statisticky významné rizikové skupiny, u nichž se diabetes pravděpodobně objeví v budoucnu (potenciální diabetici) [20,33]. Koncepci prediabetického stavu znovu zavedl Tommy Thompson, tajemník britského Ministerstva zdravotnictví, který upozornil na závažnost zjištěné porušené glukózové tolerance, resp. hraniční glykemie nalačno a její vysoké riziko.

Stadia diabetu

Termín impaired glucose tolerance (IGT) – porušená glukózová tolerance (PGT) byl zaveden SZO oficiálně až v roce 1979. Původně měla tato kate­gorie (IGT) identifikovat pacienty sezvýšeným rizikem rozvoje DM. V sou­časnosti nabývá stále více na důležitosti i souvislost IGT se zvýšeným rizikem KV onemocnění a celkovou zvýšenou mortalitou, což je doloženo analýzami četných studií. Spojitost postprandiální glykemie (PPG) s rizikem kardiovaskulárních onemocnění a celkové mortality byla prokázána např. ve studii DECODE [10] a potvrzena i výsledky dalších studií.

Asociace hyperglykemie (PPG) s dalšími odchylkami u diabetiků 2. typu vytvářejí podmínky pro rozvoj aterosklerózy jako důsledek kumulativního vlivu postprandiální hyperglykemie. I když se riziko pro vznik diabetu a kardiovaskulární (KV) morbiditu a mortalitu začíná zvyšovat už před hodnotou glykemie 7,8 mmol/l, zatím definice WHO/IDF z roku 2006 pro IGT zůstává nezměněna, je nutno brát hodnotu 2 hod PGC glykemii za kontinuálně proměnnou veličinu a hodnotit ji spolu s ostatními rizikovými faktory [9,48] (obr. 1).

Později byla přidána další kategorie změn glukózového metabolizmu – impaired fasting glucose (IFG) – porušená glykemie nalačno (PGL), resp. hraniční glykemie nalačno (HGL). Z hlediska patofyziologie je zvýšení hladin glykemie nalačno (HGL) metabolická abnormalita – odezva na poruchu v citlivosti na působení inzulinu – inzulinovou rezistenci. PGT je z hlediska patofyziologického způsobena především poruchou časné první fáze inzulinové sekrece [41].

Prevalence diabetu v celém světě i u nás enormně narůstá. Celosvětově se předpokládá, že mezi roky 2000 a 2005 se počet diabetiků ve světě zdvojnásobil. Na tomto enormně narůstajícím počtu diabetiků se podílí zejména diabetes 2. typu. Podle epidemiologických údajů ÚZIS bylo v ČR k 31. 12. 2008 hlášeno celkem 760 400 diabetiků, z nichž 92,8 % bylo klasifikováno jako diabetes 2. typu.

Stejně tak se významně zvyšuje prevalence obezity a ČR patří k zemím s nejvyšším výskytem obezity v Evropě. Podle různých údajů má vyšší než normální hmotnost 50–70 % populace. Příčinou současného prudkého nárůstu jak diabetu, resp. metabolického syndromu, tak i aterosklerózy a jejích komplikací a dalších „civilizačních onemocnění“ evidentně není markantní změna genetického fondu lidstva, ale nejpravděpodobněji se jedná o důsledek tzv. západního stylu života.

Pre­dia­be­tes mellitus

Výskyt diabetu je vyšší u osob s dalšími přítomnými rizikovými faktory – obezitou, dyslipoproteinemií, hypertenzí a dalšími onemocněními sdruženými v tzv. Reavenově metabolickém syndromu, který se vyskytuje v běžné populaci až ve 44 %. Hyperglykemie je jedním z projevů metabolického syndromu. Staronový pojem predia­be­tes mellitus (PDM) začal být opět užíván po roce 2000 a v roce 2003 začala být používána diagnostická kritéria pro vymezení diabetu a prediabetu (tab. 1).

Podle těchto kritérií se udává v Evropě asi 11–12 % dospělé populace s prediabetem a v Asii až asi 15 %. George Alberti, který se problému pre­diabetu při svém vystoupení na světových diabetologických kongresech věnuje, uvedl na kongresu ADA 2008, že v roce 2007 je na světě 309 milionů jedinců s porušenou glukózovou tolerancí (IGT) a lze očekávat, že v roce 2025 jich bude 419 milionů. Relativní závažnosti různých rizikových faktorů pro životní riziko diabetu je však nutno ještě dále zkoumat, jak vyplynulo ze závěrů studie UKPDS i desetileté postintervenční studie UKPDS [24,25]. Závěry obou těchto studií nasvědčují tomu, že patofyziologické procesy vedoucí k hyperglykemii probíhají dlouho před stanovením diagnózy diabetu 2. typu. Během doby byly také sesbírány důkazy o tom, že jak makrovaskulární, tak mikrovaskulární komplikace vznikají již v období mírného zvýšení glykemie, a tato hranice není stále ještě definitivně určena. Toto byl jeden z hlavních důvodů, proč tomuto dlouhému období zvýšené (i přechodné) hyperglykemie, jež předchází tomu, co nazýváme klinický manifestní diabetes, byl přisouzen termín predia­be­tes. To však neznamená, že si toto vymezení dělá nároky na přesné, zcela exaktní určení prediabetického stavu. Formulaci oficiálních směrnicsi vynutila stoupající prevalence diabetu spojená se stoupajícími náklady na léčbu diabetu a jeho komplikací i doklady ve prospěch prevence diabetu. Bylo však zřejmé, že predia­be­tes představuje do jisté míry jen nahodilé „hranice“ ve snaze vymezit riziko. Rozdílné pojetí definice prediabetu vyplývají ze skutečnosti, že riziko diabetu je stav lineární bez ambiciózního prahu. Z toho vyplývá, že již vžité termíny normoglykemie, predia­be­tes a diabetes představují arbitrální vydělení těchto jednotlivých stadií v rámci onemocnění diabetem. Tomu odpovídají i zveřejněná prohlášení ADA, IDF i dalších organizací uveřejněná v roce 2007 a 2008, stejně tak jako sdělení různých autorů [8], ve kterých jsou publikovány metody screeningu, diagnózy, monitoringu, resp. terapie prediabetu, i když v jednotlivostech, zvláště v přístupu k prevenci diabetu jsou rozdíly. Ve stejné době byly zveřejněny i četné úvahy ve zprávách WHO i IDF věnujících se definici a diagnóze diabetu a mírné hyperglykemii v tom smyslu, že by se nahradila kategorie mírně zvýšené hyperglykemie celkovým vyhodnocením jak rizika diabetu, tak kardiovaskulárního poškození, nebo obou. V těchto souvislostech hodnota glykemie byla zvažována jen jako průběžná, proměnná kontinuální veličina [3,5].

Alberti se na loňském kongresu ACE [1] vyjádřil v tom smyslu, že účelem označení člověka jako prediabetika by měla být identifikace těch, u nichž je vysoké riziko vzniku diabetu a kardiovaskulárního (KV) onemocnění. Uvedl přehled studií na ostrově Mauricius v letech 1987, 1992 a 1998. Obyvatelstvo ostrova se skládá ze tří etnických skupin – asijských Indiánů, černochů (Kreolů) a Číňanů, jež spolu tvoří 2/3 světové populace, takže je to vynikající model. U osob jen s IGT nebo jen IFG bylo do 10 let 3,1–3,2krát vyšší riziko diabetu, zatímco u osob s obojím bylo zvýšení rizika diabetu téměř 5násobné, což vede Albertiho k tomu, že zdůrazňuje užitečnost oGTT. Za desetiletí 1/3 osob s IFG nebo IGT přešla k normální glukózové toleranci, 1/3 progredovala k diabetu a 1/3 měla dále predia­be­tes, třebaže frekvence progrese se v novějších studiích zřejmě zhoršuje [54]. Vyslovil se také, že skutečné mezní body dnes používané – rozhodovací meze diagnostických kritérií prediabetu, resp. diabetu, nemusí být trvale platné. Horním limitem je kritérium diabetu, kdežto dolním je nahodilé číslo. Šlo by snad jednoduše změnit dnešní terminologii a posuzovat osoby s IFG nebo IGT, že mají vlastně diabetes, jak by tomu např. nasvědčovalo zjištění diabetické retinopatie u populací osob s prediabetem. Alberti také uvádí, že první fáze sekrece inzulinu začne být abnormální počínaje glykemií nalačno 95 mg/dl (5,2 mmol/l), a vyslovil také domněnku, že pro riziko KV onemocnění neexistuje žádný skutečný hraniční bod a že není zcela jasné, proč riziko zvýšené postprandiální glykemie přesahuje riziko zvýšené glykemie nalačno.

Jak postupovat při detekci jedinců s prediabetem?

Měli bychom vycházet z vyhodnocení tradičních rizikových faktorů [46,64]. Nověji doporučila specifický screening pro DM2T U.S. Preventive Services Task Force [62] u asymptomatických dospělých s přetrvávajícím TK léčeným nebo neléčeným, více než 135/80 mm Hg, a neshledala dostatečné doklady pro screening asymptomatických dospělých s TK < 135/80 mm Hg. Již před léty byl navržen fázovitý způsob detekce prediabetu. Jedna z možností by byla začít dotazníkem [39,60] doplněným měřením obvodu pasu a pak následné měření glykemie nalačno a potom oGTT. Další potenciální screeningové testy nejčastěji diskutované byly vyšetření 2hodinové postprandiální glukózy nebo HbA_1c. IHS doporučovala a doporučuje oGTT, přestože výsledky oGTT jsou v počátečním stadiu prediabetu variabilní, pokud to zdroje umožní [28]. ADA se přiklonila k provádění oGTT s cílem identifikovat jedince s IGT [46]. Podobně IDF doporučuje screening s následným oGTT, pokud je FPG zvýšen na 6,1–6,9 mmol/l [2].

Je-li FPG zvýšená, je důležité zvážit oGTT, a to z několika důvodů: glykemie nalačno samotná může minout detekci asi u 30 % případů diabetu typu 2 [7,64]. Riziko progrese diabetu je přibližně dvojnásobně vyšší, je-li u jedince diagnóza jak IFG, tak IGT ve srovnání s izolovanými diagnózami IFG nebo IGT samotnými [22]. Kromě toho je KV riziko větší u jedinců s IGT nebo diabetem na základě jejich dvouhodinové postprandiální glykemie [10].

Při posuzování screeningu diabetu rovněž stoupá zájem o provádění HbA_1c. Jeho hodnoty odrážejí chronické glykemické změny za určitou dobu. Kromě toho při nižších hodnotách (např. < 7,3 % – dle DCCT) hodnoty HbA_1c velkou měrou odrážejí postprandiální podíl na hyperglykemii, což je počáteční příznak v progresi diabetu [41]. Kromě toho je HbA_1c dobrým prediktorem rizika jak makrovaskulárních, tak mikrovaskulárních komplikací [40,43,53].

I když nebyla definitivně prokázána efektivnost časné identifikace prediabetu a diabetu hromadným testováním asymptomatických jedinců, predia­be­tes i diabetes splňují stanovená kritéria pro stavy, při nichž je včasná detekce na místě [63]. Než je diagnóza DM2T stanovena, předchází dlouhá asymptomatická fáze, kdy trvání glykemického břemene je silným prediktorem nepříznivého výsledku a představuje významnou společenskou zátěž [33]. Z nedávných studií je zřejmé, že jsou pro testování prediabetického stavu nejvhodnější buďto FPG (test praktičtější, snadno proveditelný a méně drahý), nebo oGTT, který identifikuje osoby buďto s IFG, nebo IGT, a tudíž více osob s prediabetem se zvýšeným rizikem vzniku diabetu a kardiovaskulárních postižení. oGTT je užitečnější pro lepší definování rizika diabetu. Oba testy nutně nedetekují tytéž prediabetické jedince. Již bylo poznamenáno, že hromadný screening nemusí být správně zacílen, tzn. že nemusí být testováni všichni jedinci s rizikem [17].

Průměrné roční riziko vzniku diabetu v běžné populaci je přibližně 0,7 % [47], zatímco riziko u osob s hraniční glykemií nalačno nebo s porušenou glukózovou tolerancí je asi 5–10 % ročně, a samozřejmě vyšší, pokud jde o obě poruchy, tzn. predia­be­tes [22]. Dá se předpokládat, že pokud nedojde k intenzivní změně životního stylu, resp. dalším preventivním opatřením, dochází k manifestaci diabetu v dalších letech až ve více než 70 % [49,52]. To souvisí se správností intervalu pro testování diabetu. Široký konsensus týkající se optimálního intervalu pro screening zatím neexistuje. ADA doporučuje testování na predia­be­tes a diabetes ve věku 45 let, dříve v případě nadváhy a minimálně jednoho rizikového faktoru diabetu. Pokud je počáteční testování normální, je doporučeno opakovat testování každé tři roky, ale může to být častěji v závislosti na počátečních výsledcích a rizikovém stavu [33,64]. Je malá pravděpodobnost, že jedinec do tří let od negativního výsledku testu dostane signifikantní komplikace diabetu. Australské doporučení je rigoróznější, akceptuje libovolný interval opakování testu a navrhuje opětné testování oGTT po 12 měsících s následnými kontrolami na základě individuálních rizik [61]. IHS doporučuje dokonce monitoring glykemie každých šest měsíců (tab. 2).

Americká diabetická asociace na základě zprávy komise expertů za­ujala následující stanovisko, které jasně vymezuje diagnózu prediabetu: hyperglykemie, nikoli dostatečná pro splnění kritérií pro diabetes, je kategorizována buďto jako zhoršení glykemie nalačno (IFG), nebo zhoršená glukózová tolerance (IGT), a to v závislosti na tom, zda je identifikována prostřednictvím FPG nebo oGTT:

• IFG = FPG 100 mg/dl (5,6 mmol/l) až 125 mg/dl (6,9 mmol/l)
• IGT = 2hod plazmatická glukóza 140 mg/dl (7,8 mmol/l) až 199 mg/dl (11,0 mmol/l)

IFG a IGT byly oficiálně označeny jako „predia­be­tes“. Obě kategorie prediabetu jsou rizikovými faktory budoucího diabetu a KV onemocnění (CVD) [46].

Screening na diabetes 1. typu

Obecně se osoby s diabetem 1. typu prezentují akutními symptomy diabetu a výrazně zvýšenou glykemií, přičemž většina případů je diagnostikována s nástupem hyperglykemie. Avšak doklady ze studií diabetu 1. typu nasvědčují tomu, že měření ostrůvkových protilátek identifikuje jedince s rizikem vzniku diabetu 1. typu. Takové testování může být správné u rizikových jedinců, např. s předchozí přechodnou hyperglykemií, nebo u osob s přímými příbuznými s diabetem 1. typu, v kontextu klinických výzkumných studií. Nelze v současné době doporučovat rozsáhlé klinické testování asymptomatických málo rizikových jedinců, neboť by se ve všeobecné populaci identifikovalo velmi málo rizikových jedinců. Osobám s pozitivním screeningem by se mělo dostat poradenství ohledně daného rizika vzniku diabetu. Jsou prováděny klinické studie testující různé metody prevence diabetu 1. typu nebo reverzace počínajícího diabetu 1. typu u osob s doklady autoimunity [7].

Prevence/oddálení diabetu 2. typu

K úvahám o prevenci diabetu 2. typu byly již léta diskutovány otázky, které se staly také středobodem zájmu a cílené prevence manifestace diabetu v prediabetickém stadiu [14,58]:

1. prevence deteriorace glykemie
2. doporučení intenzivní změny životního stylu:
   
   • přetrvávání pozitivních vlivů intenzivních změn životosprávy
   • dlouhodobý účinek farmakoterapie
   • vliv dlouhodobých preventivních opatření na úmrtnost a nemocnost
3. použití léků ovlivňujících vstřebávání živin
4. zahájení včasné antidiabetické terapie

Takovýto přístup k řešení poskytuje pak rámec pro uskutečňování cílené prevence diabetu (tab. 3).

Léčebná doporučení pro terapii diabetu

Všechny práce věnující se možnosti prevence diabetu 2. typu akceptují intenzivní intervenci do životního stylu coby úhelného kamene prevence diabetu. Dřívější randomizované řízené studie ukázaly, že osoby s rizikem vzniku dia­betu (s IFG, IGT nebo obojím), pokud byly zařazeny do programů intenzivní modifikace životního stylu, signifikantně snižují nástup diabetu [12, 13,60]. Ve všech těchto programech byl uplatněn podpůrný program redukce 5–10 % tělesné hmotnosti a zvýšené fyzické aktivity – střední zátěže na 150 min týdně. V řadě těchto programů byl uplatněn také program řízeného poradenství v tomto smyslu.

Avšak existují rozdíly ve zvažování farmakoterapie. Australské prohlášení doporučuje počáteční terapii intenzivní změnou životního stylu minimálně šest měsíců, nežli se začne uvažovat o farmakoterapii [61]. Směrnice IHS zvažují metformin na individuální bázi [28]. Podle výsledků studie DPP (Diabetes Prevention Program) je doporučován metformin u osob, u nichž byl větší benefit z terapie metforminem ve srovnání s životním stylem (tj. stáří < než 60 let a BMI ≥ 35 kg/m²) [11,12,45]. Řada autorů publikovala doporučení, kdy eskalovat terapii v léčbě prediabetu/diabetu. Mnozí jsou ve shodě i se závěry studie DPP, že pokud HbA_1c stoupne na hodnoty ≥ 7,0 % – DCCT, je na místě postoupit terapii (farmakoterapii) s cílem minimalizovat dlouhodobé komplikace [8,35,45,46]. Byla provedena řada studií, ve kterých byla kromě intervencí životního stylu používána farmakoterapie. Na základě výsledků již zmíněných klinických studií a známých rizik progrese prediabetu k diabetu došel ADA Consensus Development Panel [46] k závěru, že by u osob s prediabetem IGT, resp. IFG měl být zahájen program změny životního stylu, a pokud se týká farmakoterapie pro prevenci diabetu, dospěl konsensus ke shodě, že jedinou látkou používanou pro prevenci diabetu by měl být metformin. Použití metforminu bylo doporučeno jen u velmi rizikových osob (kombinace IGT a IFG s obezitou a ve stáří pod 60 let s minimálně jedním rizikovým faktorem diabetu) [7].

Monitorování prevence diabetu

Monitorování na vznik u osob s pre­diabetem by se mělo provádět každoročně [7]. Australské prohlášení akceptuje opětovné testování pomocí oGTT po 12 měsících s následnými kontrolami na základě individuálních rizik a výsledků testování [61]. Doporučuje se monitoring glykemického stavu s intervalovými (např. pololetními testy FPG a HbA_1c) s cílem posoudit zhoršení stavu. oGTT lze zvažovat na individuální bázi, jestliže se v průběhu sledování změní významně terapie.

Závěr

Souhrnně lze říci, že počet diabetiků v celém světě enormně narůstá a na tomto nárůstu se významně podílí prevalence diabetu 2. typu a jeho výskyt koreluje s výskytem dalších složek metabolického syndromu. Tím, že diabetes 2. typu narůstá v epidemických proporcích, představuje stále významnější jak osobní, tak i společenskou zátěž. Klinické diagnóze diabetu předchází mnoho let intermediární fáze nazývaná predia­be­tes. Pre­dia­be­tes je nově definován v rámci onemocnění diabetu a jak predia­be­tes, tak diabetes jsou ve stejném spektru onemocnění. Jakákoliv odchylka od normální glykemie, tzn. i mírná hyperglykemie představovaná oběma kategoriemi, tzn. prediabetem/diabetem, je odrazem kontinua rizika makrovaskulárních a mikrovaskulárních následků. Při vyhodnocení rizika diabetu, kardiovaskulárního poškození nebo obou, je hodnota glykemie považována v těchto souvislostech za průběžnou, proměnnou kontinuální veličinu. V mnoha směrech není terapie prediabetu a terapie diabetu odlišná. Rovněž cíle jsou identické. Zahrnují co nejlepší kontrolu glykemie s cílem prevence morbidity a mortality. Americká diabetická asociace jednoznačně vymezila diagnostická kritéria prediabetu i metody, jak oddálit progresi od prediabetu k diabetu. Na základě klinických studií i známých rizik panel expertů ADA navrhuje, že osoby s prediabetem by měly být zařazeny do programu intenzivní intervence do životního stylu. Zatím za jedinou možnost farmakoterapie doporučuje ADA metformin u vymezené skupiny rizikových osob. Ostatní léky používané v prevenci/oddálení diabetu 2. typu zatím nejsou pro praxi doporučeny.

Výzkum a klinické snahy v prevenci diabetu budou pokračovat a další metody prevence budou uváděny do praxe podle výsledků nových, v současnosti probíhajících studií.

prof. MUDr. Jaroslav Rybka, DrSc.

www.bnzlin.cz

e-mail: rybka@bnzlin.cz

Doručeno do redakce: 30. 6. 2009