Surveillance karcinomu pankreatu u osob s vysokým rizikem Stanovisko odborných společností

Overview

Stanovisko podporují tyto odborné společnosti ČLS JEP

Česká gastroenterologická společnost (ČGS)
Společnost pro gastrointestinální onkologii (SGO)
Česká chirurgická společnost (ČCHS)
Česká onkologická společnost (ČOS)
Český pankreatologický klub (ČPK)

 

Terminologická poznámka

Pojem surveillance (dohled) je v textu použit podle terminologického standardu používaného v České republice. V tomto smyslu nahrazuje termín screening (osob ve vysokém riziku), který se vyskytuje v některých anglických textech.

 

Preambule

Karcinom pankreatu (PC – pancreatic cancer) je závažné onemocnění s narůstající incidencí a vysokou letalitou. V posledních letech byly definovány skupiny osob se zvýšeným rizikem onemocnění a dále byly publikovány výsledky studií z expertních center, ukazující prodloužené dožití nemocných, u nichž byl PC diagnostikován v asymptomatickém stadiu. S vědomím rychlého vývoje znalostí v této oblasti si autoři textu kladou za cíl shrnout současnou úroveň poznání, definovat principy surveillance PC a přispět ke zvýšení úrovně péče o ohrožené osoby v České republice.

 

Souhrn výstupů

V rámci surveillance PC doporučujeme:

1. Neprovádět screening u osob s průměrným rizikem.
2. Dispenzarizovat osoby s vysokým rizikem.
3. Zařazovat pouze osoby poučené o výhodách a limitech surveillance, které jsou současně potenciálními kandidáty chirurgické léčby.
4. Používat metody EUS a MR/MRCP v jednoročních intervalech.
5. Za klinické cíle považovat prekancerózní léze, resekabilní a hraničně resekabilní PC (T1–3 a/nebo N0–2).
6. Vést registr zařazených osob.

Klíčová slova:

karcinom pankreatu – screening – surveillance – osoby s vysokým rizikem

Úvod

Karcinom pankreatu (PC) má mezi zhoubnými onemocněními jednu z nejhorších prognóz a jeho incidence dlouhodobě narůstá. V roce 2020 bylo toto onemocnění sedmým nejčastěji diagnostikovaným zhoubným novotvarem (ZN) v ČR s celkovým počtem 2 446 případů. Při mezinárodním srovnání výskytu stojí ČR na třetím místě v Evropě a na pátém místě ve světě [1]. V letech 2017–2021 byla průměrná incidence PC v ČR 2 448 nových případů a průměrná mortalita 2 236 případů ročně. Křivka úmrtnosti těsně kopíruje křivku incidence a v uvedeném období byl PC třetí nejčastější příčinou úmrtí v rámci onkologických diagnóz (7,4 % všech úmrtí na ZN u mužů a 9 % u žen). Při mezinárodním srovnání úmrtnosti obsazuje ČR v Evropě druhé a třetí místo a celosvětově čtvrté a páté místo [1,2].

Současnými prostředky bývá PC diagnostikován často až v pozdním stadiu, jelikož zůstává zpravidla dlouho bezpříznakový nebo jsoupříznaky natolik nenápadné, že nevzbudí pozornost pacienta ani ošetřujícího lékaře. Většina pacientů má při záchytu pokročilé a nevyléčitelné onemocnění [3]. Bylo prokázáno, že jakmile se PC stane klinicky detekovatelným, může progrese z I. do IV. stadia proběhnout v průběhu 1,3 roku [4]. Pětiletá míra přežití byla v USA (2013– –2019) 12,5 %, přičemž pro lokalizované, regionální a generalizované stadium činila 44,3 %, 16,2 % a 3,2 % [5]. Vzhledem k tomu, že chirurgická resekce lokalizovaného onemocnění představuje jedinou šanci na kurativní terapii, předpokládá se, že detekce asymptomatických a časných stadií PC a jeho prekurzorů zlepší výsledky terapie PC a prodlouží celkové přežívání u této diagnózy [6,7]. V současné době je jednotný mezinárodní konsenzus proti plošnému celopopulačnímu screeningu PC. Např. US Preventive Services Task Force (USPSTF) vydala doporučení proti screeningu běžné populace vzhledem k nízkému výskytu onemocnění u osob v průměrném riziku, absenci jednoduchých screeningových nástrojů a přínosům nepřevažujícím potenciální poškození [8]. Stejné doporučení proti screeningu PC v běžné populaci obsahuje také německý S3-guideline pro PC [9]. Naproti tomu jedinci se zvýšeným rizikem PC na základě rodinné anamnézy (RA) nebo identifikovatelné genetické predispozice jsoujednoznačnými cíli pro surveillance a kurativní nebo preventivní léčbu [8–12]. V ČR dosud surveillance PC probíhá pouze na základě regionálních aktivit, jako jsou HEPACAS (FNOL) a ScrePan (MOU) [13,14].

 

Rizikové faktory

Celoživotní riziko vzniku PC je v běžné populaci přibližně 1,5 % [5]. K definování vysoce rizikových jedinců (HRI – high-risk individuals]) se obecně uplatňuje hodnota absolutního rizika > 5 % nebo relativního rizika (RR) > 5 [15]. Většina případů PC je sporadických, ale odhaduje se, že 10–21 % je způsobeno dědičnými příčinami [10,16–18]. V některých rodinách se PC vyskytuje ve zvýšené míře a přibližně 5–10 % jedinců s PC má pozitivní RA [16,17]. V rámci hereditárního rizika PC rozlišujeme dvě základní kategorie. Do první řadíme vzácné, na podkladě známé patogenní mutace jasně definované syndromy genetické predispozice, které se podílí na cca 20 % dědičných forem PC, označovaných jako hereditární karcinom pankreatu (HPC). Druhou kategorií je familiární PC (FPC), který se podílí na zbylých 80 %. Zatímco v případě HPC je míra rizika variabilní v závislosti na typu mutace, u FPC se riziko onemocnění zvyšuje s počtem postižených příbuzných [16].

Mezi tzv. environmentální rizikové faktory PC se řadí abúzus tabáku a alkoholu, chronická pankreatitida (CP), obezita a diabetes mellitus (DM) 2. typu. Obecně se předpokládá, že jeden ze čtyř PC souvisí s kouřením tabáku, a v případě HRI bylo kouření spojeno s dřívější diagnózou až o 20 let [19,20]. Riziko vzniku PC se dále zvyšuje s věkem, medián výskytu je 65 let [1].

 

Hereditární karcinom pankreatu

Nejčastější mutace podmiňující HPC jsou nalézány v genech BRCA2 a ATM (asi 2 % všech patogenních mutací, celoživotní riziko PC kolem 10 %), dále v genech BRCA1 (riziko 3 %), STK11 (riziko > 30 %), CDKN2A (riziko kolem 20 %) a PRSS1 (riziko > 40 %) [21].

 

Peutz-Jeghersův syndrom

Zárodečné mutace v genu STK11 (LKB1) jsou spojeny s Peutz-Jeghersovým syndromem (PJS), autozomálně dominantní chorobou, při níž vznikají četné hamartomatózní polypy gastrointestinálního traktu, orofaciální melaninové pigmentace a různé malignity. Pacienti s PJS mají celoživotní riziko PC 11–36 % (RR 132) [22–24].

 

Syndrom familiárního melanomu

Mutace v genu CDKN2A charakterizují syndrom familiárního melanomu a mnohočetných névů (FAMMM). Tato autozomálně dominantní genodermatóza je spojena s četnými dysplastickými névy a maligními melanomy. FAMMM zvyšuje kumulativní riziko PC na 17 % (RR 13–39) [24–26].

 

Hereditární karcinom prsu a vaječníků

Mutace v genech BRCA1 a BRCA2 zvyšují riziko vzniku nádorových onemocnění, zejména karcinomu prsu a vaječníků, ale obecně zvyšují riziko i jiných malignit, včetně PC. Oproti běžné populaci se riziko PC u nosičů zárodečných mutací BRCA1 udává trojnásobné, u BRCA2 je spojeno s RR 3–9 [24]. Recentně Seppala et al uvádějí celoživotní riziko PC pro nosiče mutace BRCA2 okolo 10 %, zatímco riziko pro nosiče BRCA1 okolo 3 %, což již nesplňuje kritéria obecně přijímaná pro surveillance [21]. V rodinách se dědí autozomálně dominantně s vysokou penetrancí. Mutace genu PALB2, partnerského genu BRCA2, rovněž zvyšují riziko PC. Ve studii Yang et al byl tento typ mutací asociován s 2–3% rizikem PC [27].

 

Ataxia telangiectasia

Ataxia telangiectasia je komplexní autozomálně recesivní syndrom s neurologickými, kožními, endokrinními, jaterními i imunologickými abnormalitami způsobený zárodečnými mutacemi v genu ATM, který se projevuje zvýšenou citlivostí buněk k ionizujícímu záření (např. sluneční záření) a vyšší náchylností k maligní transformaci. Typickými projevy jsou mozečková ataxie, teleangiektazie malých cév, zvýšené riziko vzniku různých malignit a nemocní mají rovněž 4násobně zvýšené riziko PC [24].

 

Hereditární pankreatitida

Typické označení hereditární pankreatitida (HP) bývá používáno pro autozomálně dominantní onemocnění asociované s mutacemi v genu PRSS1. V širším slova smyslu je HP zapříčiněna i mutacemi v dalších genech (např. SPINK1, CFTR, CTRC, CASR), které jsou asociovány s autozomálně recesivní dědičností (běžné označení jako „familiární“ pankreatitida), ale jejich vztah k PC je zpochybňován. Onemocnění představuje malou část případů chronické pankreatitidy, která se u většiny postižených rozvíjí před dosažením 20 let věku a nezřídka před dosažením 5 let. Vlivem chronického zánětu je HP spojena s rizikem PC [28]. Celoživotní riziko se udává 25–44 % (RR 50–82) [29,30].

Lynchův syndrom

Podkladem Lynchova syndromu (LS) jsou zárodečné mutace v mismatch repair genech, zejména MLH1, MSH2 a MSH6, případně PMS2, EPCAM a dalších genech. Jedná se o onemocnění s autozomálně dominantním typem dědičnosti s vysokou penetrancí, při kterém dochází k časnému rozvoji kolorektálního a endometriálního karcinomu, ale i dalších karcinomů včetně PC. Kastrinos et al prokázali u nemocných s LS kumulativní riziko PC 3,7 %, v jiné studii stanovili DaVee et al RR 9–11 [24,31].

 

Syndrom Li-Fraumeni

Zárodečné mutace tumor supresorového genu TP53 způsobují autozomálně dominantní syndrom Li-Fraumeni, který je predispozicí k nádorovým onemocněním různého typu. Charakteristický je velmi častý výskyt nádorů v rodině („nádorové rodiny“) s velmi časným nástupem onemocnění. Ve vztahu k PC bylo stanoveno RR 7,3 [24].

 

Familiární adenomatózní polypóza

Mutace genu APC jsou podkladem familiární adenomatózní polypózy (FAP), autozomálně dominantní choroby, pro kterou je typický výskyt stovek až tisíců polypů tlustého střeva s vysokou tendencí k malignizaci. Jedinci s FAP mají rovněž zvýšené riziko PC s RR 4,46 [24].

 

Familiární karcinom pankreatu

Jako familiární karcinom pankreatu (FPC) je klasifikována dědičná predispozice k PC bez průkazu patogenní mutace podmiňující jiný, dosud známý hereditární syndrom (viz výše) a s prokazatelně pozitivní rodinnou anamnézou. Ke splnění definice se musí jednat minimálně o dva postižené a navzájem příbuzné 1. stupně (FDR – first-degree relative), tj. rodič-dítě nebo sourozenecký pár. Prospektivní analýza dat z velkého registru pacientů s FPC vedla ke stanovení rizika PC u pokrevních příbuzných. Stratifikací na základě počtu postižených se RR u jedinců s jedním postiženým FDR rovnalo 4,6; při dvou 6,4 a při třech bylo 32 [16].

 

Genetické vyšetření

Riziko dědičné predispozice k nádorovým onemocněním by mělo být hodnoceno u všech osob. Toto hodnocení zahrnuje podrobnou osobní a rodinnou anamnézu včetně typu onkologických onemocnění u pokrevních příbuzných a věku při jejich diagnóze. V případě podezření na přítomnost dědičného nádorového onemocnění či rizika jeho rozvoje na základě anamnestických údajů by měli být vybraní jedinci vyšetřeni klinickým genetikem a dle indikace geneticky testováni (tab. 1).

American Society of Clinical Oncology (ASCO) nedávno publikovala expertní názor doporučující cílenou identifikaci a dispenzarizaci rodinných příslušníků s možnou dědičnou predispozicí k PC [32]. Sdělení obsahovalo i doporučení genetického testování pacientů s diagnostikovaným PC, pokud může výsledek prospět pacientovi nebo jeho rodinným příslušníkům. Tento postup následně doporučila National Comprehensive Cancer Network (NCCN) [33]. Patogenní mutace v rizikových genech jsou detekovány přibližně u 4–20 % pacientů s PC včetně pacientů s klinicky sporadickými tumory bez pozitivní RA [10,34–40]. Identifikace syndromů hereditární predispozice může ovlivnit nejen indikaci k došetření příbuzných, ale výsledky se mohou také uplatnit v prevenci a léčbě daného pacienta, jelikož jsouněkteré mutace využitelné pro volbu typu chemoterapie a cílenou terapii. Příkladem mohou být BRCA1/2 mutace, které mají za následek zvýšenou senzitivitu nádorových buněk k terapii platinovými deriváty (cisplatina a oxaliplatina), a režimy obsahující platinový derivát by měly být upřednostněny. Zároveň existuje cílená terapie (PARP inhibitory), která může být využita k udržení odpovědi na chemoterapii. Nádory vznikající na podkladě Lynchova syndromu naopak bývají k chemoterapii výrazněji rezistentní a byla prokázána jejich vyšší odpověď na imunoterapii (check-point inhibitory) [41].

 

Surveillance karcinomu pankreatu u vysoce rizikových osob

Rozhodnutí provádět surveillance PC jedincům s rizikem PC vyžaduje diskuzi o výhodách, potenciálních rizicích i relativním nedostatku definitivních dat o dlouhodobých přínosech. Program by měl být přednostně realizován v rámci výzkumného protokolu zkušeným multidisciplinárním týmem a pouze u osob, které jsou kandidáty chirurgického zákroku [7,8]. ČGS doporučuje realizovat surveillance preferenčně v centrech vysoce specializované péče pro digestivní endoskopie (CDE) zřízených podle Věstníku MZ ČR (2022).

 

Jaké modality by měly být použity?

Současná strategie surveillance PC je založena na zobrazovacích metodách. Doporučená je kombinace endoskopické ultrasonografie(EUS) a magnetické rezonance s magnetickou cholangiopankreatografií (MR/MRCP); výpočetní tomografie (CT) v pankreatickém protokolu je indikována u jedinců, kteří nemohou podstoupit EUS nebo MR/MRCP, zejména kvůli nižší míře detekce menších lézí a snaze vyvarovat se ionizujícímu záření [8,10,32]. Vyšetření MR bylo ve studiích většinou prováděno s aplikací kontrastní látky v multifázickém protokolu na přístrojích minimálně 1,5 T.

Systematickou analýzu jednotlivých studií provedl tým USPSTF [12]. Surveillance založená na EUS měla v devíti studiích diagnostickouvýtěžnost v rozmezí 0 (97,5% CI 0,0–16,9) až 68,2 (95% CI 14,3–186,6) případů na 1 000 osob. Surveillance založená na MR/MRCP měla v osmi studiích diagnostickou výtěžnost od 0 (97,5% CI 0,0–16,9) do 75 (95% CI 15,7–203,9) případů na 1 000 osob. Metody EUS a MR/MRCP se ukázaly jako komplementární – MR/MRCP je zvláště citlivá pro detekci cystických lézí a EUS pro detekci solidních ložisek, navíc s možností odběru biopsie [42–,44]. Ve studii Canto et al pouze EUS detekovala PC ve stadiu I [45]. Výhodou EUS je rovněž skutečnost, že některé PC vykazují izodenzní strukturu na CT, ale jsou identifikovatelné na EUS [46]. V novější studii z osmi center v USA sledovali Dbouk et al celkem 1 461 osob (kombinace EUS + MR jednou ročně). Diagnostikovali 9 PC, což znamenalo 1 PC na 160 paciento-roků [47]. V další analýze 25 studií (panel ASGE) byla kumulativní výtěžnost surveillance 3,1 %, z toho o PC se jednalo ve 2,7 % [48].

Dvě studie hodnotily CT, kde diagnostická výtěžnost činila 0 (97,5% CI 0,0–16,9) až 12,8 (95% CI 0,3–69,4) případů na 1 000 osob. V případě CT je možnost kvantifikace změn ve viscerálním tuku a svalech lumbální krajiny, které mohou doprovázet časná stadia PC [49,50]. Tento přístup ovšem nebyl ověřen v prospektivních studiích.

Endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie (ERCP) se pro surveillance nedoporučuje vzhledem k riziku post-ERCP pankreatitidy (PEP) a dalších komplikací [10]. Studie zkoumající přínos ERCP jsou velmi rozporuplné. V menší prospektivní studii neposkytlo provedení ERCP při abnormálním EUS nálezu žádné další klinicky relevantní informace a bylo spojeno se 7% mírou PEP [51]. Naopak v japonských studiích byl sběr pankreatické šťávy s cytologií při změně kalibru hlavního pankreatického vývodu (MPD – main pancreatic duct) či drobných cystických lézích přínosný v detekci časných stadií PC; senzitivita, specificita a přesnost předoperační cytologie byly 75 %, 100 % a 88 % [52,53]. Pankreatickou šťávu, případně cystickou tekutinu aspirovanou při EUS, lze dále analyzovat genetickým sekvenováním. Mezi potenciální diagnostické markery patří mutace genů GNAS, KRAS a TP53 [54–56]. Ve studii zahrnující HRI a kontrolní jedince prokázali Kanda et al přítomnost mutace TP53 v pankreatické šťávě u 29 ze 43 pacientů s PC, ale v žádných vzorcích od kontrolních jedinců [56].

 

Jsou k dispozici krevní biomarkery vhodné k detekci PC?

V tuto chvíli neexistují konkluzivní data umožňující doporučení konkrétního biomarkeru jako screeningového nástroje. Nejpoužívanějším nádorovým markerem PC je CA 19-9. Vzhledem k jeho nízké specificitě však nelze využít pro screening. Zubarik et al zaznamenali ve screeningové studii s 546 subjekty zvýšení CA 19-9 u 27 osob (4,9 %); neoplastické nálezy byly při následné EUS detekovány u pěti pacientů (0,9 %) a u jednoho byl zjištěn PC (0,2 %) [57]. International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS) Consortium doporučuje vyšetření CA 19-9 pouze v případě podezřelého nálezu na zobrazovacích metodách a klinického podezření z přítomného PC [12]. Velkým příslibem jsou testy kombinující nádorově specifické proteiny (včetně CA 19-9) a cirkulující nádorovou DNA (tzv. tekutá biopsie). Jeden takový – CancerSEEK – byl vyvinut týmem z Johns Hopkins University k detekci více typů karcinomů současně. Výsledky byly publikovány v časopise Science a v případě PC vykazoval test senzitivitu 72 % a specificitu 99 % [58]. Dalšími potenciálními markery jsou aberantní exprese mikroRNA. Ve studii Liu et al zlepšily panely mikroRNA analyzované v kombinaci s CA 19-9 diagnostickou přesnost u PC [59]. Recentně byla publikována slibná data o využití analýzy lipidomického profilu v diagnostice PC [60]. Ukazuje se, že tento profil je odlišný u nemocných s PC ve vztahu ke zdravým kontrolám a je zkoumána využitelnost v časném záchytu onemocnění.

Velkým tématem je pankreatogenní DM typu 3c (T3cDM), který označuje diabetes vzniklý v souvislosti s chorobou exokrinní části pankreatu. Nejčastěji vzniká v důsledku CP. V retrospektivní studii se Sharma et al zaměřili na pacienty starší 50 let s nově diagnostikovaným DM s předpokladem, že zvýšení hladin glykemie nalačno může předcházet diagnózu PC až o 3 roky [61,62]. Cílem bylo vyvinutí nástroje k určení rizika PC u této populace a výstupem se stal skórovací systém ENDPAC, který zohledňuje změnu hmotnosti, hodnoty glykemie a věk v čase diagnózy DM. Pomocí tohoto systému byli autoři schopni identifikovat jedince s několikanásobně vyšším rizikem rozvoje PC v následujících letech [54]. Studie provedené za účelem validace ENDPAC poskytly nadějné závěry, nicméně nebyly tak úspěšné jako originální studie z Mayo Clinic [63,64]. Změnou metabolických poměrů a měkkotkáňových struktur se zabývali rovněž Sah et al, kteří popsali tři zřetelné fáze předcházející diagnóze PC [50]. Fáze 1 (30–18 měsíců) je charakterizována izolovanou hyperglykemií, fáze 2 (18–6 měsíců) prekachexií s hyperglykemií, snížením lipidemie, tělesné hmotnosti a podkožního tuku a fáze 3 (6–0 měsíců) kachexiívčetně úbytku viscerálního tuku se sarkopenií. Abnormální hodnoty glykemie či nově vzniklý DM u rizikového jedince by měly vést promptně k dalším diagnostickým vyšetřením [65,66].

 

Jaké jsou cíle a benefity surveillance PC u vysoce rizikových osob?

Primárním cílem surveillance PC je snížení mortality spojené s PC detekcí časných stadií onemocnění a prevence jeho výskytu identifikací a léčbou prekurzorových lézí [10]. Při současných vyšetřovacích postupech je PC často metastatický v době diagnózy či během krátké doby poté [1,3]. Publikované výsledky screeningových programů prokázaly „downstaging“ zachycených PC (tj. častější zachycení časných stadií), spojený s lepším přežitím [45,67]. Konkrétně ve studii Canto et al s 354 HRI a mediánem doby sledování 5,6 let bylo identifikováno 14 PC, z toho 10 (71 %) asymptomatických a 9 z nich časných a resekovatelných [45]. Čtyři symptomatičtí pacienti, kterým byl diagnostikován inoperabilní PC, nepodstoupili vyšetření ve stanoveném intervalu. Tříletá míra přežití byla významně vyšší u 9 resekovatelných PC ve srovnání se symptomatickými (85 vs. 25 %; p < 0,0001). Dbouk et al ukázali, že screening HRI vedl ke zvýšení podílu diagnostiky PC ve stadiu I ze 14,3 % na 57,9 %, přičemž 5 let přežilo 73,3 %. Zároveň došlo ke zvýšení mediánu celkového přežití (9,8 vs. 1,5 roku; p = 0,003) [47].

 

Na co je surveillance CP zaměřena?

Podle názoru konsorcia CAPS publikovaného v roce 2020 jsou hlavními patologickými cíli surveillance PC stadium I (T1–2 N0 M0) a jeho prekurzory s těžkou dysplazií, konkrétně pankreatické intraepiteliální neoplazie (PanIN) nebo mucinózní cystické léze (intraduktální papilární mucinózní neoplazie [IPMN] a mucinózní cystická neoplazie) [10]. V roce 2022 ASGE Standards and Practice Committee navrhla jako cíl resekabilní nebo hraničně (borderline) resekabilní (T1–3 a/nebo N0–2) PC [68].

Zobrazovací charakteristiky u IPMN mohou být užitečné při identifikaci dysplastických rysů, to ale není případ PanIN, z nichž většina jsoumikroskopické léze, které nelze zobrazit konvenčními metodami. Předpokládá se, že většina duktálních adenokarcinomů pochází právě z PanIN [69]. Nicméně PanIN s těžkou dysplazií (dříve PanIN-3) bývají diagnostikovány typicky pouze histopatologicky, např. po resekcích provedených z jiných indikací. Např. studie Bartsch et al poukázala na možnost přítomnosti těžce dysplastických PanIN lézí u pacientů s vícečetnými malými IPMN jinde v parenchymu [70] a některé drobné cystické léze vizualizované na EUS jsou ve skutečnosti viditelnými PanIN [45,51,71,72].

 

Jaká jsou rizika a nevýhody surveillance PC?

Hlavní nevýhodou je riziko operací, jejichž indikace se následně ukáže jako nevhodná („low-yield“ surgery) z důvodu nepřítomnosti karcinomu, high-grade dysplazie nebo PanIN-3 léze při histologickém vyšetření chirurgického resekátu. Jejich podíl je udáván až ve 46,6 %, přičemž se jedná o operace s vysokou morbiditou a mortalitou [17,51,72,73]. Mezi další rizika patří komplikace spojené s diagnostickými vyšetřeními, např. s prováděním EUS-navigované tenkojehlové biopsie (FNB), podáním kontrastní látky, vysazením antikoagulační terapieči analgosedací. Falešně pozitivní cytologie i samotná účast v programu mohu vést k anxietě pacienta [72–74]. Na druhou stranu účast ve screeningovém programu u některých osob úzkost z rakoviny snižuje [75]. Recentně Shah et al nezaznamenali žádné nežádoucí účinky diagnostických metod ani „low-yield“ surgery při sledování 252 HRI, u kterých zachytili dvě (0,8 %) vysokorizikové léze [76]. Nevýhodouscreeningu závislého na pokročilých zobrazovacích metodách je nákladová stránka a z hlediska samotné podstaty screeningu PC je významným omezením neschopnost spolehlivě detekovat a rozlišovat PanIN léze současnými metodami.

 

Léze identifikované při surveillance

Solidní léze

Méně než 2 % pankreatických lézí detekovaných v rámci surveillance je solidních [45]. U těchto lézí je indikováno CT v pankreatickém protokolu [10]. Některá indeterminovaná solidní ložiska identifikovaná pouze na EUS mohou být PanIN s fokálně asociovanoulobulocentrickou atrofií [71]. Rozhodnutí provést EUS-FNB ze solidních ložisek by mělo být individuální. Pokud je léze přístupná a histologický výsledek ovlivní další směřování, je doporučeno odběr provést [10]. Dopad je potenciálně větší u pravostranných pankreatických lézí vyžadujících Whippleovu operaci (přinášející vyšší morbiditu a mortalitu) oproti lézím v kaudě.

 

Cystické léze

Přibližně jedna třetina HRI má při vstupním vyšetření jednu nebo více cyst [45]. Prevalence se zvyšuje s věkem, přičemž cystické léze byly v běžné populaci detekovány u 14 % subjektů mladších 50 let, 34 % ve věku 50–59 let a 53 % ve věku 60–69 let [45]. Většina jsounízkorizikové IPMN a během dispenzarizace zůstávají neměnné [17,67,77]. Přístup se obecně řídí přidruženými patologickými rysy a u podezřelých cyst je indikována tenkojehlová aspirace (FNA) [12].

 

Změny kalibru MPD bez viditelného ložiska

V případě detekce nejasné stenózy MPD bez nádorového ložiska se doporučuje CT nebo FNB s kontrolním vyšetřením do 3 měsíců k potenciální identifikaci okultní neoplazie; ERCP se nedoporučuje [10,51]. Nicméně recentní studie poukazují na užitečnost odběru pankreatické šťávy v případě diagnostiky PC [52,53] i predikce přítomnosti dysplastických prekurzorových lézí [78,79].

 

Pankreatické neuroendokrinní tumory

Sledování HRI příležitostně identifikuje malé (< 1 cm) pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET), i když není jasné, zda jsou tyto léze v této populaci běžnější než u osob v průměrném riziku PC [10]. Většina náhodně detekovaných pNET má nízký maligní potenciál a současné pokyny doporučují sledování asymptomatických nefunkčních nízkorizikových pNET velikosti < 2 cm [80,81].

 

Chirurgické indikace

Pankreatické léze jsou detekovány až u 42 % HRI [50]. Většina z nich je cystické povahy a nevyžaduje chirurgický zákrok. Panuje shoda, že indikace k pankreatické resekci by se u HRI neměly významně lišit od zavedených postupů v případě „běžné“ populace. Rozhodování by mělo preferenčně probíhat v rámci multioborových skupin v rámci vysoce specializovaných center pro pokročilé digestivní endoskopie, vysoce specializovaných center pankreatické chirurgie a komplexních onkologických centrech [10]. Je nutné mít na paměti, že abnormality s nulovým až nízkým maligním potenciálem jsou detekovány daleko častěji než klinicky relevantní léze.

Resekována by měla být všechna ložiska podezřelá z PC [10]. Konsenzus ohledně chirurgického přístupu k HRI podstupujícím resekci pro podezření na PC se ovšem vyvíjí. Většina odborníků nedoporučuje totální pankreatektomii, pokud to není nutné k dosažení zcela negativního (R0) resekčního okraje [10]. Diskutuje se o případných PanIN lézích na chirurgickém okraji. Data naznačují, že PanIN jakéhokoli stupně na okraji resekovaného pankreatu s invazivním PC nemá prognostické důsledky; klinický význam dysplazie na okraji resekovaného pankreatu bez invazivního PC je ovšem třeba určit [82,83]. Část odborníků by v tomto případě další operaci neprováděla [82], ale pokud se jedná o PanIN s těžkou dysplazií, doporučuje se kontrolní zobrazovací vyšetření do 6 měsíců od operace a následně pravidelně „na dobu neurčitou“ vzhledem k riziku nových či metachronních neoplazií u těchto pacientů [10]. Canto et al publikovali výsledky HRI po resekci lézí detekovaných screeningem [84]. Z celkem 354 sledovaných bylo operováno 48 (22 solidních ložisek, 25 cystických lézí, 1 stenóza MPD). U většiny byla provedena parciální pankreatektomie, ale jen ve 42 % byl zachycen invazivní PC (10–21 %) nebo prekurzorová léze s high-grade dysplazií (10–21 %). Metachronní PC se vyvinul u dvou pacientů, kdy u obou předcházelo odstranění benigní prekurzorové léze. Medián délky hospitalizace iniciální operace byl 7 dní, míra pooperačních komplikací 35 % a perioperační mortalita 0. Důležité bylo, že 9 z 10 zachycených PC bylo resekovatelných, u nichž pětiletá míra přežití činila 60 %. Chirurgická léčba časně zachycených lézí u HRI je možná, bezpečná, se srovnatelnou mírou pooperačních komplikací včetně srovnatelných onkologických výsledků jako u operací sporadických PC. Profylaktické resekční výkony na pankreatu u HRI však nelze doporučit [85]. Níže uvedená doporučení k chirurgické resekci je vždy nutné posuzovat individuálně.

Chirurgická resekce je obecně doporučena v následujících případech [8]:

solidní ložisko pankreatu ≥ 5 mm indeterminované povahy, případně ložisko se stenózou MPD či dilatací MPD na ≥ 10 mm;

pozitivní nebo vysoce suspektní výsledek FNB;

cystické ložisko s pozitivní FNA anebo se znepokojivými rysy (solidní komponenta s „enhancementem“, nástěnný nodulus nebo výrazné ztluštění stěny, dilatace MPD na ≥ 10 mm, náhlá změna kalibru MPD s distální atrofií, související příznaky pankreatitidy, ikterus nebo bolest pankreatického typu).

 

Dispenzarizace pacientů bez chirurgické indikace

Vysoce rizikoví jedinci s přiměřeným nálezem na pankreatu by měli podstoupit kontrolní vyšetření za 12 měsíců a sledování by mělo pokračovat po dobu, po kterou jsou chirurgickými kandidáty. Intervaly v případě detekovaných lézí, které nevykazují známky malignity (včetně provedené CT nebo FNA/FNB), jsou ovlivněny velikostí, počtem a typem lézí, rychlostí růstu a souvisejícími rysy [7,8,10].

 

Kontrolní vyšetření s odstupem 3 měsíců by mělo být provedeno v případě přítomnosti:

a) solidního ložiska < 5 mm nejasné významnosti;

b) solidního ložiska s MPD šíře 5–9 mm;

c) stenózy nebo dilatace MPD ≥ 6 mm nejasné etiologie.

 

Kontrolní vyšetření s odstupem 6 měsíců je doporučeno v případě:

a) cystické léze o velikosti ≥ 3 cm;

b) cystické léze s MPD šíře 5–9 mm;

c) cystické léze s přidruženou lymfadenopatií;

d) růstu cysty ≥ 5 mm za 2 roky;

e) zvýšeného sérového CA 19-9.

 

Věnování

Věnováno památce prof. Miroslava Rysky, CSc.

 

prof. MUDr. Ondřej Urban, Ph.D.

II. interní klinika – gastroenterologická a geriatrická

LF UP a FN Olomouc

Zdravotníků 248/7

779 00 Olomouc

Ondrej.Urban@fnol.cz