Antikoagulační léčba ve stáří

Overview

Riziko tromboembolie se zvyšuje s věkem, zároveň ale roste riziko krvácení. Z důvodu bezpečnosti antikoagulační léčby musíme u starších nemocných brát v úvahu odlišnou farmakokinetiku léků, častou přítomnost ledvinného selhávání, přítomnost přidružených chorob a současně užívaných léků. Warfarin je nejčastěji užívaným lékem pro tromboembolickou nemoc, jeho užívání je ale omezeno nutností titrace dávky a úzkého terapeutického okna. Nová antikoagulancia jsou velmi slibnou skupinou léků, které postupně nahrazují léčbu warfarinem. Zatím je tato léčba omezena pro některé skupiny specialistů. V současnosti je dabigatran, rivaroxaban a apixaban indikován u nemocných s fibrilací síní, plicní embolií nebo trombózou končetiny.

Klíčová slova:
antikoagulační léčba – warfarin – dabigatran – rivaroxaban – apixaban – edoxaban

Úvod

Antikoagulační léčba v širším pojetí zahrnuje veškerou léčbu ovlivňující srážení krve. Dělíme ji na: 1. antitrombotickou (antiagregační) léčbu, 2.antikoagulační léčbu v užším slova smyslu, 3.léčbu trombolytickou. V tomto pořadí roste účinnost léčby, ale zvyšuje se riziko krvácivých komplikací. Antikoagulancia v užším slova smyslu se tradičně dělí na přímá (heparin a nízkomolekulární heparin) a nepřímá (warfarin). Používají se k prevenci a léčbě žilní a vzácněji tepenné trombózy. Již vytvořený trombus antikoagulancia neovlivní, protože nemají fibrinolytickou aktivitu.

Riziko žilní nebo tepenné trombózy se zvyšuje s věkem. Starší pacienti proto vyžadují častěji antikoagulační terapii. Mezi nejčastější indikace k antikoagulační léčbě v této skupině pacientů patří fibrilace síní (FS) s incidencí 10 % u pacientů starších 80 let, dále prevence a léčba žilního tromboembolismu. Výskyt hluboké žilní trombózy (HŽT) a plicní embolie (PE) se zvyšuje téměř exponenciálně s věkem. I když je riziko tromboembolické příhody vyšší u starších pacientů, indikace k antikoagulační léčbě jsou v podstatě stejné ve všech věkových skupinách, nejsou k dispozici žádné údaje o zvláštnostech antikoagulace u seniorů.

Prevence žilní tromboembolie

Stále přetrvává tendence k nedostatečnému používání profylaktické antikoagulační terapie u starších hospitalizovaných pacientů na interních odděleních, která se vysvětluje strachem lékařů z vyššího rizika krvácení. U hospitalizovaných pacientů vyššího věku (≥ 75 let) je věk nezávislým rizikovým faktorem pro vznik tromboembolické příhody, kdy na každých 10 let nárůstu věku se zvyšuje riziko o 50 %⁽¹⁾. Ve studii sledující 852 starších pacientů hospitalizovaných na interním lůžku, HŽT byla diagnostikována u 15,8 % nemocných a proximální HŽT u 5,9 %, a to i přesto, že 56 % nemocných dostávalo profylaktickou antikoagulační léčbu⁽²⁾. Celkové výhody profylaxe VTE u starších hospitalizovaných pacientů často převyšují její rizika, pokud dodržíme základní bezpečnostní opatření. U chirurgických pacientů riziko tromboembolie více souvisí s typem chirurgického zákroku než s věkem⁽³⁾.

Léčba tromboembolické příhody

Pokud neexistuje absolutní kontraindikace, má být při potvrzení diagnózy HŽT či PE zahájena antikoagulační léčba v plné terapeutické dávce. Tato počáteční fáze léčby znamená podkožní aplikaci nízkomolekulárního heparinu (LMWH), fondaparinuxu, případně intravenózní nebo podkožní podávání nefrakcionovaného heparinu. Zároveň zahajujeme léčbu warfarinem⁽⁴⁾. Při tomto postupu můžeme mít obavu z vyššího rizika krvácení u starších nemocných, nicméně jak ukázal registr RIETE u nemocných s plicní embolií⁽⁵⁾, při antikoagulační léčbě je riziko recidivy plicní embolie vyšší než riziko krvácení (5,9 % oproti 2,2 %).

Doba trvání antikoagulační léčby zůstává předmětem mnoha diskusí. V případě HŽT spojené s přechodnou příčinou, jakou je chirurgický zákrok nebo trauma, je trvání antikoagulační léčby doporučeno po dobu 3 měsíců⁽⁶⁾. V případech ileofemorální trombózy nebo plicní embolie je antikoagulace prodloužena na 6 měsíců. U paraneoplastických tromboembolických příhod s ohledem na vysoké riziko recidivy antikoagulační léčba trvá do vyléčení nádoru nebo je dlouhodobá. U nemocných s nádorem preferujeme v prvních 6 měsících léčbu LMWH, po této době je možno nemocné převést na warfarin^(4,6). U pacientů s recidivou příhody se doporučuje dlouhodobá antikoagulační léčba⁽⁷⁾.

Fibrilace síní

Prevence cévní mozkové příhody nebo systémové embolie u pacientů s fibrilací síní (FS) je nejčastější indikací pro dlouhodobou antikoagulační terapii u starší populace vzhledem k vysoké prevalenci FS⁽⁸⁾. FS je nezávislým prediktorem cévní mozkové příhody a 15 až 20 % ischemických mrtvic je způsobeno FS⁽⁹⁾. Absolutní riziko ischemické cévní mozkové příhody u nemocného s FS je kolem 4,5 % ročně u pacientů bez antikoagulace. Toto riziko může být sníženo na 1,4 % za rok při antikoagulační léčbě⁽¹⁰⁾. Nicméně absolutní riziko cévní mozkové příhody je mezi jednotlivými pacienty FS velmi různé. Odhad rizika mrtvice je proto důležitým krokem při posuzování přínosu a rizika chronické antikoagulační léčby u pacienta s FS. Lip zveřejnil v roce 2010 nový bodovací systém pod zkratkou CHADS-VASC, s přidáním tří nových rizikových faktorů ke „klasickému“ CHADS skóre, jmenovitě je to cévní onemocnění, věk 65–74 let a pohlaví⁽¹¹⁾. Obecná tendence k nedostatečné antikoagulační léčbě u starších pacientů platí i pro AF, a to i přesto, že z klinických studií vyplývá, že starší nemocní mají větší profit z antikoagulační léčby.

Chlopenní vady a chlopenní náhrady

U pacientů s porevmatickou mitrální vadou, která je u nás v současnosti velmi vzácná, antikoagulaci doporučujeme nemocným pouze v případě, že mají alespoň jeden další rizikový faktor (např. FS, předchozí systémové embolie nebo trombus v levé síni). Ostatní chlopenní vady antikoagulaci nevyžadují⁽¹²⁾.

Mechanické protézy srdeční chlopně jsou spojeny s vysokým rizikem tromboembolie. Roční incidence tromboembolické příhody u nemocných s St. Jude chlopní bez antikoagulace činí 12 % pro aortální a 22 % pro mitrální náhradu⁽¹³⁾. Antikoagulační léčba warfarinem se doporučuje pro všechny mechanické srdeční chlopně.

U starších pacientů, kteří potřebují výměnu chlopně, je preferována bioprotéza, protože i přes omezenou životnost náhrady se vyhneme dlouhodobé antikoagulační léčbě. Pacienti s bioprotézou v mitrální pozici jsou indikováni k omezenému trvání antikoagulační léčby po dobu prvních tří měsíců po operaci, následované dlouhodobou léčbou kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100 mg za den, pokud pacient nemá žádný jiný důvod pro antikoagulaci.

Warfarin

Počátkem 20. století na americko-kanadském pomezí pozorovali farmáři zvýšenou krvácivost skotu, jak spontánní, tak při malých poraněních. Následně bylo zjištěno, že krvácení je způsobeno krmením skotu zetlelým sladkým bílým jetelem. Bakterie při tlení produkují látky, které dnes označujeme jako kumariny, a z jedné z nich byl syntetizován warfarin. Ten byl již v roce 1940 uveden na trh jako jed na krysy. Jeho výhodou je dlouhý poločas (36–40 hodin), protože v tomto případě více zvířat sní otrávené zrní, než zjistí, že je otrávené. Teprve v roce 1946 je warfarin uveden na trh jako antikoagulační lék, ale v klinické praxi se zprvu prosazoval pomalu. V roce 1954 prezident Eisenhower prodělal srdeční infarkt a byl mu nasazen warfarin jako jediné dostupné antikoagulans na trhu. Tím si lék získal důvěru všeobecné veřejnosti a rychle se rozšířil do praxe.

Warfarin byl dlouho jediným perorálním antikoagulačním lékem užívaným u nemocných s TEN, fibrilací síní, umělou chlopní, chlopenní vadou nebo v rámci prevence vzniku embolické příhody. Výhodou warfarinu je jeho cena, dlouhá klinická zkušenost a snadná dostupnost antidota (vitaminu K) při vzniku krvácení. Mezi nevýhody jsou počítány nutnost pravidelných kontrol INR, kolísání antikoagulačního efektu, interakce s léky a potravinami a individuální odpověď na podanou dávku. V posledních letech se ukazuje, že hlavní příčinou kolísání INR je špatná adherence k léčbě, zatímco vliv potravinových interakcí je spíše okrajovou záležitostí. U 80 % nemocných se pohybuje udržovací dávka warfarinu kolem 5 mg/den, terapeutické hodnoty INR 2–3 dosahujeme pouze v 50–60 % měření⁽¹⁴⁾.

Nová antikoagulancia

V roce 2012 byl v České republice uveden na trh inhibitor trombinu dabigatran a následně inhibitor faktoru Xa rivaroxaban a apixaban. V současnosti jsou všechny tři léky schváleny v indikaci prevence recidivy trombózy či embolie u nemocných s fibrilací síní, hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Klinické užití edoxabanu je schváleno v Evropské unii, na našem trhu zatím není k dispozici (tab. 1).

Mezi inhibitory trombinu a inhibitory faktoru Xa je zásadní rozdíl v místě jejich účinku (obr. 1). Jedna molekula faktoru Xa generuje několik tisíc molekul fibrinu, a tím inhibitory faktoru Xa zabraňují vzniku velkého množství trombinu. Vlastní inhibitory trombinu musí být podány ve „větší dávce“, aby měly stejný efekt jako inhibitory faktoru Xa.

Farmakologické vlastnosti nových antikoagulancií jsou dobře známé (tab. 2). Všechna mají dobrou biologickou dostupnost, rychlý nástup účinku a poločas účinku 10–18 hodin. Tyto vlastnosti jsou důležité při zahájení či ukončování léčby těmito léky. Vylučování probíhá jak jaterní, tak i ledvinnou cestou, a proto jsou omezení podávání u nemocných s jaterním či ledvinným selháváním. U nemocných s těžkou renální nedostatečností s glomerulární filtrací nižší než 0,25 ml/s jsou kontraindikována. U nemocných s glomerulární filtrací nižší než 0,8 ml/s redukujeme dávku.

Použití dabigatranu, rivaroxabanu a apixabanu se nedoporučuje u pacientů užívajících současně a systémově azolová antimykotika, jako je ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol, nebo inhibitory proteáz HIV⁽¹⁵⁾. Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory systémů CYP3A4 a současně P-gp a účinnost léčby se zvyšuje 1,5–2,6krát.

Nové antikoagulační léky prošly velkými klinickými studiemi i postmarketingovými studiemi, které čítají celkem desítky tisíc pacientů. V případě fibrilace síní i tromboembolické příhody byla u dabigatranu^(18,22,23), rivoraxabanu ^(15,19) i apixabanu ^(20,21,24) prokázána prakticky stejná účinnost jako při léčbě warfarinem a zároveň bylo pozorováno snížení rizika krvácení (tab. 3, 4). Hlavní výhodou nových antikoagulancií je pohodlí pro nemocné – stabilní účinek bez nutnosti laboratorních kontrol a dietních omezení.

Absolutní kontraindikací léčby novými antikoagulancii je těhotenství, kojení, umělá chlopeň, těžká renální insuficience a zkušenosti nejsou u dětských pacientů.

V současnosti nová antikoagulancia u nemocných s nádorem nejsou doporučována s ohledem na malé zkušenosti, ale klinické studie ukázaly, že jejich účinnost může být srovnatelná s heparinem. Po potvrzení těchto dat v probíhajících studiích bude současné doporučení přehodnoceno.

Indikace k antikoagulační léčbě novými léky se neliší od indikací k léčbě warfarinem (tab. 5). Z důvodu úhrady pojišťovnami je ale podávání omezeno odborností a u nemocných s fibrilací síní i špatnou snášenlivostí či kolísáním účinku při léčbě warfarinem. V případě nemocných s hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií je možné předepisovat všechna nová antikoagulancia po dobu léčby maximálně 12 měsíců.

Zahájení léčby a dávkování

Krátký poločas nových antikoagulancií znamená rychlý nástup účinku léků. U nemocných s fibrilací síní tedy není potřeba předléčení heparinem a rovnou podáváme udržovací dávku (tab. 6). Výběr antikoagulancia se bude řídit pouze preferencí užívání jedenkrát denně v případě rivaroxabanu nebo dvakrát denně u dabigatranu nebo apixabanu.

V případě tromboembolické příhody je situace složitější, protože v rámci klinických studií byla použita různá schémata léčby. V případě rivaroxabanu se léčba zahajuje bez předléčení heparinem a v prvních 3 týdnech je dávka 2× 15 mg a následně 20 mg denně⁽²⁾. Je doporučeno užívat rivaroxaban s jídlem. Podobné schéma dávkování podáme v případě léčby apixabanem⁽²⁴⁾. V případě dabigatranu je nutno 5 dní podávat LMWH a následně je možno přejít na p. o. antikoagulační lék⁽²⁵⁾.

V praxi při ambulantní léčbě hluboké žilní trombózy proto preferujeme rivaroxaban nebo apixaban, neboť v tomto případě si nemocný nemusí doma aplikovat LMWH a od samého začátku léčby je léčen tabletami a není jej třeba vůbec hospitalizovat⁽¹⁵⁾.

Doposud nemáme údaje o riziku teratogenity nových antikoagulancií a nemocné by neměly, stejně jako v případě léčby warfarinem, během léčby otěhotnět. Ve studii EINSTEIN ženy s možností otěhotnění v průběhu léčby užívaly perorální antikoncepci obsahující estrogeny, případně kombinaci estrogenů s gestageny. Výskyt recidivy trombózy nebo plicní embolie během léčby byl u nemocných s hormonální antikoncepcí 3,7 %, u nemocných bez hormonální léčby 4,7 %⁽²⁷⁾.

Farmakokinetika u starších lidí

S věkem se výrazně snižuje svalová hmota a množství tělesné vody, stejně se zvyšuje procento tělesného tuku. Tyto změny mají vliv na farmakokinetiku léčiv, neboť vedou ke snížení objemu distribuce hydrofilních léčiv a zvýšení objemu distribuce lipofilních léčiv. Změny jaterních funkcí s věkem jsou považovány za mírné, bez významných změn v enzymatických funkcích u starších pacientů⁽²⁶⁾. Nejvýznamnější změnou je pokles funkce ledvin⁽²⁷⁾, s průměrnou ztrátou glomerulární filtrace (GFR) 0,013 ml/s/rok u zdravých lidí bez onemocnění ledvin⁽²⁸⁾. Normální hodnota kreatininu v séru u starších pacientů by nás neměla uklidnit, neboť může být přítomna i při významném snížení funkce ledvin⁽²⁹⁾. Proto využíváme kalkulaci funkce ledvin podle MDRD nebo podle Cockrofta-Gaulta⁽³⁰⁾. Další faktory, které mají vliv na farmakokinetiku, nejsou věkově specifické: zmenšená absorpce perorálně podávaných léků v některých situacích (zejména při léčbě warfarinem), genetické polymorfismy, které ovlivňují jaterní metabolismus, a lékové interakce na úrovni P450 CYP2C9 nejsou ovlivněny věkem pacientů, ale zůstávají klinický významné u starších podobně jako u mladších pacientů⁽³¹⁾. Lékové interakce představují velký problém při léčbě warfarinem v případě polypragmazie u starších pacientů, u kterých dochází ke změnám v chronické medikaci spojeným s interkurentním akutním onemocněním s rizikem kolísání intenzity antikoagulační léčby a možností vzniku tromboembolické příhody nebo krvácení.

Významné farmakodynamické změny jsou pozorovány u starších pacientů, jsou reprezentované obecně vyšší citlivostí na léky⁽³¹⁾. Farmakodynamické změny spojené s vyšším věkem jsou nejvýznamnější při léčbě warfarinem. Jedním z hlavních faktorů, které přispívají k větší citlivost na warfarin, je snížený dietní příjem vitaminu K. To platí zejména v akutních zdravotnických zařízeních, naopak volně prodejné multivitaminové tablety mohou obsahovat vitamin K a významně snižují účinek warfarinu. Zvýšená citlivost na warfarin je v případě snížené produkce vitaminu K střevní flórou při léčbě antibiotiky nebo při zvýšené degradaci vitamin K-dependentních koagulačních faktorů při zvýšení metabolismu, jako se děje např. při horečce.

Nebezpečí pádů

Zvýšené riziko pádu je jedním z nejčastějších důvodů nezahájení nebo ukončení antikoagulační léčby u geriatrických pacientů. Ve studii Gageho⁽³²⁾ byl výskyt krvácení do mozku u starších pacientů „s vysokým rizikem pádu“ zvýšen na 2,8 % oproti 1,1 % ročně oproti nerizikovým nemocným. Léčba warfarinem neovlivnila frekvenci výskytu intracerebrálního krvácení, ale byla spojena s vyšší 30denní úmrtností. U starších pacientů s FS „s vysokým rizikem pádu“ bylo pozorováno zároveň vyšší riziko ischemické cévní mozkové příhody (13,7 % ročně). Z tohoto důvodu se zdá antikoagulační léčba prospěšná i u nemocných s vyšším rizikem pádu.

Krvácení

Krvácení je závažnou komplikací antikoagulační léčby, nicméně léčba rivaroxabanem, apixabanem i edoxabanem má ve srovnání s léčbou warfarinem nižší riziko krvácení, a to zejména u rizikových nemocných, mezi které patří nemocní vyššího věku⁽³³⁾. Léčba je tedy bezpečnější, ale v současnosti máme k dispozici antidotum pouze pro léčbu dabigatranem – idarucizumab. Je zajímavé, že první data ukazují, že v klinické praxi je antidotum užíváno vzácně a častěji je užívána korekční léčba. Antidota pro rivaroxaban a apixaban jsou nyní ve fázi klinického zkoušení.

Nová antikoagulancia snižují zejména intracerebrální krvácení, což je pro praxi velice důležité, protože tato krvácení mají vysokou úmrtnost. Nicméně se mírně zvyšuje riziko slizničních krvácení, a proto je vhodná opatrnost u nemocných s anamnézou krvácení do GIT. Gynekologická krvácení jsou zvýšena dvonásobně⁽³⁴⁾.

V současnosti platí doporučení, že nemocného s krvácivými komplikacemi při antikoagulační léčbě těmito léky posíláme do nemocnice. V nemocnici je možno stanovit intenzitu antikoagulační léčby – orientačně pomocí trombinového času při léčbě dabigatranem nebo stanovením aktivity Xa s užitím speciálně kalibrovaného setu u nemocných léčených rivaroxabanem nebo apixabanem. Pro jednotlivá krvácení jsou dnes zavedeny doporučené postupy. V prvé řadě se jedná o mechanickou zástavu krvácení (zejména endoskopicky u krvácení do zažívacího traktu), dále podání mrazené plazmy, rekombinantního faktoru VII nebo protrombinového komplexu v případě nemožnosti zástavy krvácení jiným způsobem. Vzhledem ke krátkému poločasu účinku nových antikoagulačních léků mizí antikoagulační efekt během 2–3 dní.

Kombinační léčba

V některých klinických situacích je nemocný léčen kombinací antikoagulační a duální antiagregační medikace (kyselinou acetylsalicylovou a klopidogrelem). Jedná se zejména o nemocné s fibrilací síní a srdečním infarktem, kde trvá kombinační léčba 12 měsíců, nebo o nemocné s fibrilací síní s implantací stentu, kde podle typu stentu trvá léčba 1 až 6 měsíců. Při této trojité medikaci je riziko krvácení vysoké, a proto doporučení omezují délku této léčby na nejkratší možnou dobu. Po ní nemocný užívá kombinaci antikogulačního léku s kyselinou acetylsalicylovou nebo klopidogrelem. I tato duální léčba je proti samotné antikoagulační léčbě zatížena 70% zvýšeným rizikem krvácení bez ohledu na užitý antikoagulační lék^(20,21).

Výběr antikoagulancia

Při výběru dlouhodobé antikoagulační léčby u konkrétního pacienta je třeba postupovat individuálně podle přidružených chorob. Warfarin zůstává standardem péče v léčbě pacientů s porevmatickou chlopenní vadou nebo s mechanickou srdeční chlopní. Pacienti s poruchou funkce jater, přidruženými koagulopatiemi nebo poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 0,5 ml/s) nejsou vhodnými kandidáty pro nová antikoagulancia vzhledem k jejich jaternímu metabolismu a renálnímu vylučování. S ohledem na compliance léčby je rivaroxaban se svým jednodenním podáváním lepší volbou než dabigatran či apixaban. U pacientů s nedávnou anamnézou gastrointestinálního krvácení může být v budoucnu apixaban lepší volbou, protože má nižší výskyt gastrointestinálního krvácení než dabigatran a rivaroxaban^(18,22). Vzhledem k datům ukazujícím na možný trend ke zvýšení výskytu infarktu myokardu u nemocných léčených dabigatranem je vhodné u rizikových nemocných zvolit rivaroxaban⁽¹⁸⁾. Na druhé straně u pacientů s anamnézou ischemické mrtvice vzniklé při léčbě warfarinem může být převod na dabigatran nebo apixaban vhodnou alternativou, protože jsou jedinými antikoagulancii snižujícími ve srovnání s warfarinem riziko ischemické cévní mozkové příhody.

Specifika antikoagulace ve stáří

Antikoagulační léčba přináší riziko krvácení, které se zvyšuje s věkem. Toto riziko je ale vyváženo výrazně vyšším rizikem tromboembolie u starších pacientů. Volba antikoagulancia u starších nemocných vyžaduje důkladné zvážení klinického i duševního stavu nemocného, kdy v některých případech přihlížíme k výsledku testu MMSE a rodinnému zázemí. Nespornou výhodu nových antikoagulancií představuje léčba bez laboratorních kontrol. Na druhé straně bereme v úvahu riziko vynechání dávky léky, které u warfarinu s poločasem 36 hodin není klinicky významné, ale u nových antikoagulancií s poločasem 14 hodin prakticky znamená jednodenní přerušení léčby. Důležité je stanovení funkce ledvin – při mírné renální insuficienci redukujeme při léčbě dabigatranem a apixabanem léčebnou dávku, při glomerulární filtraci pod 25 ml/s je tato léčba kontraindikovaná. V případě rivaroxabanu je léčba kontraindikovaná při glomerulární filtraci pod 15 ml/s. Při léčbě warfarinem problém redukce dávky podle funkce ledvin odpadá.

Budoucnost

Nové antikoagulační léky budou postupně, bez ohledu na věk, ve všech indikacích nahrazovat warfarin. V některých indikacích – jako je akutní koronární syndrom a prevence plicní embolie u hospitalizovaných nemocných – nahradí léčbu LMWH. Jedinou limitací je současná cena, ta ale bude postupně klesat a umožní tak rozšíření preskripce k praktickým lékařům. Bude to velice výhodné pro naše nemocné, kterým tyto léky nabízí nebývalé pohodlí i větší bezpečnost léčby.

doc. MUDr. Jaromír Chlumský, Ph.D.

Interní klinika 2. LF UK a FN Motol

---

doc. MUDr. Jaromír Chlumský, Ph.D.

e-mail: jaromirchlumsky@seznam.cz

Od roku 1990 pracuje na 2. lékařské fakultě UK, nejprve na Interní klinice Fakultní nemocnice Pod Petřínem a následně ve Fakultní nemonici Motol. Zabývá se klinickou kardiologií, echokardiografií a duplexní sonografií. Publikoval více než 100 odborných publikací, jednu monografii a několik kapitol v různých učebnicích.