Léky ovlivňující kostní metabolizmus diabetiků

Overview

Výrazné zlepšení poznatků o fyziologii, patofyziologii a patobiochemii kostního metabolizmu přineslo nejen lepší poznání regulačních mechanizmů kostní remodelace v dospělosti, ale i bližší pochopení poruch těchto regulačních procesů u jiných onemocnění. V patofyziologii metabolické kostní choroby u diabetiků je v současné době v centru zájmu způsob, jakým je regulována diferenciace mezenchymálních kmenových buněk v osteoblasty, resp. v adipocyty. Klíčová role PPAR‑ γ, jeho aktivace či utlumení aktivity, a tím i směřování diferenciace v tukové buňky nebo osteoblasty je zvláště důležitá u diabetiků. Thiazolidinodiony, především typu rosiglitazonu, mají svůj pozitivní efekt na zvýšení citlivosti tkání k inzulinu postavený právě na aktivaci PPAR‑ γ. Proto mohou při delším podávání vyvolat obraz stárnoucí kosti. K příčinám zvýšené fragility kostí u diabetiků ale přispívá mnoho faktorů, ať již přímo, či nepřímo – AGE, změny koncentrace inzulinu a IGF‑I, poruchy renálních funkcí, chronické zánětlivé procesy a porušená imunita. Léčba osteoporózy u diabetiků se zásadně neliší od léčby postmenopauzální osteoporózy.

Klíčová slova:
osteoporóza – diabetes mellitus – PPAR – terapie

Základní fyziologické metabolické děje v kostní tkáni

Kostní tkáň je trvale v aktivním metabolickém obratu. Zatímco v dětství převládá kostní novotvorba, růst a budování nové kostní tkáně, v dospělosti slouží trvalá kostní přestavba především k udržení dobré pevnosti, pružnosti a odolnosti proti zlomeninám. Vyvážená kostní resorpce (osteokatabolický děj) s kostní novotvorbou (osteoanabolický děj) pomáhá reagovat na měnící se zátěž a potřeby organizmu a současně umožňuje odstranit drobná poškození, mikrofraktury a další drobné nedostatky vyvolané zátěží kosti. Remodelační cyklus běží trvale a v cyklickém průběhu reparuje a obnovuje kostní strukturu. V remodelačním „cyklu“ dochází k diferenciaci buněk monocyto/makrofágové linie v kostní dřeni a postupnému vzniku fuzního polykaryontu – osteoklastu. Přinejmenším 2 cytokiny jsou esenciální pro správnou diferenciaci, vznik a aktivaci osteoklastu: RANKL (ligand receptor-aktivátoru nukleárního faktoru κB) a M‑CSF (macrophage-colony stimulating factor). RANKL je členem TNF‑superfamily, je produkován stromálními buňkami a z nich vznikajícími osteoblasty, které vlastně regulují aktivitu svého funkčního antagonisty. Aktivované osteoklasty usurují a postupně odbourávají kostní tkáň. Sekrece vodíkových iontů vede k poklesu pH pod osteoklastem na hodnotu 4, čímž je chemicky destruovaná minerální složka kosti; sekrece proteolytických enzymů zajistí odbourání proteinových struktur. Po fázi zvratu jsou aktivovány pluripotentní mezenchymální prekurzory, které diferencují v osteoblasty. Tato diferenciace je regulována četnými působky typu Hedgehog cytokinů, kostního morfogenetického proteinu, TGF‑β a rodinou sekrečních glykoproteidů Wnt. Aktivované osteo­blasty nasedají na odbouranou kost, secernují proteinovou matrici (kolagen, osteokalcin a další proteiny) za vzniku osteoidu, který je následně mineralizován. Vzniklá novotvořená kost tedy nahradila starší, opotřebovanou kostní tkáň, přičemž současně došlo k reparaci drobných poškození kosti. Pokud jsou oba procesy v rovnováze, kostní tkáně neubývá ani nepřibývá, proces je ve fyziologické rovnováze.

Změny kostního metabolizmu u diabetiků

Postižení kostní tkáně u diabetiků může vést k několika rozličným změnám typu osteoporózy, osteomalacie, vzácněji k osteopetróze či osteodystrofii; známé je i lokalizované postižení kosti. Příčiny vzniku osteoporózy u diabetických pacientů jsou a mohou být mnohočetné. Ně­kte­ré z nich jsou obecného charakteru, se kterými se setkáme i u nediabetické populace. Soustředíme‑li se na osteoporózu, pak nepřekvapuje, že mnohdy jde o kombinaci osteoporózy postmenopauzální a osteoporózy, kterou můžeme dávat do souvislosti s poruchou metabolizmu kosti u diabetiků. Obecný vliv diabetu na kostní tkáň je mnohočetný a v ně­kte­rých směrech protichůdný – kost je ovlivňována mnoha faktory, které diabetes mellitus provázejí. Nepochybný vliv tak má obezita, změna koncentrace inzulinu i IGF‑I (včetně tkáňových koncentrací), porucha renálních funkcí, hyperkalciurie, která může provázet glykozurii, chronické zánětlivé procesy i produkty pokročilé glykace kolagenu kostní tkáně. Tato glykace však může mít hlubší dopad než „jen“ pouhé poškození kolagenu a jeho funkce. Skutečností je, že AGE-modifikovaný kolagen je hůře degradován proteolytickými enzymy, především je více odolný vůči působení matrix-metaloproteináz. Hromadění AGE-modifikovaného kolagenu vede k poklesu pevnosti kosti a zvýšené fragilitě. AGE navíc ovlivňuje metabolizmus kostních buněk, a to jak osteoblastů, tak i osteoklastů, a zpomaluje hojení fraktur [7]. AGE snižuje diferenciaci osteoklastů, především zábranou diferenciace osteoklastických progenitorů na preosteoklasty. Obecně je však nutno konstatovat, že nálezy změn kostního metabolizmu u diabetiků jsou nehomogenní, shoda panuje pouze v tom, že jak 1. typ, tak 2. typ diabetu je provázen zvýšeným rizikem fraktur. Největší riziko mají ženy s diabetem (DM) 1. typu. Hlavním poškozujícím mechanizmem je pokles kostní formace a snížený kostní obrat. Inzulin i amylin mají anabolický efekt na kost a jejich pokles u DM 1. typu poškozuje kostní novotvorbu především poklesem IGF‑I [2]. Důvodem fraktur jsou mnohdy i choroby a stavy doprovázející diabetické onemocnění – porucha vizu, mikroangiopatie, poruchy motoriky pro neuropatie a další. U diabetiků 1. typu může hrát roli i nedostatečný vývoj kostry v období dospívání, opožděná puberta, porucha kvality výživy, hypovitaminóza D a častá autoimunitní onemocnění.

Hlavní pozornost je v současné době věnována vzniku a diferenciaci osteo­blastů. Osteoblasty vznikají z pluripotentní mezenchymální buňky, která má schopnost diferencovat v osteoblast, ale také v chondrocyt, myocyt a především adipocyt. Mechanizmus diferenciace a jeho směrování do různých typů buněk je ovlivněno mnoha faktory. Diferenciace v osteoblast je regulována především osterixem a Runx2, stimulace diferenciace v adipocyty jen regulována růstovými faktory C/EBP, které následně aktivují expresi PPAR‑ γ. U všech stárnoucích organizmů dochází k postupné infiltraci kostí dřeně tukovými buňkami. Proces diferenciace mezenchymálních kmenových buněk je regulován parciálním tlakem kyslíku a dobrým prokrvením kostní dřeně a jeho porucha podporuje diferenciaci v adipocyty. S věkem klesá rovněž exprese Runx2 a stoupá exprese PPAR‑ γ. Zdá se, že mezenchymální kmenové buňky jsou defaultně nastaveny k diferenciaci v adipocyty. S průběhem věku klesá aktivita stimulačních faktorů, které vedou v diferenciaci mezenchymálních buněk v osteoblasty a začíná převažovat diferenciace v adipocyty [1].

Thiazolidindiony (TZD) jsou antidiabetické léky, které zvyšují senzitivitu na inzulin aktivací PPAR‑ γ. Tento žádaný antidiabetický efekt se ovšem může negativně projevit nežádoucím vlivem na diferenciaci mezenchymálních kmenových buněk. Podrobný popis efektu a mechanizmu účinku PPAR‑ γ je stále studován. Dostatečná osteoblastická diferenciace je udržována přinejmenším 2 signalizačními cestami: jedna z nich se týká zásahu do nukleárního faktoru κB, který může blokovat vazbu DNA s PPAR‑ γ, druhou je ovlivnění sekrečního glykoproteinu Wnt a aktivací jeho non‑kanonické cesty s následnou depresí PPAR‑ γ [6]. Jestliže je ovšem aktivita PPAR‑ γ stimulována podáním TZD, převládne diferenciace mezenchymálních kmenových buněk v adipocyty s poklesem vzniku a aktivity osteoblastů, a tedy následným negativním efektem na kostní tkáň. Novější studie deklarují navíc i vliv stimulace PPAR‑ γ na osteoklasty. Jedním z cílových genů PPAR‑ γ je c-fos, klíčový regulátor makofágové/monocytové linie, tedy linie, která dává vliv osteoklastům [9].

V klinických studiích byl negativní vliv ně­kte­rých TZD na metabolizmus kostní tkáně a následné zvýšení rizika fraktur prokázán [5], především pro rosiglitazon a pioglitazon. Dlouhodobé podávání rosiglitazonu vede ke změnám kostí, které někteří autoři označují jako „stárnoucí kost“ [3]. Ne všechny TZD však mají takový negativní efekt na kostní metabolizmus – např. netoglitazon má mnohem slabší antiosteoblastický efekt, což se projevuje i menším negativním vlivem na kostní metabolizmus. Efekt na adipogenezu a osteoblastogenezu je u tohoto preparátu separován [4].

Léčba osteoporózy u diabetiků

V léčbě osteoporózy u pacientů, kteří mají současně diabetes, není velkých diferencí oproti léčbě ostatních osteoporotických pacientů. Velmi vhodné je dbát na hormonální rovnováhu s event. hormonální suplementací. Dominující lékovou skupinou zůstávají bisfosfonáty, u postmenopauzálních žen jsou vhodné i selektivní modulátory estrogenních receptorů nebo osteoanabolické léky typu stroncium ranelátu. U těžkých stavů s výrazným poklesem kostní minerální denzity a frakturami v anamnéze či selháním dosavadní antikatabolické (antiresorpční) léčby je vhodné použití derivátů pa­ra­t­hormonu, které mají dosud nejsilnější známý efekt na léčbu osteoporózy.

Velmi důležitým faktorem je zajištění dostatečné saturace organizmu vitaminem D. Ten je nejen nezbytnou součástí léčby osteoporózy a jedním z předpokladů plného účinku antiresorpční léčby, ale ovlivňuje i imunitní reakce, sekreci inzulinu či hematopoézu. Kalcitriol snižuje tvorbu a produkci parathormonu, zvyšuje mineralizaci kostí, zvyšuje intestinální vstřebávání vápníku a fosfátů. Zvyšuje diferenciaci buněk imunitního sy­stému, upravuje hematopoézu a inhibuje klonální proliferaci maligních buněk [8].

Podpořeno VZ MZ MZO 001799906. 

Doručeno do redakce: 15. 3. 2009

prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc.

www.lfhk.cuni.cz

e‑mail: palicka@lfhk.cuni.cz