Neuroendokrinní tumory appendixu

Neuroendokrinní tumory appendixu (karcinoidy appendixu) se dělí na 1. dobře diferencované tumory s benigním nebo nejistým chováním, 2. dobře diferencované neuroendokrinní karcinomy a 3. karcinoidy s pohárkovými buňkami (goblet cell carcinoids). Karcinoidy appendixu jsou většinou diagnostikovány náhodně během appendektomie a karcinoidový syndrom je vzácný. Velikost nad 2 cm je nejvýznamnějším parametrem horší prognózy u tumoru jinak s příznivou prognózou. Většinu pacientů lze vyléčit appendektomií (tumory menší než 2 cm), tumory s průměrem větším než 2 cm je nutno léčit hemikolektomií.

Klíčová slova:
appendektomie –  hemikolektomie –  appendix –  karcinoid s pohárkovými buňkami

Úvod a nomenklatura

První zmínka o karcinoidu appendixu pochází od Glazebrooka z roku 1895 [1]. Karcinoidy appendixu jsou podle Willamsovy a Sandlerovy nomenklatury z roku 1963 neuroendokrinní tumory, patřící do skupiny tzv. midgut karcinoidů [2]. Termín midgut znamená, že tyto tumory vycházejí z orgánu, jenž se vyvinul ze střední části embryonálního střeva. Podle nové nomenklatury WHO se termín karcinoid vyhrazuje jen pro neuroendokrinní tumory vycházející z tenkého střeva a provázené typickým karcinoidovým syndromem. Termín „karcinoid appendixu“ je tedy podle této novější terminologie zastaralý. Neuroendokrinním nádorům (NET) přiřazuje WHO terminologie [3] buď název neuroendokrinní tumor (NET) u neuroendokrinní neoplazie u nejistého chování (kódové číslo /1 u MKN-O klasifikace), což je případ většiny tzv. karcinoidů appendixu, anebo neuroendokrinní karcinom u nádorů s maligním chováním, s kódovým číslem /3 dle MKN-O klasifikace. Nicméně v literatuře přetrvává jistá terminologická setrvačnost, s termínem „karcinoid appendixu“ se setkáme i v nejnovější literatuře, a proto si jej dovolíme použít i v prezentovaném textu. Podle dosavadních zkušeností karcinoidy appendixu mají hraniční malignitu s nízkým či nejistým maligním potenciálem a vzhledem k jejich indolentnímu průběhu a časným stadiím nádoru v době diagnózy mají vesměs velmi dobrou prognózu.

Dle základní klasifikace se dělí NET appendixu [7] do tří skupin:

1. dobře diferencované tumory s benigním nebo nejistým chováním
2. dobře diferencované neuroendokrinní karcinomy
3. karcinoidy s pohárkovými buňkami (goblet cell carcinoids)

Incidence NET appendixu kulminuje u žen ve věku 15–19 let a u mužů ve věku 20–24 let. NET appendixu po NET tlustého střeva jsou druhou nejčastější skupinou gastrointestinálních endokrinních tumorů, s frekvencí 25–30%. Častěji postihují ženy, mohou se objevit i u dětí.

Podle různých údajů jsou NET appendixu náhodně diagnostikovány u 3–9 z 1 000 appendektomií. NET appendixu se vyskytují 2krát častěji u žen než u mužů, i po korekci na fakt, že u žen je prováděna častěji incidentální appendektomie v souvislosti s urogenitálními operačními výkony [4–6].

V ambulanci pro NET sledujeme 11 pacientů (3 muži, 8 žen), věk v době diagnózy s rozpětím 17–52 let, věkový průměr 36 let, medián 33 let, směrodatná odchylka 12,3. Věkový průměr našeho souboru je vyšší, než udává literatura, jde ovšem o malý soubor. Doba od diagnózy je v průměru 8,3 roku, medián 7,5 roku. U dvou pacientů byl zjištěn růst nádoru pod serózu, 1krát infiltrativní růst, 1krát perineurální šíření. Avšak u žádného nemocného po dobu sledování od doby operace nebyla dosud zjištěna recidiva či generalizace nádoru.

Klinickopatologické aspekty

Karcinoid appendixu je podle MKN-O klasifikace kódován jako C18.1, M8240/1. Nádorové buňky jsou uniformní s nízkým počtem atypií a prakticky nulovým počtem mitóz [8]. Imunohistochemicky lze prokázat chromogranin, synaptophysin a níže uvedené peptidy a bio­aminy. Nekrózy se v nádorové tkáni objevují vzácně. Popisují se dva subtypy:

První, nejčastější typ je tvořen enterochromafinními (EC) buňkami obsahujícími serotonin. Histologicky je velmi podobný karcinoidu z terminálního ilea. Vyznačuje se přítomností buněčných ostrůvků se solidními hnízdy uniformních, polygonálních buněk hluboko v lamina propria, což odpovídá přirozené lokalizaci endokrinních buněk. Má argentafinní granula obsahující serotonin a substanci P [9,10].

Druhým, méně častým typem je karcinoid vycházející z L buněk, produkující enteroglukagon a peptid YY. Mikroskopicky jsou nádory identické s L buňkami nádorů rekta, s trabekulárně uspořádanými buňkami oddělenými stromatem bohatým na kolagen.

Požadavky na histologické vyšetření pro diagnostiku NET nádoru zahrnují mimo běžné barvení též imunohistochemické vyšetření na chromogranin A a synaptofyzin, dále zhodnocení mitotické aktivity (počet mitóz na HPF – high power field) a proliferačního indexu Ki67. Na rutinní úrovni není nutno vyšetřit na p53 či subtypy somatostatinových receptorů. Nicméně podle ENETS (European Neuroendocrine Tumor Society) význam proliferačních markerů Ki67 a mitotické aktivity HPF jakožto prognostických indikátorů není u dobře diferencovaných appendikálních neuroendokrinních karcinomů dosud jasně definován, i když je pravděpodobný (konsenzus ENETS 2008). Pokud jde o buněčnou morfologii, nebyl shledán rozdíl mezi metastazujícím a nemetastazujícím nádorem [9,10].

Velikost

Appendikální tumory mají podle různých literárních údajů v 60–80% velikost < 1cm, ve 4–37% případech 1–2cm a u 2–17% > 2cm.

Tendence k metastazování je velmi úzce spjata s velikostí primárního tumoru. Při velikosti primárního tumoru < 1cm nedochází k metastazování. Vzácné je i u velikosti 1–2cm. Naproti tomu metastázy u tumorů > 2cm se vyskytují až v 31% [23].

Lokalizace

60–75% appendikálních karcinoidů je lokalizováno na špičce appendixu, 5–21% ve střední části appendixu a v 7–10% při bazi appendixu. Karcinoidy ve špičce appendixu jsou v naprosté většině kurabilní appendektomií. Pokud jde o karcinoidy střední části, nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu této lokalizace na přežití. Lokalizace v bazi může změnit terapeutické rozhodnutí, pokud nádor zasahuje do okraje excidované tkáně anebo pokud invaduje do céka. Multicentricita je vzácná, ale byla pozorována asociace s karcinoidy tenkého střeva či rekta.

Invaze

Mezoappendikální invaze bývá u dětí ve 30–40% a u 10–20% u dospělých. Invaze do serózy není spojena s rizikem metastáz do lymfatických uzlin a nemá vliv na přežití, invaze do mezoappendixu však může zahrnovat riziko metastáz do lymfatických uzlin, ovšem v malém procentu, u < 1% pacientů. Ovšem mezoappendikální invaze a vaskulární invaze byla pozorována častěji u metastatické nemoci nežli u případů bez metastáz. Z výsledků několika studií vyplývá jen to, že vliv nádorové infiltrace mezoappendixu je nejednoznačný.

Angioinvaze

Angioinvaze je signálem maligního chování stejně jako u jiných typů neoplazií. Vaskulární invaze vykazuje 30% riziko metastáz do lymfatických uzlin a negativně ovlivňuje přežití. Mikroskopická vaskulární invaze by měla být potvrzena imunohistochemicky, neboť by za určitých okolností mohla být mylně hodnocena v důsledku tkáňových artefaktů.

Proliferace

U obou typů jde většinou o dobře diferencované endokrinní karcinomy, bližší data o proliferačních vlastnostech byla hodnocena pomocí markeru Ki67 anebo data o mitotické aktivitě nejsou k dispozici.

WHO klasifikace appendikálních NET [3]

1. Dobře diferencovaný endokrinní tumor (karcinoid), benigní chování, nefunkční, omezený na stěnu appendixu, ≤ 2cm, bez angioinvaze
   
   • 1.1 Serotonin produkující tumor
   • 1.2 Enteroglukagon produkující tumor s nejistým chováním, nefunkční, omezený na subserózu, > 2cm či angioinvaze
2. Dobře diferencovaný endokrinní karcinom (maligní karcinoid) s nízkým stupněm malignity, invadující do mezoappendixu nebo za něj, a/nebo s metastázami
   
   • 2.1. Serotonin produkující endokrinní tumor s karcinoidovým syndromem nebo bez něj
3. Smíšený exokrinní-endokrinní karcinom
4. Maligní karcinoid s pohárkovými buňkami (goblet cell carcinoid) s nízkým gradingem (není předmětem tohoto sdělení)

Příslušnost tumoru ke třídě 1.2 a 2. znamená vyšší riziko, proto je pečlivé zhodnocení všech vlastností tumoru chirurgem a patologem nezbytné pro další odhady. K těmto parametrům patří velikost, lokalizace, invazivní chování nádoru a proliferace.

TNM klasifikace

Tab. 1 a 2 prezentují návrh TNM klasifikace a stagingu neuroendokrinních tumorů appendixu, tak jak byly postulovány na Frascati Consensus Conference v roce 2007 [11].

Jak vyplývá z tab. 1, TNM klasifikace karcinoidů appendixu rozlišuje minimální mezoappendikální invazi ≤ 3mm od větší invaze > 3mm. TNM klasifikuje minimální mezoappendikální invazi u tumorů ≤ 2cm jako T2, zatímco velikost nádoru > 2cm a/nebo mezoappendikální invaze > 3mm dovoluje klasifikaci jako T3. Minimální invaze je ekvivalentem subserózní invaze.

Klinika

Appendikální neuroendokrinní tumory v naprosté většině nevyvolávají specifické endokrinní příznaky, karcinoidový syndrom je v této lokalizaci vzácný a nepřesahuje 1%. Nádor je většinou zjištěn náhodně u pacientů operovaných s klinickými projevy appendicitidy. Karcinoid appendixu je sice asociován s appendicitidou, ale appendicitidu zřejmě sám o sobě nevyvolává. Kolem 75% případů NET appendixu je uloženo na špičce appendixu, a nemůže tedy způsobit obstrukci lumen appendixu s následným zánětem.

Diagnostika

Zobrazovací metody

Předoperační diagnostika se většinou neuplatňuje, neboť karcinoidy appendixu bývají nacházeny náhodně. Řeč proto bude zejména o pooperačním sledování.

U appendikálních karcinoidů ≤ 2cm odstraněných appendektomií není podle ENETS zapotřebí dalšího sledování. U dobře diferencovaných tumorů > 2cm u všech lokalizací na appendixu se doporučuje v rámci pooperačního sledování multifázické CT vyšetření s kontrastem a somatostatinová receptorová scintigrafie [12,13] s použitím SPECT, anebo pokud je dostupný CT SPECT nebo PET CT (s použitím ⁶⁸Ga-octreotid). MRI se zdá méně efektivní nežli CT [14]. K diagnostice synchronních tumorů se doporučuje kolonoskopie nebo CT kolonografie. Sledování pacienta musí být dlouhodobé, neboť recidiva byla popsána i 20 let po diagnóze.

Onkomarkery

Je možné použít S chromogranin A, jeho nárůst může signalizovat přítomnost metastáz anebo progresi již stávající metastatické nemoci. Sérový chromogranin A je vhodný i k odlišení karcinoidu od goblet cell karcinoidu (karcinoidu s pohárkovými buňkami), kde bývá normální hodnota. Odpady kyseliny 5 hydroxyindoloctové v moči (5 HIO) bývají u NET appendixu většinou normální, pouze u případů spojených s karcinoidovým syndromem, který je v této lokalizaci ovšem vzácný, jsou hodnoty serotoninu v séru a 5 HIO v moči zvýšené.

Cytogenetické vyšetření není indikováno, neboť appendikální karcinoidy jsou sporadické a nevyskytují se v rámci žádných familiárních syndromů.

Terapie

Appendektomie

U dobře diferencovaných NET appendixu ≤ 2cm, omezených na stěnu appendixu, je postačující radikální léčbou appendektomie bez ohledu na lokalizaci tumoru [15]. NET jsou radikálně odstranitelné appendektomií, jsou li lokalizovány na špičce appendixu, mají li velikost ≤ 2cm a nevykazují li známky hluboké mezoappendikální invaze.

Hemikolektomie

Agresivnější chirurgický přístup, tj. pravostranná hemikolektomie, je indikován u tumorů > 2cm, s hlubší mezoappendikální invazí a/nebo s přítomností nádorových buněk v okraji resekátu [16,17]. Dle ENETS by měli být pacienti s velikostí tumoru 1–2cm s hlubší mezoappendikální invazí a angioinvazí, metastázami do regionálních lymfatických uzlin či perineurální invazí rovněž indikováni k pravostranné hemikolektomii [18].

Je otázka, zda samotná lokalizace NET v bazi appendixu ospravedlňuje provedení pravostranné hemikolektomie. V tomto bodu dosud nebylo dosaženo konsenzu [19–22]. Je třeba vzít v úvahu, že pravostranná hemikolektomie představuje až 40% riziko po­operačních komplikací ze strany respiračního a kardiovaskulárního aparátu hlavně u starších nemocných. Vzhledem k faktu, že appendektomie je postačující léčba pro NET ≤ 2cm, je třeba agresivnější postup ve sporných případech pečlivě uvážit a individualizovat. V případě dodatečného histologického průkazu přítomnosti nádoru v okraji resekátu je možno provést reoperaci. Dodatečnou hemikolektomii lze provést bez obav až tři měsíce po appendektomii, a to i laparoskopicky. Nebylo prokázáno, že tento dvoustupňový postup zhoršuje prognózu pacienta. Je proto možno v případě pochybností v době provádění appendektomie, zdali operaci rozšířit na hemikolektomii, vyčkat do druhé doby, až bude k dispozici histologický nález, neboť perioperační vyšetření zmraženého vzorku tkáně nebývá většinou k dispozici.

Léčba metastatické nemoci

V případě metastatické nemoci se postupuje jako u jiných tumorů (paliativní chirurgické výkony dle možnosti či embolizace, chemoembolizace, radio­frekvenční ablace metastatických ložisek), i když vzhledem k řídkému výskytu metastáz u appendikálních NET nejsou s touto léčbou větší zkušenosti. U karcinoidového syndromu u NET s pozitivním octreoscanem se aplikují analoga somatostatinu případně s rozšířením léčby přidáním interferonu α. S chemoterapií nebo použitím PRRT (peptidová receptorová radionuklidová terapie) není dosud zkušenost [18,23,24].

Pooperační sledování

Podle ENETS u dobře histologicky diferencovaných karcinoidů appendixu s maximální velikostí < 1cm a R0 resekcí není třeba dalšího sledování. U dobře diferencovaných karcinoidů o velikosti 1–2cm, R0 resekcí nejsou k dispozici jasné údaje, ale většina odborníků též nedoporučuje další sledování. Appendikální karcinom pro všechny lokalizace appendixu s velikostí ≤ 2cm, s invazí do subserózy nebo s mezoappendikální invazí do 3mm, neskýtá po appendektomii významné riziko. V případě hluboké mezoappendikální invaze nebo angioinvaze se doporučují kontroly s CT a octreoscanem a vyšetřením onkomarkerů. Dalšími důvody pro sledování pacienta jsou vyšší proliferační index a lokalizace na bazi appendixu [23,24,26]. Podle dosavadního doporučení Kooperativní skupiny pro neuroendokrinní nádory v ČR jsou pacienti po operaci pro karcinoidy appendixu dispenzarizováni.

V případě, že se pro kontroly rozhodneme, se u pacientů po radikálním operačním výkonu, appendektomii či pravostranné hemikolektomii doporučuje 1 kontrola za 6–12 měsíců včetně vyšetření sérového chromograninu A a u endokrinně funkčních tumorů s kontrolou 5 HIO v moči. U dalších případů se provádí klinické, bio­chemické a zobrazovací vyšetření za 6–12 měsíců a poté 1krát ročně. Kontroly musí být dlouhodobé. Je třeba provádět i screen­ing s ohledem na riziko synchronních a metachronních neoplazií u NET appendixu, ke kterým dochází s poměrně vysokou koincidencí (7–48%). Tyto nádory nepostihují jen zažívací trakt, ale jde i o gynekologické malignity či karcinom prsu. V otázce dalšího sledování těchto nemocných není konsenzus, ale dispenzarizace nemocných by proto měla zahrnovat i tento aspekt.

Prognóza

Podle databáze SEER je 5leté přežití 83% pro všechna stadia onemocnění, 94% pro lokalizovanou formu, 83% pro případy s postižením regionálních lymfatických uzlin a 31% u vzdálených metastáz. Negativní prognostické faktory a potenciální rizika metastazování jsou zejména velikost > 2cm, dále lokalizace v bazi appendixu, rozsáhlejší postižení mezoappendixu a angioinvaze, případě perineurální invaze. Riziko metastazování u tumorů o velikosti do 1cm je 1% a vzrůstá na 30% u tumorů větších než 2cm [25]. Velikost > 2 cm sice významně zhoršuje prognózu, ale protože se tato velikost nádoru vyskytuje vzácně, je prognóza v souhrnu u všech karcinoidů appendixu velmi příznivá, nejlepší ze všech lokalit karcinoidu. Subserózní invaze a mikroskopické postižení lymfatických uzlin nemá vliv na celkovou prognózu, není však jasný význam mezoappendikální invaze na prognózu. Zdá se však, že mezoappendikální invaze u tumorů < 2cm nemá prokazatelný negativní vliv na prognózu. Hluboká mezoappendikální invaze může mírně zvýšit riziko metastazování, ale data nejsou dosud příliš v tomto smyslu konzistentní. Lokalizace karcinoidu na bazi appendixu s prorůstáním do okraje chirurgického řezu může indikovat určitý maligní potenciál.

Není prokázáno, že karcinoidy ve střední části appendixu mají horší prognózu. Není jasný ani význam proliferačních markerů [25,26].

Závěr

Neuroendokrinní tumory appendixu jsou neoplazie s velmi dobrou prognózou. Za určitých nepříznivých okolností nicméně mohou vykazovat typické maligní chování a metastazovat. Karcinoidový syndrom je u NET appendixu raritní. Ve většině případů je postačující léčbou appendektomie, u rizikových forem hemikolektomie.

Podpořeno výzkumným záměrem MSMT 00216200808.

MUDr. Oldřich Louthan
www.vfn.cz
e mail: louthan@post.cz