Raloxifen v klinické praxi. Výsledky neintervenční klinické studie CORAL (COmpliance with RALoxifene)

Overview

Osteoporóza je onemocněním vedoucím ke zvýšené kostní fragilitě a zlomeninám při minimálním traumatu. Předpokladem dlouhodobě účinné léčby osteoporózy je dobrá kompliance pacientek. Data o kompliance z randomizovaných klinických studií nemusí podávat spolehlivou informaci o kompliance v klinické praxi, která zpravidla bývá podstatně nižší. CORAL (COmpliance with RALoxifene therapy) je lokální slovenské neintervenční, otevřené, prospektivní, nekontrolované a multicentrické sledování pacientek léčených raloxifenem v běžné klinické praxi. Raloxifen je selektivní modulátor estrogenových receptorů (SERM) indikovaný pro léčbu a prevenci postmenopauzální osteoporózy.

Cíle:
Primárním cílem sledování bylo zjištění kompliance při léčbě raloxifenem v podmínkách běžné klinické praxe. Sekundárními cíli bylo zjištění vlivu na kvalitu života, spokojenosti s léčbou a bezpečnosti léčby.

Pacienti a metody:
Do sledování v délce 18 měsíců bylo ve 40 centrech zařazeno 1 497 pacientek s prokázanou postmenopauzální osteoporózou. Kompliance byla hodnocena prostřednictvím počtu opomenutí užití hodnoceného přípravku. Spokojenost s léčbou byla hodnocena pacientkou prostřednictvím spojité škály 0-100 (VAS). Kvalita života byla hodnocena pomocí dotazníku kvality života EQ-5D. Pro hodnocení bezpečnosti léčby byly při každé návštěvě zkoušejícím lékařem zaznamenány všechny nežádoucí účinky prostřednictvím k tomu určeného formuláře.

Použité statistické metody:
Pro vyhodnocení vztahu mezi kompliance s léčbou raloxifenem a vybranými parametry (kvalita života, spokojenost s léčbou, změna zdravotního stavu, předčasné ukončení terapie) byl použit neparametrický Mannův-Whitneův test. Pro analýzu vztahu mezi kompliance a důvody pro vstup do studie byl použit χ² test maximální věrohodnosti a Fisherův exaktní test (v případě 2 × 2 tabulek). Změna spokojenosti s léčbou v průběhu studie byla analyzována Wilcoxonovým testem. Všechny použité testy byly oboustranné a data byla hodnocena na 5% hladině významnosti.

Výsledky:
Průměrný věk zařazených pacientek byl 63,4 ± 8,0 let. 58 % pacientek bylo zařazeno na základě denzitometrického průkazu osteoporózy, u 74 % pacientek byla jako důvod léčby uvedena prokázaná osteoporóza, která se již manifestovala zlomeninou, samotná osteoporotická fraktura byla důvodem zahájení léčby u 10 % pacientek. U většiny pacientek byla menopauza přirozená (77 %). Průměrná doba od menopauzy činila při vstupu do studie 15 let. Akceptovatelná spolupráce (≥ 80 % využité medikace) byla prokázána u více než 90 % pacientek v průběhu sledování a naprosté dodržení dávkování bylo pozorováno u více než 58 % žen. Významně vyšší spokojenost s farmakoterapií byla zjištěna u těch pacientek, které dodržovaly předepsané dávkování. Dodržování předepsaného dávkování bylo spojeno i se signifikantně lepším zdravotním stavem a vyšší kvalitou života pacientek. Z celkového počtu 1 497 hodnocených pacientek byla léčba předčasně ukončena u 87 (5,8 %) žen. Mezi uvedenými důvody pro ukončení léčby byla relativně rovnoměrně zastoupena rozhodnutí ošetřujícího lékaře, nežádoucí účinky a vlastní žádost pacientky. K předčasnému ukončení léčby došlo převážně u pacientek všeobecně nespokojených s farmakoterapií osteoporózy, u žen s celkově hůře subjektivně hodnoceným zdravotním stavem a s nižší kvalitou života.

Diskuse:
Sledování prokázalo velmi dobrou kompliance pacientek s užíváním raloxifenu. Ke zjištěným souvislostem patří významný vztah mezi mírou spolupráce s léčbou a celkovou spokojeností s léčbou, celkovým zdravotním stavem a kvalitou života. Předčasné ukončení léčby bylo zjištěno u velmi nízkého počtu žen. Lze konstatovat, že léčba raloxifenem splňuje předpoklad účinné léčby osteoporózy spočívající v dlouhodobě dobré spolupráci pacientek.

Závěr:
Léčba postmenopauzální osteoporózy raloxifenem je spojena s dlouhodobě výbornou spoluprací pacientek.

Klíčová slova:
raloxifen - osteoporóza - kompliance - neintervenční studie

Úvod

Osteoporóza je onemocnění masového výskytu. Podle údajů z roku 1997 má v podmínkách České republiky osteoporózu podle definice WHO [1] 1/3 žen ve věku nad 50 let [2].

Osteoporózu definuje National Institute of Health (NIH) jako poruchu skeletu charakterizovanou sníženou pevností kostí, jež predisponuje ke zvýšenému riziku zlomeniny [3], které jsou vlastní klinickou manifestací osteoporózy. Podle severoamerických údajů má v 50 letech věku riziko jakékoli osteoporotické zlomeniny 39,7 % žen, resp. zlomeniny proximálního femoru 17,5 % žen [4].

Hlavním cílem léčby osteoporózy by mělo být zabránění vzniku osteoporotických zlomenin. Účinnost ve smyslu snížení rizika zlomenin byla prokázána pro skupinu tzv. antiresorpčních (přesněji řečeno antiremodelačních či antikatabolických) léků osteoporózy. Jedním z nich je raloxifen, selektivní modulátor estrogenových receptorů (SERM). Raloxifen působí agonisticky na estrogenové receptory na osteoblastech [5], zvyšuje denzitu kostního minerálu (BMD) a snižuje riziko zlomenin obratlových těl [6], u pacientek ve vyšším riziku i výskyt nevertebrálních zlomenin [7]. Na estrogenových receptorech v tkáni prsní žlázy působí raloxifen antagonisticky a jeho aplikace výrazně snižuje riziko rakoviny prsu [8,9].

Účinná léčba osteoporózy by měla být dlouhodobá [10]. Předpokladem dlouhodobé léčby je dobrá kompliance pacientek.

Pojmem kompliance se obvykle rozumí míra, v jaké pacient užívá předepsanou léčbu [11,12]. Kompliance představuje jednu ze dvou komponent adherence k léčbě. V rámci klinických studií bývá za akceptovatelnou kompliance považováno využití ≥ 80 % předepsaných tablet. Druhou složkou adherence k léčbě je perzistence, definovaná jako čas od zahájení léčby do jejího ukončení/přerušení.

V klinické praxi je průměrná kompliance dlouhodobých terapeutických režimů odhadována na 50-65 % [13]. Za hranici akceptovatelné spolupráce je přitom považováno alespoň 80 % využití předepsané medikace.

Analýza randomizovaných kontrolovaných klinických studií s raloxifenem svědčí pro stejnou frekvenci přerušení léčby ve skupině s aktivní léčbou a ve skupině placebové [14-19]. Data o kompliance z randomizovaných klinických studií však zpravidla nepodávají spolehlivou informaci o kompliance v klinické praxi [12].

Osteoporotické zlomeniny mohou významně zhoršovat kvalitu života [20]. Ve srovnání s hormonální substituční léčbou (HST) pacientky užívající raloxifen byly spokojenější s terapií podle vizuální analogové škály [21,22]. Vliv léčby raloxifenem na kvalitu života pacientek s osteoporózou v běžné klinické praxi však dosud nebyl zkoumán.

Bezpečnost, základní komponenta kompliance pacientů, byla zkoumána ve 12 placebem kontrolovaných studiích s raloxifenem II. a III. fáze. Léčbu v důsledku nežádoucích příhod přerušilo 11,4 % pacientů léčených raloxifenem, resp. 12,2 % pacientek užívajících placebo [19]. Tyto výsledky však nemusí nutně odrážet bezpečnost léčby raloxifenem v klinické praxi.

Primárním cílem projektu CORAL byla podrobná analýza kompliance s léčbou raloxifenem v běžné klinické praxi, tedy v reálné populaci pacientů.

Jako sekundární cíl studie bylo stanoveno vyhodnocení spokojenosti s léčbou raloxifenem, určení vlivu terapie na kvalitu života a zhodnocení parametrů celkového zdravotního stavu a bezpečnosti léčby raloxifenem.

Pacienti a metody

Design studie

Tato studie byla realizována jako neintervenční, otevřené, prospektivní, nekontrolované, multicentrické sledování v běžné klinické praxi.

Sběr dat probíhal ve 40 centrech v celé Slovenské republice. Vzhledem k jejich rozmístění je možné vzorek subjektů považovat za geograficky reprezentativní.

Návštěvy ve studii

Délka sledování v rámci studie byla pro každý subjekt stanovena na 18 měsíců (75-81 týdnů). Hodnocené parametry bezpečnosti a kompliance s terapií byly získány od pacientů v průběhu celkem 5 návštěv lékaře, které proběhly v rámci běžné klinické praxe v přibližných intervalech uvedených v tab. 1. Druhou a čtvrtou návštěvu bylo možné vykonat i prostřednictvím telefonu.

Použité statistické metody

Pro všechny hodnocené binární a kategoriální proměnné byly zpracovány souhrnné sumarizační tabulky obsahující absolutní a relativní četnosti nastání hodnocených jevů.

Pro všechny hodnocené spojité proměnné byly vytvořeny sumarizační tabulky obsahující následující údaje: počet subjektů, aritmetický průměr, směrodatnou odchylku, medián, minimum a maximum a 95% interval spolehlivosti (CI).

Výpočet intervalu spolehlivosti pro spojitá data

Pro spojitá data, u kterých byla testy normality vyloučena odchylka od normálního rozložení, byl proveden výpočet 95% CI aproximací modelu normálního rozložení.

Výpočet intervalu spolehlivosti pro binomická data

Pro výpočet 95% CI u binomických dat byla použita aproximace na normální rozložení, v případě extrémně nízkých nebo vysokých hodnot frekvencí nastání jevů byla použita aproximace na vhodnější typ rozložení.

Pro vyhodnocení vztahu „kompliance“ s léčbou raloxifenem a důvodů pro vstup do studie nebo parametrů hodnotících průběh studie (kvalita života, spokojenost s léčbou, změna zdravotního stavu, předčasné ukončení terapie) byly použity pro kategoriální parametry χ² test maximální věrohodnosti, případně Fisherův test pro kontingenční tabulky typu 2 × 2, pro spojité parametry byl použit dvouvýběrový t-test, případně při neprokázání normality jeho neparametrická obdoba Mannův-Whitneyův test.

Změna spokojenosti s léčbou během studie byla hodnocena párovým t-testem, případně Wilcoxonovým testem při neprokázání normality rozložení hodnot.

Pacienti

Hodnoceno bylo celkem 1 497 postmenopauzálních žen, které byly na základě rozhodnutí lékaře indikovány k léčbě raloxifenem a u nichž byla tato léčba zahájena.

Výpočet kompliance

Kompliance s léčbou byla hodnocena metodou autokompliance, prostřednictvím počtu opomenutí užití hodnoceného přípravku.

Údaj o počtu dní, kdy nebyla užita tableta (autokompliance), byl zaznamenán do formuláře pro sběr dat. K výpočtu byla použita metodika Haynese et al [23]:

Kompliance = [(x – y) × 100] : x

(x = počet dní v hodnoceném intervalu a y = počet dní v hodnoceném intervalu, kdy pacientka vynechala tabletu).

Spokojenost s léčbou

Spokojenost s léčbou byla hodnocena pacientkou prostřednictvím spojité vizuální analogové stupnice (VAS) reprezentované stomilimetrovou úsečkou, kde hodnota 0 představuje maximální nespokojenost s léčbou a hodnota 100 značí maximální spokojenost s léčbou.

Kvalita života

Kvalita života byla hodnocena pomocí dotazníku kvality života EQ-5D (EuroQuol) [14]. Dotazník sestává ze 3 částí (deskriptivní systém - popis vlastního zdravotního stavu, vizuální analogová stupnice subjektivního vnímání zdravotního stavu a index základních informací o pacientovi). Ve studii byly využity první 2 jeho části.

Bezpečnost léčby

Při každé návštěvě byly, v případě výskytu, zkoušejícím lékařem zaznamenány všechny nežádoucí účinky do formuláře, který byl součástí dokumentace ke studii. Pojem nežádoucího účinku vycházel z definice nežádoucí reakce na registrované léčivo (ADR - Adverse Drug Reaction): „Reakce, která je škodlivá a nechtěná, a která se objevuje při dávkách normálně používaných u lidí při profylaxi, diagnostice nebo léčbě choroby nebo k modifikaci fyziologických funkcí“.

Výsledky

Průměrný věk pacientek při vstupu do studie byl 63,4 let (SD = 8,0), nejmladší pacientce bylo 38 a nejstarší 89 let. Přehled základních demografických údajů souboru je uveden v tab. 2.

Menopauza

U většiny pacientek v souboru byla menopauza přirozená (76,5 %), chirurgická menopauza byla zaznamenána u 18,5 % pacientek. U 75 pacientek (5 %) nebyl údaj uveden.

Průměrná doba od menopauzy do vstupu do studie byla 15 let (SD = 8,0), nejkratší doba mezi menopauzou a vstupem do studie byla 0 let, nejdelší 58 let.

Indikace léčby

Nejčastějším důvodem pro léčbu osteoporózy byla denzitometricky ověřená osteoporóza, případně spojená s přítomností osteoporotické fraktury (celkem 74,1 % pacientek ve studii), samotná osteoporotická zlomenina byla důvodem pro léčbu u 152 žen (10,2 %), u 158 žen (10,6 %) byl uveden důvod pro léčbu jiný než osteoporóza nebo osteoporotická fraktura. U 78 žen (5,2 %) nebyl údaj uveden.

Kompliance pacientek

Alespoň 1krát během jednotlivých intervalů mezi návštěvami vynechalo užití tablety 18,4 % pacientek (2. návštěva), 20,4 % (3. návštěva), 16,4 % (4. návštěva), resp. 12,4 % (5. návštěva). Tab. 3 ukazuje počet vynechání užití přípravku během studie u těch pacientek, které vynechaly alespoň 1 tabletu.

Akceptovatelná spolupráce (využití ≥ 80 % předepsané léčby) byla prokazována konzistentně v celém průběhu sledování u více než 90 % pacientek. Absolutní dodržení dávkování bylo pozorováno u více než 58 % žen (tab. 4 a graf 1).

Faktory podmiňující komplianci

Ženy, které sledování předčasně ukončily, vykazovaly významně častější vynechání medikace. Tento rozdíl byl ve všech jednotlivých návštěvách statisticky významný (p = 0,003-0,047).

Ve srovnání s ženami, které medikaci častěji vynechávaly, ty ženy, které vykazovaly vyšší komplianci s léčbou, uvedly při 3. i 5. návštěvě výrazně vyšší spokojenost s léčbou a výrazně i statisticky významně vyšší skóre subjektivně hodnoceného zdravotního stavu i vyšší kvalitu života.

Oproti tomu nebyl nalezen statisticky významný rozdíl v subjektivně hodnoceném zdravotním stavu před zařazením do studie mezi skupinami žen, které léčbu vynechávaly, resp. těmi, které měly vyšší komplianci.

Prediktorem kompliance ve studii se neukázal být ani věk při vstupu do studie.

Bezpečnost

Předčasné ukončení terapie

Celkem 87 (5,8 %) pacientek ukončilo terapii v průběhu studie předčasně. Důvody předčasného ukončení jsou uvedeny v tab. 5.

Diskuse

Observační povaha sledování neumožnila analýzu 10,6 % pacientek, u nichž nebyla jako důvod léčby udána osteoporóza ani přítomnost osteoporotické zlomeniny. Na Slovensku je raloxifen indikován pro léčbu a prevenci postmenopauzální osteoporózy. Lze se dohadovat, že tento podíl pacientek byl léčen raloxifenem na základě přítomnosti osteopenie.

Studie prokázala velmi dobrou spolupráci pacientek při užíváním raloxifenu. Předepsané dávkování bylo úplně dodrženo při jednotlivých návštěvách u 58-73 % pacientek. Akceptovatelná spolupráce pacientek (vynechání léčby v ≤ 6 případech za měsíc, tj. ≥ 80% kompliance) byla při jednotlivých návštěvách zjištěna dokonce u 95-98 % pacientek s dostupnými údaji o spolupráci.

Při užívání estrogenní substituční terapie a alendronátu byla v klinické praxi obdobnou metodikou zjištěna akceptovatelná spolupráce u 70 % pacientek [24]. Tato pozorování bývají zpravidla prováděna praktickými lékaři, a je nutno připustit, že naše výsledky mohla pozitivně ovlivnit skutečnost, že sledování se uskutečnilo u lékařů specialistů s dlouholetou zkušeností s léčbou osteoporózy.

Vysoký podíl pacientek, u nichž nebyla dostupná data o komplianci, představuje další potenciální zdroj chyb. Pacientky, které častěji vynechávaly léčbu, měly totiž významně častější výskyt úplného přerušení léčby. Tento rozdíl dosáhl statistické významnosti pro všechny návštěvy. Přehled počtu vynechaných přípravků v průběhu studie u žen, které medikaci vynechaly alespoň 1krát, je uveden v tab. 6. Výstupy našeho sledování nicméně zapadají do rámce nedávno publikované přímé srovnávací observační studie, která prokázala vyšší komplianci i perzistenci při užívání raloxifenu 60 mg denně ve srovnání s alendronátem [25].

Zlepšení zdravotního stavu konstatovalo 88 % pacientek při 3. návštěvě a 83 % pacientek při 5. (závěrečné) návštěvě v rámci studie. Byl zjištěn statisticky signifikantní vztah mezi mírou spolupráce s léčbou a celkovou spokojeností s léčbou (vyšší spokojenost zjištěna u lépe spolupracujících pacientek). U pacientek dodržujících předepsané dávkování léčby byl zjištěn signifikantně lepší celkový zdravotní stav a kvalita života. Naopak ve studii nebyl zjištěn vztah mezi mírou spolupráce s léčbou v průběhu studie a věkem nebo celkovým zdravotním stavem na počátku studie. Předčasné ukončení léčby bylo zjištěno u velmi nízkého počtu (5,8 %) žen. Celkem pochopitelně k předčasnému ukončení studie docházelo ve větší míře u žen celkově nespokojených s léčbou, ale i u žen s horším subjektivně hodnoceným zdravotním stavem (možná spojeným s užíváním hojné farmakoterapie) a s nižší kvalitou života.

Kvalita života u pacientek s osteoporózou je podmíněna komorbiditou, schopností mobility a běžných denních činností, ale nejsilnějším prediktorem snížené kvality života je nová zlomenina [26]. Naše sledování však nezahrnovalo zjišťování incidentních zlomenin. Progresivní zlepšování skóre kvality života v průběhu sledování by se však částečně dalo vysvětlit nekontrolovaným designem studie, poněvadž kompliance pozitivně korelovala s kvalitou života, skóre kvality života bylo významně nižší u pacientek, které sledování ukončily časně.

Cílem léčby osteoporózy je zábrana vzniku osteoporotických zlomenin. Pacientky s nízkou kompliance jsou přitom prokazatelně ve vyšším riziku zlomenin [27]. Naše sledování prokázalo, že léčba pacientek s postmenopauzální osteoporózou raloxifenem splňuje základní předpoklad pro účinnou léčbu: dlouhodobě výbornou spolupráci pacientek.

Závěr

Naše sledování prokázalo, že léčba pacientek s postmenopauzální osteoporózou raloxifenem splňuje základní předpoklad pro účinnou léčbu: dlouhodobě výbornou spolupráci pacientek.

MUDr. Jan Rosa

www.mediscan.cz

e-mail: rosaj@mediscan.cz

Doručeno do redakce: 16. 10. 2007

Přijato po recenzi: 26. 11. 2007