Surveillance of hepatocellular carcinoma in Slovakia

Overview

Background: Certain trials have demonstrated that surveillance of hepatocellular carcinoma (HCC) lowers mortality via earlier dia­gnosis and therapy. We aimed to analyse surveillance performance in order to define targets for improvement. Methods: We retrospectively analysed consecutive patients (pts) ELIGIBLE for surveillance between January 2001 and December 2010, with three questions: 1. How many have had surveillance RECOMMENDED and 2. PERFORMED, and by which method and 3. with what outcome. We divided the pts into three groups by dia­gnosis of cirrhosis or HBV infection (ELIGIBLE), written recommendation for surveillance (RECOMMENDED) and ≥ 2 US or alpha-fetoprotein (AFP) exams six months apart (PERFORMED). We recorded the demographics, liver disease characteristics, ultrasound (US), AFP, new lesions, their size and mortality. We excluded patients without data for analysis. Results: We identified 445 and excluded 52 of the ELIGIBLE pts. The remaining 393 pts formed the RECOMMENDED group: 334 (85%) with cirrhosis, 59 (15%) with HBV infection. The median age was 55 years, 34% were females. The most prevalent aetiologies were alcohol-related liver disease (ALD, 46%), non-alcoholic steatohepatitis (NASH, 17%) and hepatitis C virus (HCV, 12%). Surveillance was PERFORMED in 322 (82%) of the RECOMMENDED pts by US only in 1%, AFP in 40% and US with AFP in 31% of the pts, respectively. New lesions were detected in 2.2% of the pts, aged 63.5 years (53–79), with diameter of 31.5 mm (9–120) in 8 surveillance pts and 75 mm (35–115) in 2 pts without surveillance (p = 0.296). Conclusion: This quality control study has shown that the uptake of HCC surveillance in pts with valid indication was suboptimal, the methods used deviated considerably from the guidelines and the diameter of newly-detected lesions was larger than would be required for surveillance to be effective.

Keywords:

surveillance – hepatocellular carcinoma – abdominal ultrasound – alpha-fetoprotein

Úvod

Hepatocelulární karcinom (HCC) je nejčastější (90%) primárního jaterního nádoru a 16. Mezi druhy rakoviny se HCC řadí na páté místo, druhá nebo třetí jako celosvětová příčina úmrtí a první v míře nárůstu úmrtnosti, zejména na Západě a pravděpodobně velmi na Slovensku (SK) - většinou kvůli jeho spojení s nealkoholickými mastnými onemocněními jater (NAFLD) a onemocněním jater souvisejícím s alkoholem (ALD) [3-5].

Slovensko patří mezi země se středním výskytem s 3 až 30 novými případy na 100 000 obyvatel a patří mezi země, kde je výskyt na vzestupu [2,3,6–11]. V neresekovatelných HCC je pětileté přežití nižší než 5 % [12]. Proto je velmi důležité nalézt HCC v raném stádiu, zatímco malé, lokalizované a časné stadia nádorů jsou schopny lepší možnosti léčby s lepší prognózou [13–16]. Ačkoli detekce v počáteční fázi zůstává nejdůležitějším prognostickým faktorem, méně než 20% pacientů je diagnostikováno ve fázi způsobilé pro možnosti léčebné léčby [17]. Způsob volby, aby se diagnóza HCC brzy je dohled (SUR). Většina vědeckých společností, jako jsou AASLD, EASL, APASL a Veteran Affairs, stejně jako Slovenská hepatologická společnost doporučují dohled ve svých pokynech [13,15,18-20]. Zatímco screening je definován jako jednorázová aplikace testu, který umožňuje detekci onemocnění ve fázi, kdy intervence může zlepšit přirozený průběh a výsledek, SUR je opakované použití takového testu v průběhu času [13]. Cílem obou je snížit úmrtnost specifickou pro onemocnění [21,22]. Dohled nad HCC je přístup veřejného zdraví k i) dobře definované skupině pts ii) se zvýšeným rizikem HCC, prostředky iii) a široce dostupné a přijatelné diagnostické metody – ultrazvuk (US). Navzdory pokračující debatě byl alfa-fetoprotein (AFP) vyřazen jako nástroj doporučený pro dohled kvůli své malé přidané hodnotě citlivosti přístupu pouze v USA, jeho kontroverznímu dopadu na specifičnost a přírůstkové náklady [13,19,23,24]. Šestiměsíční interval mezi americkými vyšetřeními je založen na údajích o době zdvojnásobení nádoru a nákladové efektivnosti četnosti zkoušek v USA [25.26]. Podle platných pokynů operativních v průběhu intervalu naší studie se riziková skupina (ELIGIBLE) skládala z bodů s i) jaterní cirhózou jakékoli etiologie a s infekcí viru hepatitidy B (HBV) a dalšími charakteristikami [18].

V naší předchozí studii jsme zjistili, že pouze 24% z 207 bodů s HCC bylo diagnostikováno pomocí SUR [11]. Tito pacienti měli menší nádory (5,05 vs. 8,6 cm) a příznivější BCLC staging (BCLC A 31 % vs. 9 %, p=0,0002) než jejich protějšky s HCC diagnostikovaným jinými prostředky [11]. Průměr lézí zjištěných ve skupině SUR byl však stále větší než průměr požadovaný pro plnou účinnost SUR [11,21,22].

Cílem

Zaměřili jsme se na určení následné kaskády péče od způsobilosti SUR k sur efektu na kvalitu SUR s cílem určit:

1.Jaký podíl pts splňujících kritéria indikace (ZPŮSOBILÉ) skutečně obdržel písemné doporučení pro SUR (DOPORUČENO).

2.Jaký podíl měl SUR skutečně provedena).

3.Jaké způsoby SUR byl použit - USA, AFP nebo obojí.

Metody

Na jaterní jednotce (LU) terciárního referenčního centra sloužícího regionu s přibližně 6 × 105 obyvateli jsme provedli retrospektivní studii mezi SUR-ELIGIBLE pts, abychom určili poměr provedených k způsobilým. Naší standardní praxí v LU bylo poskytnout písemné doporučení pro SUR všem pts s platnou indikací, s jasnou poznámkou pro použití pololetních USA. Nevydáme žádné poznámky o tom, kde / kým by měl být sur prováděn. Sledovali jsme naše pacienty v intervalech určených především fází cirhózy, ale alespoň jednou ročně. Tuto studii jsme koncipovali jako postup kontroly kvality procesu SUR [18].

Studie byla provedena v souladu s postupem Helsinské deklarace. Všichni pacienti podepsali informovaný souhlas. Studie má retrospektivní design, údaje byly anonymizovány v databázi. Soubor údajů pro tuto observační studii je k dispozici od autorů na vyžádání.

Jeden z autorů (JČ) provedl vyhledávání v institucionální elektronické databázi – Care Center® (NIS – CC), po které následovalo ruční vyhledávání získaných lékařských záznamů. Zahrnuli jsme pacienty s jaterní cirhózou jakékoliv etiologie a chronickou infekcí HBV bez cirhózy, ale s přidanými charakteristikami podle pokynů[15]. Tyto dvě indikace jsme použili jako klíčová slova pro vyhledávání v elektronické databázi. Vyloučili jsme pacienty s nedostatečnými údaji a pacienty, kteří byli ztraceni při následném sledování. Zapsali jsme pacienty, u nichž v desetiletém intervalu mezi 1.

Přijali jsme diagnózu jaterní cirhózy, jak je uvedeno v lékařském záznamu, když byla jasně stanovena zkušeným hepatologem z LU. Jediným předpokladem pro diagnózu infekce HBV byla pozitivita HBsAg; nezohledňovali jsme biochemické, virologické ani histologické aktivity. Sur jsme definovali jako nejméně dvě zkoušky v USA a/nebo AFP provedené s odstupem 6 měsíců. S pomocí těchto definic jsme vytvořili tři skupiny, které nám umožnily vyhodnotit proces:

1. ZPŮSOBILÁ skupina (diagnóza cirhózy jater nebo infekce HBV s jasnou indikací pro dohled).

2. DOPORUČENÁ skupina (písemné doporučení pro SUR v lékařských záznamech způsobilých pacientů). Doporučení obvykle zní: "Doporučujeme... sledování v šestiměsíčních intervalech ze strany USA".

3. PROVEDENÁ skupina (nejméně dva kontrolní postupy prováděné s odstupem šesti měsíců).

Proměnné zahrnuté do analýzy byly věk, pohlaví, etiologie cirhózy jater, třída Child Pugh, zkoušky v USA a AFP, nově zjištěné léze HCC, jejich velikost a mortalita.

Výsledky

Identifikovali jsme čtyři sta čtyřicet -pět (445) bodů s označením pro SUR (ZPŮSOBILÉ). V padesáti dvou způsobilých pacientů (12%), jsme nenašli písemné doporučení pro SUR v lékařských záznamech. Zbývajících 393 tvořilo skupinu RECOMMENDED, z nichž 334 (85 %) cirhóza hadích jater (22 způsobené infekcí HBV) a 59 (15 %) měl chronickou HBV infekci bez cirhózy. Medián věku pacientů byl 55 let (v rozmezí 22–83 let), ženy představovaly 34 %. Primární etiologie jaterní cirhózy byla ALD u 153 bodů (46 %), následovaná NASH v 58 bodech (17 %), HCV infekce v 39 bodech (12%), autoimunitní hepatitida v 25 bodech (25 bodů). 7%), Infekce HBV v 22 bodech (7%), primární sklerotizující cholangitida v 13 bodech (4%), kryptogenní v 10 bodech (3%), primární biliární cholangitida v 7 bodech (2%) a další etiologie v 7 bodech (2 %).

Navzdory písemným doporučením nebyl sur proveden v 71 bodech (18 %) ze skupiny RECOMMENDED (18 %). Ze zbývajících 322 bodů, u nichž byl proveden SUR (který tvořil skupinu PERFORMED), byly podmínky SUR následující: USA pouze ve 4 bodech (1 %), AFP pouze v 179 bodech (40 %) a USA spolu s AFP v 139 bodech (31%). Během období sledování v 66 měsících (12-120) byly zjištěny nové léze v 10 z 393 bodů ze skupiny RECOMMENDED (2,2%); jejich medián věku byl 63,5 let (53-79) (tab. 1, grafy 1, 2). Střední průměr nově zjištěných lézí byl 31,5 mm (9–120) v osmi sledovacích bodech a 75 mm (35–115) ve dvou bodech bez SUR (p = 0,296). Šest z těchto 10 pacientů zemřelo během studijního intervalu (tab. 2).

Diskuse

Podle našeho nejlepšího vědomí se jedná o první studii o výkonnosti SUR ze střední Evropy. Ukazuje se, že hepatologové v terciárním středisku pro doporučení nedoporučovali sledování u 12 % (52 ze 445) způsobilých pacientů. Kromě toho jsme zjistili, že SUR nebyla provedena u 18% (71 z 393) pacientů, pro které byl doporučen. Jeden ze tří způsobilých pacientů společně nedosáhl procesu dohledu. Ze zbývajících dvou třetin byla v téměř třech čtvrtinách (71 %) použita nevhodná modalita dohledu (mimo hlavní směry). (pouze v 40 % [179 z 322] a v USA a v 31 % [139 z 322] bodů). Výsledná velikost nově zjištěných lézí (31,5 mm) navíc přesahovala prahovou hodnotu požadovanou pro účinnou politiku stažení z trhu. Výsledky této studie kontroly kvality společně považujeme za důkaz neoptimální výkonnosti SUR jako opatření v oblasti veřejného zdraví. Nepřímá podpora tohoto pojmu vychází z analýzy kohorty HCC, v níž bylo pouze 24 % pacientů diagnostikováno sur a průměr nově zjištěných lézí v této skupině byl větší než 5 cm [11]. Pokud zůstane bez povšimnutí, SUR nebude schopen přeložit do svých hlavních cílů: zvýšit příjem radikální terapie a zlepšit přežití. Na druhé straně zkušenosti z Itálie a Japonska ukazují klesající průměr nově zjištěných lézí sur v průběhu času [27]. Naše výsledky neumožňují hlubší analýzu důvodů pro suboptimální výkon SUR [28.29], ale přináší na světlo hlavní oblasti pro práci s regionem: zvýšit povědomí o SUR ze strany hepatologů, zvýšit příjem SUR po doporučení ze strany pts a zvýšit citlivost (detekci) v USA ze strany provádějících lékařů.

Došlo k významnému nadužívání AFP buď jako jednotná diagnostická modalita (u 40% [179 z 322]) nebo v kombinaci s USA (v 31% [139 z 322]). Zatímco druhý přístup lze přijmout, i když byl dražší a falešně pozitivní než samotný americký, první je zcela nepřijatelný vzhledem k nízké citlivosti a specifičnosti (30). I když je kohorta pro tento účel malá, počet nově zjištěných lézí (2,5 % [10 z 393 pacientů]) během období studie v 66 měsících (12–120) by podpořil rozdělení Slovenska mezi země s nízkým výskytem [9,10]. Střední průměr lézí (31,5 mm [9–120] [p =0,296]) je prostorem pro zlepšení v tomto segmentu procesu. Na Slovensku provádějí USA pro SUR radiologové, ultrazvukoví specialisté, gastroenterologové a hepatologové, převážně bez specifického výcviku v cirhóze jater a v SUR. Zda existuje rozdíl v míře detekce mezi těmito specialitami, je třeba ještě upřesnit.

Naše studie má několik omezení. Jedná se o studii s jedním centrem s omezeným obdobím sledování a omezeným počtem pacientů. Z těchto důvodů jsme se nemohli podívat na více podrobností o vztazích mezi věkem, pohlavím, rizikovými faktory pro HCC, etiologií jaterní cirhózy a výsledkem [31]. Domníváme se však, že tato omezení nevylučují hlavní závěry.

Síla naší studie spočívá v tom, že je první na výkonnosti SUR ve středoevropském regionu a mohla by sloužit jak jako opatření ke kontrole kvality, tak jako pragmatická studie.

Vzhledem k tomu, že SUR je považován za přístup veřejného zdraví ke zvyšování výskytu onemocnění s dlouhodobou subklinické fázi, během níž je možná léčebná terapie a lepší přežití, je její výkon předmětem velmi interrestu [32,33]. Kromě toho, pokud se naše kohorta rozšíří, může sloužit jako základ pro výpočet nákladové efektivnosti sur založené na incidenci v našem regionu; v literatuře je prahová incidence sur kontroverzní v závislosti na etiologii zkoumaného onemocnění jater a populace a pohybuje se od 0,5 % do 2,6 % [34]. Bez dalších údajů na toto téma nelze doufat v více regionální a individualizovaná doporučení sur [33,35-37].

I když zprávy o nedostatečném využití SUR podobné té naší nejsou výjimečné, musíme studovat překážky účinného SUR na místní úrovni, neboť je známo, že se jedná o region - a obyvatelstvo - specifické [38,39]. Naše studie se již zabývala jednou z nejčastěji citovaných překážek – nedostatkem znalostí o SUR ze strany pečovatelů a pacientů[40].

Závěry

Příjem SUR u pacientů s platnými indikacemi je neoptimální. Metody používaly devátou značně z pokynů operativních v době studie a průměr nově zjištěných lézí je větší, než je požadováno, aby sur byl plně účinný.

Potvrzení

Rádi bychom poděkovali profesoru Amitu Singalovi za jeho recenzi.

Odeslané/Doručeno: 22. 9. 2020

Přijato: 5. 10. 2020

Světlana Adamcová Selčá, MD, PhD.

HEGITO (Oddělení hepatologie, gastroenterologie a transplantace jater) Kliniky vnitřního lékařství II, Lékařská fakulta, Slovenská lékařská univerzita, Nemocnice FD Roosevelt, Banská Bystrica

Ludvík Svoboda 1

974 01 Banská Bystrica

Slovensko

sselcanova@gmail.com

Střet zájmů: Autoři neprohlašují žádné konfl icts zájmu.
Klíčové body: Naše předchozí upstream studie ukázala, že pouze 24% HHC byly dia gnosed pomocí SUR. Reagovali jsme tím, že
jsme si vymysleli tuto retrospektivní studii, jejímž cílem bylo uvést na světlo následné události v procesu SUR: od identifikace způsobilých pacientů až po doporučení SUR, k příjmu až po VÝKON. Hlavní
zjištění byla, že lékaři nedoporučují SUR všem způsobilým pacientům a že ne všichni pacienti aktuální doporučení SUR. Navíc pro
ty, kteří se brodí do SUR, je metoda velmi často nevhodná a nově zjištěné léze jsou příliš velké na to, aby mohly být vyléčeny. Tato zjištění jsou však
přístupná cíleným zásahům a my jsme povinni tento krok přijmout.
Publikační etika: Tento článek / rukopis nebyl publikován nebo je v současné době předkládán k další recenzi. Autoři souhlasí s
tím, že své jméno a e-mail zveřejní v publikovaném článku/ rukopisu.
Redakční rada prohlašuje, že rukopis splnil ICMJE "jednotné požadavky" pro bio lékařské papíry.
Střet zájmů: Autoři tvrdí, že nemají finanční, poradenské nebo jiné obchodní zájmy ve vztahu k předmětu článku.
Klíčové body: Naše předchozí studie ukázala, že pouze 24% HCC byl gnosed pomocí SUR. Reagovali jsme konceptem
této retrospektivní studie zaměřené na objasnění následných událostí v procesu SUR: od identifikace pacientů s požadovaným dohledem přes RECOMMENDED SUR až po PERFORMED. Hlavní zjištění
byla, že lékaři nedoporučují SUR všem indikovaných pacientům a že ne všichni pacienti aktualizují doporučení pro SUR. Kromě toho, i u těch, kteří
podstoupili SUR, je použitá metoda velmi často nevhodná a nově zjištěné léze příliš velké pro léčbu. Tato zjištění jsou však otevřena cílenéintervenci a máme povinnost tak učinit.
Publikační etika: Příspěvek ještě nebyl publikován nebo je v současné době zasílán jinému časopisu k recenzi. Autoři souhlasí se zveřejněním svého jména
a e-mailového kontaktu v publikovaném textu.
Redakční rada potvrzuje, že rukopis díla splňoval publikační kritéria ICMJE pro biomedicínské časopisy.