Antihypertenzíva, antibiotiká, analgetiká a iné často používané lieky v tehotenstve

Problematika farmakotepie počas tehotenstva je veľmi náročná vzhľadom nato, že každý liek je potencionálne teratogénny. Aj keď sa na celkovom počte vrodených poškodení lieky podieľajú len asi 1 ‰, žiada sa, aby sme sa ich použitiu vyhli všade tam, kde to je len možné. K používaniu farmák počas tehotenstva by nás mal viesť stav pacientky, uvážlivosť a prevyšujúci benefit z ich použitia ako možné riziko.

Kľúčové slová:
tehotenstvo, lieky, antihypertenzíva, antibiotiká, analgetiká, antitusiká, antidiarhoiká, bezpečnosť.

Úvod

Každý liek použitý počas tehotenstva je potencionálny teratogén, a pri ich používaní treba na tento fakt myslieť. Teratogén je definovaný ako každý vonkajší vplyv, ktorý pôsobí na vyvíjajúci sa organizmus a spôsobuje odchýlky presahujúcich normálnu fenotypovú variabilitu (1). To, či liek bude pôsobiť ako teratogén, závisí od mnohých činiteľov, medzi ktoré patria najmä koncentrácia lieku, jeho schopnosť pôsobiť teratogénne a od samotného vývojového štádia plodu.

Medzi najvnímavejšie obdobie vývoja plodu na teratogény patrí 3. až 9. týždeň od oplodnenia. V tomto období vzniká naj­viac štrukturálnych defektov. Obdobie do 3. týždňa bolo považované za relatívne bezpečné. Niektoré výskumy však ukázali, že mnohé látky prenikajú do blastocytu cez endometriálny a tubálny sekrét a tým môže prísť k poškodeniu blastocytu. Ak je toto poškodenie malé, blastocyt je schopný zničené bunky nahradiť, pri väčšom poškodení však dochádza k spontánnemu potratu (2).

V období od 8. týždňa tehotenstva sa predpokladá vplyv teratogénov na poruchy funkcie rôznych enzymatických reakcií a orgánov plodu. V období tesne pred pôrodom treba mať na pamäti, že mnohé liečivá prechádzajú cez placentárnu bariéru a u novorodenca, ktorý nemá dostatočne vybudovanú enzymatickú výbavu, môžu pôsobiť toxicky.

Do úvahy treba brať aj možné nežiaduce vedľajšie účinky liekov na samotnú matku, ktoré môžu ohroziť plod nepriamo.

Americká organizácia pre lieky a potraviny (FDA) zaradila liečivá podľa bezpečnosti v tehotenstve do skupín A, B, C, D a X. Do týchto kategórií ich zaraďuje na podklade pôsobenia počas tehotenstva na plod. Pri mnohých liečivách však štúdie chýbajú a lieky nie sú zaradené do konkrétnej kategórie na základe vedľajšieho účinku či možnej teratogenity, ale z dôvodu neexistujúcej štúdie. Podobne niektoré lieky používané v istom štádiu prenatálneho vývoja sú zaradené do skupiny D, ale v inom štádiu vývoja sú relatívne bezpečné na základe dostupných štúdií (3).

Kategória A 

obsahuje lieky pri ktorých v štúdiách s dostatočným počtom tehotných žien neboli zaznamenané zvýšené riziká pre plod aj matku. Vzhľadom na to, že je potrebný veľký počet pacientok v týchto súboroch, je do tejto kategórie zaradených minimum liekov. Patria sem vitamíny a látky bežne sa vyskytujúce v zdravom ľudskom organizme napr. niektoré hormóny, ióny.

Kategória B

zahŕňa lieky, ktoré bolí použité v štúdiách na zvieratách a nepôsobili toxicky na ich plod. Dostatočné informácie o mož­nom vedľajšom účinku na ľudský plod však chýbajú. Všeobecne sa však tieto lieky považujú za bezpečné.

Kategória C

zahŕňa lieky, pri ktorých boli zaznamenané nežiaduce účinky na plod u zvierat, avšak účinky na ľudský plod nie sú známe. Pri liekoch tejto skupiny treba zvážiť pomer benefitu oproti možnému riziku.

Kategória D

zahŕňa lieky, pri používaní ktorých sa zvyšuje riziko poškodenia plodu. Lieky s tejto skupiny sa smú použiť iba v prípade, ak nie je možné použiť alternatívny liek.

Kategória X

zahŕňa lieky, pri ktorých je známa teratogenita. Lieky tejto skupiny sú kontraindikované počas tehotenstva.

Antihypertenzíva

Hypertenzia zostáva aj v súčasnej dobe hlavnou príčinou materskej, fetálnej a novorodeneckej morbidity a mortality. Týka sa to krajín vyspelých aj rozvojových. Hypertenzia je závažnou komplikáciou vyskytujúcou sa v 7–10 % tehoten­stiev.

Hypertenzia v tehotenstve zahŕňa širokú škálu nozologických jednotiek:

• chronická hypertenzia,
• tranzitórna hypertenzia,
• preeklampsia,
• eklampsia a iné.

V súčasnosti sa používa klasifikácia podľa Európskej hypertenziologickej spoločnosti (ESH) a Európskej kardiologickej spoločnosti (ESC) z roku 2003 (4) (tab. 1).

Chronická (preexistujúca) hypertenzia

Ide o hypertenziu, ktorá bola diagnostikovaná už pred samotným tehotenstvom, alebo sa diagnostikuje pred 20. týždňom tehotenstva a väčšinou pretrváva dlhšie ako 42 dní po pôrode. Môže byť primárna aj sekundárna. Primárna hypertenzia má obvykle na rozdiel od sekundárnej hypertenzie dobrú prognózu.

Tehotenská (tranzitórna) hypertenzia bez proteinúrie

Manifestuje sa po 20. týždni tehotenstva alebo do 24 hodín po pôrode. Sprevádzajú ju edémy, ale má dobrú prognózu. Väčšinou do 42 dní po pôrode pominie.

Tehotenská hypertenzia s proteinúriou (preeklampsia)

Ide o hypertenziu manifestujúcu sa po 20. týždni tehotenstva s proteinúriou viac ako 300 mg/l alebo viac ako 500 mg/24 hodín s edémami alebo bez nich. Označuje sa aj ako preeklampsia (5). Prognóza tejto hypertenzie je závažná.

Chronická (preexistujúca) hypertenzia s nasadajúcou tehotenskou hypertenziou s proteinúriou

Ide o preexistujúcu hypertenziu u tehotných, u ktorých sa vyvinie preeklampsia. Najčastejšie sa vyskytuje pri sekundárnej hypertenzii u tehotnej. Vyskytuje sa v kombinácii s proteinúriou. Prítomné môžu byť aj edémy. Má závažnú prognózu

Neklasifikovaná hypertenzia pred pôrodom

Ide o hypertenziu s alebo bez systémovej manifestácie, ktorá vznikla po 20. týždni tehotenstva, overená na 42. deň po pôrode alebo po 42. dni po pôrode. Pokiaľ hypertenzia vymizla, potom sa preklasifikuje ako tehotenská hypertenzia s alebo bez proteinúrie. Pokiaľ hypertenzia pretrváva aj po 42. dni po pôrode, má sa hypertenzia preklasifikovať na chronickú (preexistujúcu) hypertenziu.

Komplikácie preeklampsie a chronickej (preexistujúcej) hypertenzie s nasadajúcou tehotenskou hypertenziou s proteinúriou

Eklampsia

je najzávažnejšou, najťažšou komplikáciou. Môže vzniknúť pred pôrodom, počas pôrodu, alebo aj v šestonedelí. Manifestuje sa:

• generalizovanými tonicko-klonickými kŕčmi,
• poruchou vízu,
• amóciou retiny,
• vznikom popôrodnej psychózy,
• hypertenziou,
• amnéziou až poruchami vedomia a kómou.

Výskyt eklampsie je častý

• u veľmi mladých alebo starších prvorodičiek,
• pri sekundárnej hypertenzii,
• obezite,
• diebetes melitus,
• trombofílii,
• zvýšenej hladiny testosterónu v sére,
• pri pozitívnej rodinnej anamnéze preeklampsii a anamnézou preeklampsii,
• pri predchádzajúcom tehotenstve (5).

Eklampsia sine eklampsia

(tichá eklampsia) je zriedkavou formou, kedy po prudkých bolestiach hlavy žena upadá do kómy bez kŕčov. Zriedkavejšou formou je eklampsia, pri ktorej sú hodnoty tlaku krvi (TK) nižší ako normálne hodnoty ( 6).

Syndróm hemolýzy, zvýšenia pečeňových enzýmov, nízkeho počtu krvných doštičiek (HELLP syndróm)

je závažným variantom preeklampsie. Klinicky sa prejavuje

• bolesťou a citlivosťou epigastria a pravého hypochondria,
• únavou,
• opuchom tváre a končatín,
• nauzeou,
• vomitom,
• bolesťami hlavy,
• ikterom,
• poruchou zraku,
• hnačkami (6).

Tieto príznaky nie sú konštantné.

Akútna tuková degenerácia pečene v tehotenstve (AFLP syndróm)

je charakterizovaná miernou hypertenziou, trombocytopéniou, edémamy a eleváciou pečeňových enzýmov. Závažná je ťažká hypoglykémia a porucha koagulácie na podklade hepatálneho zlyhania.

Medzi ďalšie závažné komplikácie patrí diseminovaná intravaskulárna koagulácia, pľúcny edém, zlyhanie obličiek, predčasné odlučovanie placenty, intraabdominálne krvácanie, edém mozgu, syndróm dychovej tiesne a iné.

Terapia hypertenzie v tehotenstve

Samotná terapia hypertenzie počas tehotenstva je limitovaná dostupnosťou liečiv na trhu, kategorizáciou liekov, preskripčnými obmedzeniami. Cieľom terapie má byť zníženie rizika pre matku, ale zároveň musí byť bezpečná pre plod.

Nefarmakologická terapia

Prvoradým cieľom je pokoj pacientky zahŕňajúci obmedzenie fyzickej aktivity až pokoj na lôžku s polohovaním na ľavom boku. Racionálna diéta bez obmedzenia kuchynskej soli. Zníženie príjmu kuchynskej soli sa odporúča iba u tehotných so soľ senzitívnou hypertenziou. Neodporúča sa redukcia hmotnosti u tehotných, pretože môže viesť k retardácii rastu plodu. Samozrejmosťou je prísny zákaz fajčenia a konzumácie alkoholických nápojov.

Farmakologická terapia

Cieľom farmakoterapie hypertenziu u tehotnej je zníženie krvného tlaku na hodnoty bezpečné pre matku aj plod a predĺženie tehotenstva do optimálnej zrelosti plodu. Treba rešpektovať bezpečné zachovanie uteroplacentárnej perfúzie. Uteroplacentárne riečisko by malo reagovať na pokles tlaku krvi (TK) autoreguláciou, ale časová odpoveď doteraz nie je presne známa. Preto pri prudkom znížení TK môže dôjsť k ischémii placenty a poškodeniu plodu.

Neexistujú presné kritéria pre začatie farmakoterapie hypertenzie v tehotenstve. Všeobecne s farmakoterapiou začíname pri TK 140/90 mm Hg, do úvahy berieme závažnosť hypertenzie, potencionálne riziko poškodenia orgánov, prítomnosť srdcovocievneho ochorenia, renálneho ochorenia alebo diabetes mellitus.

U tehotnej s preexistujúcou chronickou hypertenziou začíname s liečbou pri TK 150/95 mm Hg (4). Rozhodnutie o hospitalizácii pacientky závisí od závažnosti hypertenzie, prítomností symptómov hypertenzie a v závislosti od spolupráce s tehotnou.

Prehľad antihypertenzív používaných v tehotenstve

Centrálne pôsobiace *alfa-agonisti

Metyldopa je liekom prvej voľby. Je vhodná na terapiu ľahkej a stredne ťažkej hypertenzie. Jej bezpečnosť bola overená v randomizovaných klinických štúdiách. Znižuje placentárnu cievnu rezistenciu u žien s preeklampsiou a tiež s chronickou hypertenziou (7). Začíname s postupnou uptitráciou podľa hodnôt TK. Denná dávka by nemala prekročiť 1g/deň. Metyldopa je vhodná na podávanie aj v I. trimestri. Medzi ojedinelé vedľajšie účinky môžeme zaradiť dyspeptické ťažkosti, trombocytopéniu, hepatotoxicitu.

Beta-blokátory

Sú vhodné a relatívne bezpečné ako lieky druhej voľby vo vyššom štádiu tehotenstva. V I. trimestri sa neodporúčajú pre možnú retardáciu plodu, bradykardiu a hypoglykémiu plodu, najmä pri použití atenololu (8). Tesne pred pôrodom môžu spôsobiť bradykardiu a hypotenziu novorodenca.

Preferujeme kardioselektívne beta 1 selektívne beta-blokátory, blokátory s vnútornou sympatickou aktivitou a beta-blokátory so súčasnou alfa 1 aktivitou, pretože ostatné môžu vyvolať kontrakcie uteru.

Labetalol je vhodný na liečbu stredne ťažkej hypertenzie. Neovplyvňuje rezistenciu fetálnych artérii ani arteria uterina. Denná dávka by nemala prekročiť 1 200 mg. Neodporúča sa zvyšovať dávku do maximálnej dávky, ale zvoliť kombináciu s metyldopou alebo vazodilatanciami. Treba však pamätať na možnú hepatotoxicitu. Kombinácia s verapamilom sa výrazne neodporúča.

Blokátory kalciových kanálov

Sú liekmi druhej voľby. Mali by sa po­­dá­vať v II. a III. trimestri tehotenstva. Po­danie blokátorov kalciových kanálov v porovnaní s beta-blokátormi v prípade predčasného pôrodu predlžujú tehotenstvo (majú tokolytický efekt), a novorodenci vyžadujú menej intenzívnu starostlivosť a klesá incidencia respiračného distresu (9).

Isradipin a verapamil sa používa na liečbu ľahkej a stredne ťažkej hypertenzie v monoterapii alebo v kombinovanej liečbe. Maximálna dávka isradipinu je 2x5 mg/deň, denná dávka verapamilu by nemala prekročiť 360 mg/deň. Sú vhodné aj na liečbu supraventrikulárnej tachykardie v tehotenstve. Neovplyvňujú rezistenciu arteria uterina, ani fetálnych artérií. U tehotných s hypertenziou a chronickým obličkovým ochorením boli dokázané pozitívne výsledky s diltiazemom (10).

Nifedipin sa používa iba na liečbu hypertenznej krízy. V nízkych dávkach je účinný pri ľahkej preeklampsii, bez výraznejšieho vplyvu na popôrodné krvácanie a stav plodu.

Priame vazodilatanciá

Dihydralazín je vhodný ako liek druhej voľby na liečbu hypertenzie v tehotenstve, pokiaľ nie je prítomná tachykardia. Možná je jeho kombinácia s metyldopou, antagonistami kalciových kanálov alebo beta-blokátormi. Odporúčaná maximálna dávka je 3x50 mg/deň. Neovplyvňuje rezistenciu fetálnych artérii ani arteria uterina.

Diuretiká

Diuretiká sú kontraindikované v liečbe tehotenskej hypertenzie, pri preeklampsii na liečbu edémov. Furosemid má nepriaznivý vplyv na placentárnu perfúziu. Diuretiká sú indikované iba u soľ senzitívnej hypertenzii a pri symptomatickej liečbe srdcového zlyhávania, alebo pri pľúcnom edéme. V ojedinelých prípadoch sa môžu podávať u tehotných, ktoré ich brali na terapiu hypertenzie už pred tehotenstvom.

Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE inhibítory) a blokátory receptora pre angiotenzín II

sa v tehotenstve neodporúčajú (11). Môžu spôsobiť vznik obličkovej insuficiencie u novorodenca, oligohydramnion až úmrtie.

Liečba ťažkej hypertenzie

Pri akútnej hypertenzii s výstupom tlaku krvi nad 170/110 mm Hg podávame intravenózne lebetalol, dihydralazín alebo urapidil. Ak nie je dostupný intravenózny prístup, môžeme podať perorálne nifedipin v dávke 10–20 mg a pokračujeme po 6 hodinách. V kombinácii s MgSO₄ však môže prísť k potenciácii účinku a výraznej ťažkej hypotenzii. Labetalol môžeme po­dá­vať v dávke 0,5 mg/kg/hod do celkovej dennej dávky 200 mg. Môžeme podať 20 mg/hod v úvode a každých 30 minút dávku zdvojnásobíme do dosiahnutia efektu, respektive dávky 160 mg/hod. Po dosiahnutí antihypertenzného efektu sa odporúča prechod na perorálnu terapiu.

Urapidil podávame v dávke 25 mg v infúzii za stáleho monitorovania TK a na základe hodnôt upravujeme dávkovanie (12). Hydralazín môžeme podávať v intravenóznej infúzii, pričom rýchlosť podávania riadime aktuálnym TK. Všeobecne začíname s nízkymi dávkami (5 mg i. v. ako bolus), pokračujeme každých 30 minút do celkovej dávky 20–30 mg. Avšak s intravenóznym hydralazinom by sa nemalo počítať ako s liekom prvej voľby pre možné väčšie perinatálne vedľajšie účinky.

MgSO₄ sa podáva v dávke 4g v 100 ml 5% glukózy počas 20 minút, pokračujeme 5 g MgSO₄ v 500 ml 5% glukózy rýchlosťou 100 ml/hod.

Nitráty boli používané na tlmenie kontrakčnej aktivity uteru a zníženie krvného tlaku pri preeklampsii (13).

Terapia eklampsie

MgSO4 je liekom prvej voľby (14). Podávame 4 g MgSO₄ intravenózne počas niekoľkých minút a následne v pomalej infúzii do 12 g/24hod. V liečbe eklamptických kŕčov sa používa aj diltiazem a fenytoín. Podať môžeme aj diazepam v dávke 10–20 mg pomaly v i. v. infúzii alebo intramuskulárne.

Liečbu hypertenzie v tehotenstve vzhľadom na závažnosť problematiky by mal vykonávať skúsený internista v spolupráci s gynekológom a farmakológom. Včasná diagnostika a správne riadená terapia hypertenzie je predpokladom pre ďalší prie­beh tehotenstva, spôsob vedenia pôrodu, terapiu a prevenciu možných komplikácii (tab. 2).

Antibiotiká

Podávanie antibiotík v tehotenstve nesie so sebou mnohé riziká a otázky, je to náročná úloha medicíny. Hlavným aspektom pre podávanie antibiotík v tehotenstve je rozhodnutie, či antibiotikum vôbec treba použiť. Antibiotiká ako i iné liečivá musia spĺňať prísne kritéria bezpečnosti pre plod aj pre matku. Antibiotiká sú zaradené podľa FDA do skupín B, C a D (15).

Penicilíny

Sú považované za bezpečné. Patria podľa FDA do skupiny B. Mnohé penicilíny sú používané už desaťročia v tehotenstve bez vážnejšieho rizika pre plod (16). Vzhľadom nato, že prenikajú aj cez placentárnu membránu, môžeme ich použiť aj na liečbu samotného plodu, napr. pri infekcii Treponema pallidum (17).

Do skupiny B podľa FDA zaraďujeme aj inhibítory betalaktamáz ako je kyselina klavulénová. Jej podávanie počas tehotenstva sa považuje za bezpečné. Kombinácia s penicilínmy nevedie k zvýšeniu rizika poškodenia plodu počas tehotenstva.

Cefalosporíny

Môžeme ich používať počas celého tehotenstva. Považujú sa za bezpečné antibiotiká a prenikajú cez placentárnu bariéru do plodu. Vzhľadom na tento fakt ich používame aj na liečbu samotného plodu. Cefalosporíny zaraďujeme podľa FDA do skupiny B.

Linkozamidy

Počas tehotenstva je za bezpečné považované podávanie linkamycínu aj klindamycínu (3). Patria do skupiny B. Je možné ich použiť aj na terapiu samotného plodu, nakoľko prechádzajú cez placentárnu bariéru a v plode dosahujú terapeutické dávky.

Polymyxíny

Sú podľa FDA zaradené do skupiny B, avšak pre možnú nefrotoxicitu a neurotoxicitu sa odporúča počas tehotenstva ich podaniu vyhnúť (18).

Makrolidy

Spiramycín používaný v Európe na terapiu toxoplazmózy počas tehotenstva počas 30 rokov je považovaný za bezpečný liek. Avšak FDA v USA zaraďuje spiramycín do kategórie C, pretože v USA sa spiramycín používa skôr výnimočne, a nemajú dostatok skúseností s jeho podávaním.

Erytromycín je zaradený podľa FDA do skupiny B a považuje sa za bezpečný liek počas tehotenstva. Hoci preniká cez placentárnu bariéru do plodu, nedosahuje v plode dostatočné terapeutické dávky.

Estolát erytromycínu je však počas tehotenstva, najmä v II. trimestri hepatotoxický pre matku a jeho používanie sa v tehotenstve vôbec neodporúča.

Nitrofurány

Podľa FDA je zaradený do skupiny B. Pri jeho podávaní tehotným ženám nebol zaznamenaný zvýšený výskyt poškodenia plodu. Opatrnosť však treba venovať tým tehotným, ktoré majú deficit G-6-fosfát dehydrogenázy. U týchto tehotných môže vyvolať hemolytickú anémiu.

Nitrofurány sa neodporúčajú podávať v III. trimestri pred pôrodom, vzhľadom na možnú zníženú hladinu redukovaného glutatiónu u novorodencov.

Sulfonamidy

Ich podávanie počas tehotenstva nezvyšuje riziko poškodenia plodu, avšak sú kontrindikované v poslednom štádiu tehotenstva. Prenikajú cez placentu do plodu, kde vytláčajú bilirubín z väzby na plazmatické bielkoviny. Plod sa dokáže prostredníctvom placenty tohto bilirubínu zbaviť. Novorodenec však pre nezrelosť pečene nie je schopný tento bilirubín vylúčiť z tela, ten sa hromadí a následne môže prísť k poškodeniu mozgu novorodenca, nakoľko voľný bilirubín prechádza cez hematoencefalickú bariéru. Pre tento efekt je zaradený podľa FDA do kategórie C.

Chinolóny

Pri ich používaní neboli zaznamenané zvýšené poškodenia plodu oproti bežnej populácii (19). Vzhľadom však na zvieracie štúdie, kde spôsobovali artropatie u plodu, ich FDA zaradila do skupiny C.

Chinolóny prenikajú cez placentárnu bariéru.

Trimetoprim sa podáva samostatne alebo v kombinácii so sulfonamidmi. Preniká cez placentárnu bariéru. Je zaradený do skupiny C vzhľadom na vyšší výskyt kardiovaskulárnych defektov – 5,5 % v porovnaní s populáciou u novorodencov matiek, ktoré trimetoprim užívali v I. trimestri (15).

Aminoglykozidy

Gentamycín, neomycín, amikacín a tobramycín sú vzhľadom na svoju nefrotoxicitu pre tehotnú matku zaradené podľa FDA do skupiny C. Zvýšené riziko poškodenia plodu pri ich používaní u tehotných žien nebolo však zaznamenané (20). Prenikajú cez placentárnu bariéru do plodu.

Pri použití streptomycínu a kanamycínu bol zaznamenaný vyšší výskyt poškodenia VIII. nervu u novorodencov prejavujúcim sa poruchou sluchu až hluchotou. Zároveň obe antibiotiká sú pre matku ototoxické a nefrotoxické. Na tomto základe týchto údajov ich FDA zaradila do skupiny D. Ich podávaniu sa snažíme preto vyhnúť.

Vankomycín

Vzhľadom na nedostatok štúdií s použitím vankomycínu počas tehotenstva a možnú nefrotoxicitu a ototoxicitu pre samotnú matku ho FDA zaradila do skupiny C. Jeho po­dá­vaniu počas tehotenstva sa snažíme vyhnúť.

Tetracyklíny

Vzhľadom na možný zvýšený výskyt vrodených chýb u novorodencov, akými sú hypospádia, hypoplázie končatín sa ich podávaniu v tehotenstve snažíme vyhnúť. Bolo dokázané že spôsobujú žltohnedé sfarbenie zubov a ukladajú sa do kostí plodu. Navyše u matky môžu spôsobiť akútne poškodenie pečene. Podľa FDA sú zaradené do skupiny D. V štúdii s doxycyklinom však zvýšený výskyt poškodenia plodu nebol zaznamenaný (15).

Používanie antibiotík počas tehotenstva by malo byť uvážlivé a vždy iba za prísnej indikácie, aj keď ide o bezpečné antibiotiká ako penicilíny a cefalosporíny. Nedostatočná liečba a nepodanie vhodného antibiotika je pre tehotnú a plod oveľa horšie ako samotné riziko poškodenia plodu po­dávaním antibiotík (21) (tab. 3).

Analgetiká

Analgetiká, antipyretiká patria medzi často používané lieky počas tehotenstva. Štúdie ukazujú, že počas tehotenstva až 92 % žien užívalo analgetiká, antipyretiká alebo bylinné prípravky. Analgetiká patria medzi najčastejšie používané lieky počas tehotenstva (22).

Medzi najčastejšie vrodené chyby detí patria

• atrézia pažeráka,
• anencefália,
• hypoplázia ľavého srdca,
• rázštep podnebia,
• omfalokéla, a 
• deformácie končatín.

Hoci na týchto vrodených chybách sa podieľajú najmä nefarmakologické vplyvy, vzhľadom na nedostatok štúdií použitia liekov počas tehotenstva by sme sa mali vyhnúť podávaniu analgetík. V súčasnosti sa odporúčajú nefarmakologické postupy napr. polohovanie, cvičenie, vodoliečba.

Paracetamol

Je v súčasnosti najviac používaným analgetikom v tehotenstve. Je relatívne bezpečný počas všetkých troch trimestrov a patrí podľa FDA do skupiny B. Prechádza cez placentárnu bariéru, ale štúdie ukázali, že pri jeho použití nedochádza k zvýšeniu rizika malformácií v I. trimestri. Použitie paracetamolu v kombinácii s pseudoefedrínom viedlo k zvýšenému výskytu gastroschízy u novorodencov (23).

Dávkujeme ho 325 až 1 000 mg každé 4 hodiny. Maximálna dávka je 4 g za deň. Odporúča sa používanie čo najnižších dávok.

Nesteroidne protizápalové lieky (NSAID)

Ibuprofén, indometacín, naproxén, ketoprofén sú zaradené podľa FDA do skupiny B počas I. a II. trimestra. V treťom trimestri sa zaraďujú do skupiny D a ich používaniu by sme sa mali vyhnúť.

Najviac štúdií je s použitím indometacínu. Oproti paracetamolu bol zaznamenaný vyšší výskyt vzniku gastroschízy na zvieracích pokusoch (23). Ich používanie počas celého obdobia tehotenstva viedlo k vzniku oligohydramionu a predčasnému uzáveru ductus arteriosus. Zaznamenaný bol aj vznik pľúcnej hypertenzie, fetálnej nefrotoxicity a periventrikulárne krvácanie u novorodencov (24).

Doporučené dávkovanie je pri ibuproféne 200 až 400 mg každých 6 hodín, maximálne 1 200 mg za deň, naproxen podávame 220 mg 3x denne, maximálne 600 mg denne, ketoprofén podávame 12,5 mg 3x denne, maximálne však 75 mg denne.

Používanie NSAID počas tehotenstva by malo byť odobrené ošetrujúcim lekárom.

Salicyláty

Podávanie kyseliny acetylsalicylovej počas tehotenstva môže byť spojené s vyšším výskytom neonatálnej úmrtnosti, krvácania, predĺženým tehotenstvom a krvácaním pri pôrode. V dávke 150 mg denne ho FDA zaraďuje do kategórie C. Vo vyšších dávkach je zaradený do kategórie D vo všetkých troch trimestroch.

Tramal

O účinku tramalu počas tehotenstva nie je dostatok informácii. Štúdie, ktoré boli realizované na zvieratách, ukázali vyššie riziko embryotoxicity a fetotoxicity až pri použití dávok 3 až 15 x vyšších, ako sa používa v humánnej medicíne. Pri nižšom dávkovaní toxicita zaznamenaná nebola (26). Vzhľadom na nedostatok štúdií v humánnej medicíne by sme sa použitiu tramalu mali vyhnúť v I. trimestri. Dlhodobé používanie v tehotenstve môže viesť u novorodenca k rozvoju abstinenčných príznakov.

Odporúčané dávkovanie je 50–100 mg tramalu každých 6 hodín. Maximálna denná dávka by nemala presiahnuť 400 mg tramalu denne.

Podľa FDA je zaradený do skupiny C (tab. 4).

Iné často používané lieky počas tehotenstva

Dekongestíva

Pseudoefedrín je jedným z najčastejšie používaných perorálnych dekongestív. Často sa nachádza v kombinovaných prípravkoch na liečbu príznakov chrípky alebo nádchy. Vo všeobecnosti sa neodporúčajú v tehotenstve podávať kombinované prípravky. Pseudoefedrin je podľa FDA zaradený do skupiny C počas celého tehotenstva.

Štúdie však ukázali zvýšené riziko vzniku gastroschízy pri použití pseudoefedrínu v I. trimestri tehotenstva (25). Informácie o jeho prechode cez placentárnu bariéru nie sú známe.

Perorálne dekongestíva môžu viesť k vazokonstrikcii a tým k hypoperfúzii placentárneho riečiska, čo môže viesť k retardácii rastu plodu. Počas II. a III. trimestra je používanie pseudoefedrínu vo vhodných dávkach možné. Odporúča sa 30 až 60 mg každých 6 hodín. Maximálna dávka by nemala prekročiť 240 mg za deň (26). Vzhľadom na vazokonstrikčný efekt je pseudoefedrin kontraindikovaný u tehotných so srdcovou chybou, nekontrolovanou hypertenziou či infarktom myokardu.

Oxymetazolín, fenylefrín, xylometazolín patria do skupiny lokálnych dekongestív. Aplikujú sa na nosnú sliznicu. Všetky sú zaradené podľa FDA do skupiny C. Do systémovej cirkulácie preniká iba malé množstvo daného lieky, ale neexistujú dostatočné informácie o ich bezpečnom používaní počas tehotenstva.

Použitie oxymetazolínu a fenylefrínu počas tehotenstva však neviedlo k zvýšenému riziku vzniku malformácií plodu (27). Odporúčané dávkovanie oxymetazolínu počas tehotenstva je 2 až 3 kvapky každých 12 hodín, maximálne 2x denne (tab. 5).

Expectorancia a antitusiká

Guaifenasín pôsobí na samotný hlien a umožňuje jeho vykašliavanie. Jeho účinok však pri nachladnutí nebol preukázaný (26). Jeho prenikanie cez placentárnu bariéru do plodu nie je známe. Je zaradený podľa FDA do skupiny C počas celého tehotenstva. Jeho použitie však v I. trimestri môže viesť k zvýšenému výskytu ingvinálnej hernie (28).

Je kontraindikovaný u pacientov trpiacich

• astmou,
• emfyzémov,
• chronickou bronchitídou, a 
• pri srdcovom zlyhaní.

Odporúčané dávkovanie počas tehotenstva je 200 až 400 mg každé štyri hodiny. Maximálna denná dávka nesmie prekročiť 2 400 mg.

Dextromethorfan je ekvivalentom kode­ínu a patrí do skupiny C podľa FDA. Kašeľ ako ochranný reflex organizmu by nemal byť potlačovaný, iba ak nie je produktívny a narúša spánok. Patrí do skupiny antitusík a jeho prenikanie cez pla­centárnu bariéru nie je známe. Expozícia dextromethorfanu počas I. trimestra ne­vied­la k zvýšenému riziku teratogenity alebo malformáciam plodu. Stále však existuje obava, že by mohol pôsobiť na rast mozgu plodu, avšak tento účinok nebol ešte preskúmaný. Odporúčané dávkovanie je 10–20 mg každé štyri hodiny, maximálne 120 mg za deň.

Pri použití liekov proti kašľu stále platí, že nefarmakologická liečba môže byť účinnejšia a s omnoho menším rizikom na plod (29) (tab. 6).

Antihistaminiká

Počas tehotenstva pri potrebe použitia antihistaminík volíme skôr antihistaminiká I. generácie ako sú chlorpheniramín, bizulepín, prometazín, ktoré sú bezpečnejšie ako antihistaminiká II. generácie, ktoré možno použiť v III. trimestri, napr. cetirizín (30). Chlorpheniramín, clemastine, difenhydramin, loratadín sú zaradené podľa FDA do skupiny B. Cez placentárnu bariéru preniká difenhydramin, u ostatných antihistaminík tento údaj nie je známy.

Brompheniramin a triprolidín FDA zaraďuje do skupiny C.

Medzi najčastejšie možné riziká spojené s užívaním antihistaminík počas tehotenstva patrí

• vznik rázštepu podnebia,
• polydaktýlia,
• kontrakcie maternice, a
• retrolentálna fibroplázia (31).

Použitie antihistaminík počas posledných dvoch týždňov tehotenstva viedlo k zvýšenému výskytu retrolentálnej fibroplázie (32). Avšak dostatok štúdií o ich použití počas tehotenstva neexistuje.

Liekom voľby by mali byť lokálne po­dá­vané dekongestíva (pseudoefedrin, oxymetazolin) (tab. 7).

Antidiarhoiká

Medzi najčastejšie používane antidiarhoiká počas tehotenstva patria kaolín a pektín, bizmut subsalicylát a loperamid.

Kaolín a pektín patria do skupiny B a nevstrebávajú sa z gastrointestinálneho traktu, tým pádom neprechádzajú cez placentárnu bariéru.

Pri použití bizmut subsalicylátu môže dochádzať k vstrebávaniu salicylátov a jeho použitiu počas tehotenstva je treba sa vyhnúť, nakoľko prechádza cez placentárnu bariéru. V II. a III. trimestri je zaradený do skupiny C, v III. trimestri ho FDA zaraďuje do skupiny D.

Pri použití loperamidu nebol zistený jeho teratogénny efekt v zvieracích štúdiách, no v humánnej medicíne pri použití v I. trimestri viedol k zvýšenému riziku vzniku srdcových chýb (33). Informácie o jeho prechode cez placentárnu bariéru nie sú známe (tab. 8).

Antacidá

Najčastejšie používané antacída obsahujú zlúčeniny magnézia, kalcia, alumínia alebo algínové kyseliny sú všeobecne považované v tehotenstve za bezpečné. Pri použití prípravkov s vysokým obsahom solí hliníka však boli hlásené vyššie riziká vzniku poškodenia plodu (34).

Prípravky s obsahom magnéziúm sulfátu môžu mať tokolytický efekt, preto sa ich použitiu niektorí lekári vyhýbajú. Uprednostňujú prípravky s obsahom kalcia, kde absorbcia cez gastrointestinálny trakt je minimálna. Použitie H₂ blokátorov počas tehotenstva je možne pri závažných symptómoch pálenia záhy a gastroezophageálnom refluxe, kde antacída nestačia (35).

Medzi najznámejšie zaraďujeme cimetidin, ranitidín, podľa FDA sú zaradené do skupiny B. Všetky H₂ blokátory však ľahko prechádzajú placentou. Pri použití týchto liekov nebol zaznamenaný zvýšený výskyt malformácií plodu u zvierat s výnimkou nizatidínu (35).

Nizatidín FDA klasifikuje v skupine C. Vzhľadom však na nedostatok štúdií s ich používaním počas I. trimestra, sa odporúča H2 blokátorom v I. trimestri vyhnúť (35) (tab. 9).

Antimykotiká

Patria medzi často používané lieky počas tehotenstva, avšak dostatok informácií o ich použití počas tehotenstva chýbajú. Medzi najčastejšie používané antimykotiká zaraďujeme clotrimazol, butoconazol, miconazol a tioconazol. Všetky sú zaradené do skupiny C podľa FDA.

Štúdie s použitím clotrimazolu počas tehotenstva sú rozporuplné. Bol zaznamenaný zvýšený výskyt teratogenity s použitím clotrimazolu počas tehotenstva. (36). Použitie butoconazolu a miconazolu nepreukázal zvýšený výskyt porúch plodu počas užívania v II. a III. trimestri tehotenstva (37). Informácie o možnom vplyve na plod chýbajú pri použití tioconazolu počas tehotenstva.

Zvýšený výskyt teratogenity a embryotoxicity boli zaznamenané pri použití ketokonazolu, flucytozínu a griseofulvínu na plod zvierat (37). Všeobecne Centrum pre kontrolu chorôb a prevenciu USA odporúča počas tehotenstva používať lokálne antimykotiká pred ich celkovým podaním. (38). Informácie o možnom prestupe antimykotík cez placentárnu bariéru nie sú známe (tab. 10).

Záver

Vzhľadom na danú problematiku by farmakoterapia počas tehotenstva mala byť uvážlivá a vždy prísne indikovaná, aj keď poškodenie liekmi sa predpokladá iba v 1‰ všetkých narodených detí. Pri použití mnohých liekov počas tehotenstva doposiaľ neexistujú relevantné informácie o ich možnom pôsobení na vývoj plodu. Na farmakoterapii v tehotenstve by sa mal podieľať iba skúsený odborník a malo by ísť o interdisciplinárnu spoluprácu rôznych odborníkov napr.

• gynekológ,
• internista,
• farmakológ,
• infektológ.

Vždy treba vysvetliť tehotnej pacientke možné riziká a benefit z podania liekov a následky v prípade ich nepodania. Tam, kde sa dá podaniu farmák vyhnúť, by sme mali zásadne uprednostňovať nefarmakologickú terapiu.

MUDr. Róbert Brnka
I. Interná klinika LFUK a UNB
Mickiewiczova 13
813 69 Bratislava
Slovensko
E-mail: robott@pobox.sk