Současná farmakoterapie benigní hyperplazie prostaty

ÚVOD

Benigní hyperplazie prostaty (BHP) je nezhoubné uzlovité zvětšení předstojné žlázy, při kterém je utlačována prostatická část močové trubice a které vede k poruše odtoku moči z močového měchýře. BHP je onemocnění, jehož prevalence stoupá s věkem. V histologických preparátech se objevuje od 40. roku věku, po 50. roku věku incidence onemocnění prudce stoupá. Výsledkem stoupající incidence je výskyt BHP v histologických preparátech 70 % mužů v 7. deceniu, v 80 letech je určitá míra uzlovité hyperplazie prostaty popsána prakticky u všech mužů (1, 2).

Etiologie BHP je multifaktoriální a všechny příčiny jejího vzniku nejsou vysvětleny. Jistý vliv na růst prostatické tkáně mají hormony, především androgeny. Hlavním stimulátorem růstu prostatických buněk je testosteron, respektive jeho aktivní metabolit dihydrotestosteron (DHT). DHT vzniká z testosteronu ve stromálních buňkách prostaty za pomoci enzymu 5α-reduktázy. DHT a testosteron se vážou na androgenní receptory ve stromálních i epitelových buňkách prostaty a tím stimulují tvorbu růstových faktorů. Ačkoliv hladina testosteronu s věkem klesá, silná vazba DHT na zmnožené androgenní receptory stimuluje růst počtu buněk prostaty, který vede ke vzniku BHP. Dalšími faktory, které pravděpodobně vedou ke vzniku BHP, je kouření, dietní návyky, obezita či zvýšená sexuální aktivita. Jejich jasný kauzální vztah ke vzniku BHP však dosud nebyl přesvědčivě prokázán (2–4).

Mikční obtíže na podkladě BHP má prakticky polovina mužů starších 60 let. Přibližně u 25 % mužů věku nad 60 let vyžadují symptomy onemocnění na podkladě BHP nějakou formu léčby. Symptomy BHP v současné době zahrnujeme pod širší pojem symptomy dolních močových cest (lower urinary tract symptoms – LUTS). Jedná se o jímací, evakuační a postmikční symptomy, které mohou být způsobeny i jinými onemocněními, než je BHP, jako jsou malignity močového měchýře či prostaty, hyperaktivní močový měchýř, noční polyurie, syndrom chronické pánevní bolesti nebo distální ureterolitiáza. Některá onemocnění projevující se jako LUTS mohou být důsledkem BHP. Příkladem jsou infekce močových cest či litiáza v močovém měchýři vzniklá na podkladě subvezikální obstrukce zvětšenou prostatou. Jak již bylo zmíněno, BHP je pojem patologicko-anatomický. V anglické literatuře se proto můžeme setkat s pojmem „benign prostate enlargement“ (BPE), který vyjadřuje pouze anatomické zvětšení prostaty. Dalším užívaným anglickým pojmem je „bladder outlet obstruction“ (BOO). Ten vyjadřuje výtokovou obstrukci močového měchýře, u které může být prostata jednou z příčin (3–5).

Aktuální diagnostický postup pacientů s LUTS je zpracován v doporučeních EAU (European Association of Urology). Vzhledem k multifaktoriální patofyziologii vzniku LUTS je jeho cílem diferenciální diagnostika, která vede k určení dominantní příčiny rozvoje LUTS. Pokud je dominantní příčinou BHP, zaměřuje se diagnostický algoritmus na charakter klinických obtíží, jejich monitorování a nastavení adekvátní formy léčby. Diagnostika zahrnuje odběr anamnézy, klinické vyšetření včetně vyšetření prostaty přes konečník, laboratorní diagnostiku s vyšetřením moči a odběrem prostatického specifického antigenu (PSA) a zobrazovací metody. V zobrazovacích metodách dominuje ultrasonografie. Nejpřesnější informaci o velikosti a tvaru prostaty přináší transrektální sonografie. V indikovaných případech doplňujeme i další zobrazovací či laboratorní metody (MR prostaty, CT vylučovací urografie, uretrocystoskopie, cytologie moči, index zdravé prostaty atd.). V diagnostice BHP nám rovněž pomáhají dotazníky. Nejrozšířenějším je Mezinárodní skóre prostatických symptomů (International Prostate Symptom Score – IPSS). Obdobou dotazníku IPSS užívanou ve Spojených státech amerických je AUA skóre symptomů. K hodnocení sexuálních funkcí se nejčastěji používá Mezinárodní index erektilních funkcí (IIEF) a jeho různé modifikace. U mužů s BHP se rovněž hodnotí index kvalita života (QoL). Dalším důležitým vyšetřením u BHP je uroflowmetrie, při které zjistíme hodnotu maximálního průtoku moči (Qmax). Za hranici normy je považována Qmax 15 ml/s. Současně měříme hodnotu postmikčního rezidua (PMR) ultrasonografií (4, 5).

FARMAKOTERAPIE BHP

Alfablokátory

BHP vede dvěma složkami k obstrukci prostatické části uretry. První je složka statická, jejíž podstatou je mechanická obstrukce způsobená tlakem zmnožené tkáně prostaty. Druhá složka je dynamická způsobená kontrakcí hladkého svalstva prostaty. Subvezikální obstrukce u BHP je přibližně z 60 % vyvolána složkou statickou a z 40 % dynamickou (1). V sedmdesátých letech 20. století analyzoval nizozemský lékař Pieter J. Donker uretrální tlakový profil při podávání různých léčiv. Stimulace sympatických, α₁-adrenergních, receptorů vedla ke zvýšení uretrálního uzavíracího tlaku. Tyto receptory považujeme za funkčně dominantní u dynamické složky subvezikální obstrukce při BHP od poloviny osmdesátých let 20. století a dělíme je na tři subtypy.

Prvním subtypem jsou receptory α-1A. Koncentrace těchto receptorů je vysoká v prostatě, uretře a hrdle močového měchýře, a se zmnožením prostatické tkáně tedy roste i jejich celkový počet. Druhým jsou α-1B, které nacházíme hlavně ve stěně tepen, a mají vliv na regulaci krevního tlaku. A třetím receptory α-1D, které jsou odpovědné za kontrakci detruzoru močového měchýře. V tkáních dolních močových cest jsou zastoupeny všechny subtypy α₁-adrenergních receptorů. Jejich procentuální zastoupení se však v jednotlivých lokalizacích liší. Blokáda těchto receptorů vede ke zmírnění dynamické složky subvezikální obstrukce u BHP (6–8).

Alfablokátory (AB) patří do první linie farmakoterapie LUTS při BHP. Podle afinity k receptorům je můžeme rozdělit na neselektivní a selektivní. Mezi neselektivní AB, tedy léky, které mají stejnou afinitu ke všem třem podtypům α₁-adrenergních receptorů, patří alfuzosin, doxazosin a terazosin. Za selektivní AB považujeme tamsulosin s vysokou afinitou k α-1D receptorům a silodosin s afinitou k α-1A receptorům.

Nespornou výhodou AB je rychlý nástup účinku. Užívání AB vede k promptnímu zlepšení zejména obstrukčních LUTS. Dlouhodobě vede zlepšení IPSS, zvýšení Qmax a zlepšení QoL. Další výhodou je dobrá tolerabilita léků s minimem nežádoucích účinků, což zlepšuje adherenci mužů k terapii AB. Mezi nejčastěji uváděné nežádoucí účinky AB patří vertigo, ortostatická hypotenze a sexuální dysfunkce. U sexuálních dysfunkcí dominuje retrográdní ejakulace (nejvyšší u silodosinu, 22 % případů). Právě výskyt retrográdní ejakulace nás vede k opatrnosti v indikaci AB u mladších mužů (4, 7, 9, 10).

Inhibitory 5α-reduktázy

Prostata je, stejně jako ostatní mužské přídatné pohlavní žlázy, pod vlivem hormonů a růstových faktorů.

Dominantní roli v růstu a sekretorické funkci prostaty hraje testosteron. Sérový testosteron je pod kontrolou hypotalamo-hypofyzární osy a je z 95 % tvořen ve varlatech. Zbývajících 5 % testosteronu se tvoří v nadledvinách. V prostatě působí testosteron jako prohormon účinnější formy, kterou je dihydrotestosteron (DHT). DHT je steroidním hormonem, který je fakticky odpovědný za růst prostaty. Přeměna testosteronu na účinnější DHT je pod vlivem enzymu 5α-reduktázy. Aktivita tohoto enzymu tedy hraje důležitou roli v patogenezi BHP (11). 5α-reduktáza se v lidském těle vyskytuje ve dvou izoformách. Zatímco typ 1 se vyskytuje v játrech, kůži a kožních adnexech, typ 2 v oblasti kůže mužského genitálu, vousech a v prostatě (4).

K dispozici máme dva preparáty inhibitorů 5α-reduktázy (5-alpha-reductase inhibitors – ARI), finasterid a dutasterid. Finasterid je selektivním inhibitorem 5α-reduktázy typu 2 a redukuje o 70 % sérové a intraprostatické hladiny DHT. Dutasterid je inhibitorem obou typů 5α-reduktázy a vede k poklesu hladiny DHT asi o 90 %. Snížení hladiny DHT vede k atrofii hyperplastické tkáně prostaty. Atrofie tkáně vede při dlouhodobé terapii ARI ke zmenšení objemu prostaty o 20–30 %. Urologům je rovněž dobře znám i vliv ARI na hladinu prostatického specifického antigenu (PSA). PSA je při této terapii sníženo na polovinu (12, 13).

V klinické praxi využíváme ARI jak v monoterapii, tak v kombinované terapii BHP. Finasterid v monoterapii přináší signifikantně zlepšení IPSS (respektive AUA skóre symptomů) v porovnání s placebem. K významnějšímu zlepšení IPSS vede léčba finasteridem u pacientů s prostatou větší než 30 ml než u pacientů o prostatě pod 30 ml velikosti. Stejně tak zmenšení objemu prostaty u pacientů s prostatou větší než 30 ml je v dlouhodobé terapii výraznější. Rozdíly v Qmax, PMR a celkové progresi onemocnění nejsou u obou skupin signifikantní. Avšak všechny výše popsané parametry se u monoterapie finasteridem zlepšují v porovnání s placebem (14). Dutasterid se objevil na trhu přibližně o 10 let později než finasterid, podle dostupných studií přináší podobné výsledky jako finasterid ve zlepšení mikčních obtíží, zmenšení PMR a rovněž vede ke snížení celkové progrese onemocnění. Oba preparáty navíc přinášejí pacientům jeden neoddiskutovatelný benefit – vedou k oddálení akutní močové retence a operační léčby spojené s BHP v porovnání s placebem a monoterapií AB (10, 13).

Antimuskarinika

Stejně jako pojem LUTS zahrnuje jímací, evakuační a postmikční symptomy bez jasné patognomické definice, tak i pojem hyperaktivní močový měchýř (overactive bladder – OAB) je pouhým syndromem, který může být důsledkem celé řady onemocnění. Podle Mezinárodní společnosti kontinence se OAB definuje jako urgence s nebo bez inkontinence moči, obvykle spojený se zvýšenou frekvencí mikce a nykturií. OAB a jímací LUTS bývají přisuzovány detruzorové hyperaktivitě. Do současné doby bylo identifikováno pět typů muskarinových receptorů M1 až M5. Receptory M2 a M3 jsou přítomny ve svalovině močového měchýře. Ke kontrakci detruzoru vede aktivace receptorů M₃. Aktuálně jsou primárně indikována AM první generace oxybutinin, propiverin a trospium. Až po selhání AM první generace následuje terapie další generací AM, do které patří solifenacin, darifenacin, fesoterodin a tolterodin (4, 7, 15).

Jasné patofyziologické mechanismy vzniku OAB u BHP nejsou známé. Avšak jak bylo uvedeno, OAB je často syndrom konkomitantním s jímacími i obstrukčními LUTS, zejména u starších mužů. Dostupná data o monoterapii AM u BHP jsou velmi omezená. Na jejich základě můžeme konstatovat signifikantní redukci denní frekvence mikce, redukci nykturií a současně zlepšení IPSS a QoL. Historicky zažitá představa o kontraindikaci AM u BHP byla již opuštěna. A přestože jsou AM pravděpodobně nejvíce různorodou skupinou léků ve farmakoterapii BHP, mají své pevné místo i v aktuálních doporučeních odborných společností (4, 5, 16).

Kombinovaná terapie

Kombinovaná terapie LUTS při BHP je již téměř 30 let široce využívána v klinické praxi. Principem této formy léčby je preskripce léčiv, jejichž účinky na BHP nejsou identické, a v případě současného užívání tedy působí synergicky. U indikace těchto léčiv vycházíme z předpokladu, že mnoho pacientů nedosáhne na monoterapii adekvátní terapeutické odpovědi. V kombinované terapii můžeme předepsat léky ve fixní kombinaci. Fixní kombinace léčiv nabízí benefit především u léků, které využíváme v jedné denní dávce. Typicky se jedná o kombinaci AB a ARI. Zatímco AB mají okamžitý nástup účinku, plný efekt ARI však nastupuje v rozsahu 3–6 měsíců od zahájení léčby. Cílem této formy kombinované terapie je tedy nejen promptní zmírnění obtíží, ale rovněž dlouhodobé snížení progrese onemocnění. Další možností je kombinace AB a AM. V této kombinaci můžeme užít léčiva ve fixní kombinaci nebo s libovolnou dávkou AM. Ve druhém případě můžeme u pacienta využít preparát a jeho dávku tak, abychom dosáhli požadovaného klinického efektu, který nenabízí fixní kombinace (16, 17). První studie popisující kombinovanou terapii BHP se objevily v devadesátých letech 20. století. Jednalo se o však o studie s maximálně dvouletým sledováním. Průlomové informace o efektu kombinované terapie BHP přinesly studie MTOPS (Medical Therapy of Prostate Symptoms) a CombAT (Combinatio of Avodart and Tamsulosin). Tyto studie poskytly rovněž cenné informace o monoterapii AB doxazosinem a tamsulosinem a ARI finasteridem a dutasteridem v porovnání s placebem. Obě studie shodně prokázaly lepší klinickou odezvu u kombinované terapie v porovnání s monoterapií. Studie MTOPS porovnávala placebo s monoterapií AB doxazosinem, monoterapií ARI finasteridem a kombinovanou léčbou doxazosin/finasterid. Hlavním cílem bylo zjištění rizika progrese onemocnění na základě pěti kritérií: AUA skóre symptomů, akutní močové retence, inkontinence moči, renální insuficience a rekurentních močových infekcí. V pětiletém sledovaném období v porovnání s placebem vedly oba léky v monoterapii ke snížení progrese onemocnění. Výsledky finasteridu a doxazosinu byly prakticky stejné. Oba léky v kombinaci však snižují riziko progrese onemocnění významně více než v monoterapii. To dokazuje celkově vyšší efektivitu kombinované terapie. Zatímco samotný doxazosin prokazatelně oddaluje akutní močovou retenci, celkové riziko retence moči však neredukuje. Výsledky finasteridu a kombinované terapie jako prevence akutní močové retence byly srovnatelné. Jak je popsáno výše, díky těmto informacím můžeme indikovat i monoterapie ARI jako prevenci akutní močové retence (9, 18). Studie CombAT srovnávající tamsulosin, dutasterid a jejich kombinaci výsledky studie MTOPS jen potvrdila. Také v této studii má největší vliv na zpomalení progrese onemocnění kombinovaná terapie. Také druhý zástupce ARI, dutasterid, v monoterapii nebo v kombinaci s tamsulosinem vede ke snížení rizika akutní močové retence a následné chirurgické léčby. Na základě studie CombAT je aktuálně distribuován lék s fixní kombinací 0,4 mg tamsulosinu a 0,5 mg dutasteridu. Ten využíváme zejména v dlouhodobé léčbě pacientů s vysokým rizikem progrese onemocnění (velký objem prostaty, vyšší hladina PSA, vyšší věk). Výhodou tohoto léčiva je také jeho dobrá tolerabilita s minimem nežádoucích účinků. Ty byly u jednotlivých léků ve studii srovnatelné. V nejvyšším procentu se vyskytovaly sexuální dysfunkce jako erektilní dysfunkce nebo retrográdní ejakulace. Vzhledem k věku pacientů ve sledované skupině je však kauzální vztah mezi sexuálními dysfunkcemi a užíváním léčiv přinejmenším diskutabilní (10, 19).