#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Budesonid v léčbě idiopatických střevních zánětů


Authors: Lukáš M.
Authors‘ workplace: Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, Klinické centrum ISCARE a. s. a 1. LF UK v Praze
Published in: Gastroent Hepatol 2020; 74(5): 449-451
Category:

Zavedení systémových glukokortikoidů do terapie idiopatických střevních zánětů (IBD – inflammatory bowel disease) v polovině 50. let minulého století vedlo k zásadnímu zlepšení prognózy pacientů s ulcerózní kolitidou (UC – ulcerative colitis). Původní vysoká úmrtnost nemocných s akutní těžkou UC, která přesahovala na počátku 50. let hodnotu 30 %, se díky změnám v terapii a komplexní léčbě postupně snižovala až na současnou hodnotu hluboko pod 1 % [1]. V roce 1955 publikovali Truelove a Witts výsledky první randomizované, placebem kontrolované studie v gastroenterologii vůbec, která byla zaměřena na účinnost intravenózně podávaného kortisonu 100 mg denně oproti placebu u nemocných s těžkou formou UC. Po 6 týdnech léčby bylo 43,1 % v léčené skupině s kortisonem v remisi oproti 15,8 % pacientů, kteří dostávali placebo [2]. Od té doby se glukokortikoidy staly hlavní léčebnou modalitou u UC a od počátku 70. let 20. století také u Crohnovy nemoci (CD – Crohn’s disease). V průběhu dalších dvou desetiletí se však potvrdilo, že systémově působící glukokortikoidy mají velmi početné a závažné vedlejší účinky závislé na velikosti dávky a protrahovaném podávání léčby, zpravidla delším než 3 měsíce. Bohužel se ukázalo, že glukokortikoidy nejsou efektivní v udržení dlouhodobé remise CD ani UC. Navíc na konci 80. let minulého století byla otřesena do té doby suverénní pozice systémových glukokortikoidů jako medikamentózního „panacea“ v léčbě CD, když francouzská skupina GETAIDE prokázala, že dávka prednisolonu 1 mg/kg sice vedla u 93 % pacientů během 7 týdnů do klinické remise, avšak jen 13 % těchto pacientů vykazovalo zároveň klinic­- kou (symptomatickou) a endoskopickou úpravu stavu. U ostatních nemocných, kteří byli exponováni vysokodávkované terapii systémovými glukokortikoidy, byl endoskopický nález nezměněn (71 %), nebo dokonce horší (16 %) v porovnání s výchozím stavem [3]. Ukázalo se, že glukokortikoidy mají u CD především symptomatický efekt, avšak vliv na zhojení slizničních vředů je významně nižší.

Protizánětlivý účinek glukokortikoidů je komplexní povahy a zahrnuje přímé ovlivnění imunokompetentních buněk, které jsou účastníky a zároveň hlavními hybateli probíhajícího zánětu. Předpokládá se, že hlavní protizánětlivý efekt je zprostředkován vazbou na nitrobuněčný glukokortikoidní receptor s následnou inhibicí aktivity transkripčního faktoru NF-kB, což vede ke snížení trans­kripce genů řídících tvorbu prozánětlivých cytokinů.

Systémové glukokortikoidy s preferenčním lokálním účinkem ve sliznici střeva (topické glukokortikoidy – budesonid, beclomethason) byly do terapie idiopatických střevních zánětů (CD) zavedeny v polovině 90. let minulého století. Jejich hlavní devizou jsou mimořádné farmakokinetické vlastnosti v podobě vysokého tzv. first pass efektu. Jedná se o to, že po vstřebání z trávicí trubice se dostává budesonid do portálního oběhu a při prvním průchodu játry je téměř zcela (minimálně z 90 %) odbourán, resp. konvertován na neúčinný metabolit. Důsledkem toho je velmi omezená bio­logická systémová dostupnost aktivního léčiva, která minimalizuje výskyt „glukokortikoidních“ nežádoucích účinků. Významnou farmakodynamickou vlastností budesonidu je vysoká afinita ke glukokortikoidnímu receptoru, který se vyskytuje v cytoplazmě všech savčích buněk. V porovnání s hydrokortisonem má afinitu k receptoru více než 200násobnou a v porovnání s prednisonem asi 15násobnou [4]. Od počátku se budesonid využíval v podobě pelet z enterosolventního pH-dependentního obalu, který zajištoval uvolnění účinné látky v oblasti distálního ilea a pravého tračníku, kde pH střevního obsahu dosahuje hodnot od 6 do 8, nebo v podobě lékovky, ze které se postupně budesonid uvolňuje z mikrogranulí obalených ethylcelulózou (CIR – controll ileal release) a enterosolventním obalem. V preparátu Budenofalk je využit jako obal Eudragit L umožňující uvolnění budesonidu při pH 6,4 (acidorezistentní a pH-dependentní obal); v preparátu Entocort CIR je uvolnění budesonidu z lékovky zajištěno při pH 5,5. V posledních letech se také využívá granulát s obsahem 9 mg budesonidu v jednom sáčku (preparát Budenofalk-Uno), ve kterém je budesonid obalen pH-dependentní pryskyřicí (Eudragit RL, resp. Eudragit RS) umožňující postupné uvolnění v distálním tenkém střevě a pravém tračníku. Entocort CIR i Budenofalk cps se dávkují 3 kapsle najednou (9 mg) obvykle po ránu, dávku je možné během dne rozdělit i na 3× denně 1 kapsle (à 3 mg). Budenofalk 3 mg cps je také v lékové formě tobolek. Dávkovat lze 3× 1 cps nebo jednorázově 3 cps ráno. V posledních letech se častěji využívají také lékovky s granulátem podávané jednou denně 9 mg (Budenofalk-Uno sachet). Důvodem je snaha minimalizovat více denních dávek léku s cílem zvýšit adherenci pacientů k nastavené terapii. V kontrolovaných klinických zkouškách byla potvrzena vyšší efektivita budesonidu v porovnání s placebem u nemocných s mírnou až středně závažnou formou CS [5]. Farmaceutická úprava lékovky dává předpoklad uvolnění účinné látky v jejunu nebo v orálním ileu v případě léku Entocort CIR a v distálním ileu, případně v pravém tračníku u přípravku Budenofalk.

Více než 20 let je budesonid využíván v klinické praxi u mírně až středně aktivní CD v ileokolické lokalizaci jako první terapeutická volba. Protizánětlivý efekt budesonidu je ekvipotentní dávce cca 20 mg prednisonu. Pro srovnání efektivity budesonidu a mesalazinu u této formy nemoci není jednoznačná evidence. Starší studie z poloviny 90. let potvrdila jednoznačně lepší efekt budesonidu než 4 g mesalazinu v indukční dávce po dobu 8 týdnů, nicméně recentnější práce z roku 2011 ukázala podobou efektivitu 9 mg budesonidu jako 4,8 g mesalazinu [6,7]. Ani u glukokortikoidů s topickým účinkem nebyl potvrzen jednoznačně pozitivní efekt při dlouhodobém podávání k udržení remise. V porovnání s placebem prodlužuje budesonid pouze délku doby do relapsu, v dávce 6 mg denně o 60 dní a v dávce 3 mg denně o 30 dní v porovnání s placebem [8].

V roce 2016 byl na český trh uveden preparát s obsahem budesonidu, který je indikován k terapii pacientů s UC s mírnou až střední aktivitou, označovaný jako MMX-budesonid, farmaceutická úprava zprostředkovává uvolnění účinné látky až v tlustém střevě. Mikrogranule obsahující budesonid jsou upevněny do hmoty vytvořené z hydrofilních a hydrofobních komponent. V průběhu pasáže tenkým střevem se nosná hmota lékovky změní v gel, ze kterého se pomalu a postupně uvolňuje léčivo tak, že maximální uvolnění je dosahováno až v tlustém střevě. V kontrolovaných klinických zkouškách se ukázalo, že dávka MMX-budesonidu 9 mg 1× denně po dobu 8 týdnů je u pacientů s UC s mírným až středně závažným zánětem významně účinnější v dosažení remise v porovnání s placebem [9]. Pozitivní zkušenosti s MMX-budesonidem u nemocných s UC byly již referovány z domácích pracovišť, kde u řady pacientů byla terapie využívána za hranicí délky 2 měsíců, a to s dobrým efektem a s minimálními vedlejšími  účinky [10].

Vedle perorální léčby je u nemocných s UC ohraničenou na oblast rekta, resp. rektosigmatu využívána také lokální terapie topickými glukokortikoidy. K rektálnímu podání se využívá budesonid (2 mg) ve formě vodných nálevů nebo v podobě rektální pěny (Budenofalk rektální pěna). Protizánětlivá účinnost je u obou lékových forem v rektální aplikaci srovnatelná. Odlišná je distribuce podávané aplikační formy. Rektální pěna dosahuje maximálně do 20–30 cm, vodný roztok klyzmatu podstatně výše, a to až do oblasti orálního sigmatu. Druhým rozdílem je, že rektální pěna je mnohem lépe tolerována zvláště u nemocných s dlouhotrvajícím zánětem postihujícím rektum, kde je snížená elasticita rektální stěny, a má větší dráždivost na střevní obsah [11].

Mikroskopické kolitidy, které jsou někdy z širšího pohledu řazeny rovněž mezi idiopatické střevní záněty, reprezentují chorobné entity označované jako kolagenní a lymfocytární kolitida, event. smíšený typ. Ukázalo se, že nej­efektivnější léčbu pro navození symptomatické remise a také pro dlouhodobou udržovací terapii představuje budesonid. Jeho efekt v indukční fázi léčby byl potvrzen v několika kontrolovaných klinických zkouškách. Vedle symptomatického zlepšení po indukční fázi léčby po dobu 6–8 týdnů v dávce 9 mg denně bylo v souhrnné analýze dosaženo u 81 % pacientů významného klinického zlepšení a u 70 % pacientů došlo ke zlepšení nebo normalizaci histologického nálezu. Obvyklá udržovací dlouhodobá dávka je 6 mg denně, která je prokazatelně efektivní v udržení klinické a histologické remise nemoci [12].

Početné a potenciálně závažné nežádoucí účinky jsou hlavním limitujícím faktorem pro dlouhodobé použití systémově účinných glukokortikoidů v terapii střevních zánětů. Nízká bio­logická systémová dostupnost budesonidu je spojena s významně nižším výskytem nežádoucích efektů této terapie. Výjimečně se mohou objevit lehčí vedlejší účinky léčby, jako je výsev akné nebo intermitentní bolesti hlavy či nespavost. Opakovaně bylo potvrzeno, že u ně­kte­rých pacientů může dojít k určitému útlumu hypofýzo-adrenální osy, nicméně v porovnání s efektem systémově působících glukokortikoidů jde o efekt velmi malý a klinicky nevýznamný, proto je možné, vyžaduje-li to klinický stav, terapii budesonidem náhle ukončit. Při dlouhodobém podání budesonidu se u ně­kte­rých nemocných mohou objevit atrofie kůže a kožních adnex. Naproti tomu nebyl potvrzen negativní vliv budesonidu na metabolizmus kostní tkáně a dlouhodobá terapie nebyla spojena s vyšším rizikem fraktur ani vznikem osteopenie nebo osteoporózy [10,13].

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.

Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty

Klinické centrum ISCARE a. s. a 1. LF UK v Praze

Jankovcova 1569/2c

170 00 Praha 7

milan.lukas@email.cz


Sources

1. Lukáš M, Dušek L. Idiopatické střevní záněty ve statistických ukazatelích a analýzách. In: Lukáš M (ed). Idiopatické střevní záněty. Nové trendy a mezioborové souvislosti. Praha: Grada 2020.

2. Truleove SC, Witts IJ. Cortisone in ulcerative colitis. Final report on therapeutic trial. Br Med J 1955; 2: 1041–1048. doi: 10.1136/bmj.2.4947.1041.

3. Modigliani R, Mary JY,Simon JF et al. Clinical, endoscopic and biological picture of attacks of Crohn’s disease. Gastroenterology 1990; 98: 811–818. doi: 10.1016/0016-5085 (90) 90002-i.

4. Lukáš M. Pokroky v medikamentózní konvenční léčbě. In: Lukáš M (ed). Pokroky v diagnostice a léčbě idiopatických střevních zánětů. Praha: Galen 2019.

5. Rezaie A, Kuenzig ME, Benchimol EI et al. Budesonide for induction of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2015; doi: 10.1002/14651858.CD000296.pub4.

6. Thomson O, Cortot A, Jewell DP et al. A comparison of budesonide and mesalamine for Crohn’s disease. International budesonide mesalamine study group. N Engl J Med 1998; 339: 370–374. doi: 10.1056/NEJM199808063390603.

7. Tromm J, Bunganič I, Tomsová E et al. Budesonide 9 mg is at least as effective as mesalamine 4.5g in patients with mildly to moderately active Crohn´s disease. Gastroenterology 2011; 140 (2): 425–434. doi: 10.1053/j.gastro.2010.11.004.

8. Kuenzig ME, Rezaie A, Seow CH et al. Budenoside for maintenance of remission in Crohn’s Disease. Cochrane Database Syst Rev 2017. doi: 10.1002/14651858.CD002913.pub3.

9. Travis SL, Danese S, Kapcinskas L et al. Once daily budesonide MMX in active mild to moderate ulcerative colitis“ results from the randomized CORE II study. Gut 2014; 63 (3): 433–441. doi: 10.1136/gutjnl-2012-304258.

10. Hrdlička L, Bortlík M, Douda T et al. Budesonid MMX (Cortiment 9 mg) v léčbě ulcerózní kolitidy v reálné klinické praxi. Gastroent Hepatol 2016; 70 (6): 509–513. doi: 10.14735/amgh2016509.

11. Gross V, Bar-Meir A, Lavy O et al. Budesonide foam versus budesonide enema in active ulcerative proctitis and proctosigmoiditis. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 303–312. doi: 10.1111/j.1365-2036.2006.02 743.x.

12. Kafil TS, Nguyen TM, Patton PH et al. Intervention for treating collagenous colitis. Cochrane Database Syst Rev 217. doi: 10.1002/14651858.CD003575.pub6.

13. Reilev M, Hallas J, Ernst MT et al. Long-term oral budesonide treatment and risk of osteoporotic fractures in patients with microscopic colitis. Aliment Pharmacol Ther 2020; 51 (6): 644–651. doi: 10.1111/apt.15648.

Labels
Paediatric gastroenterology Gastroenterology and hepatology Surgery

Article was published in

Gastroenterology and Hepatology


Most read in this issue
Topics Journals
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#