Hepatopatie jako první projev systémové AL amyloidózy

Overview

Amyloidóza je považována za vzácné onemocnění, které je charakterizováno ukládáním nerozpustného proteinu –  amyloidu –  do extracelulárního prostoru tkání a poškozuje jejich funkci. Existuje cca 30 typů amyloidóz, z nichž nejčastější je systémová AL amyloidóza, kterou řadíme mezi monoklonální gamapatie. Projevy mohou být nejdříve nespecifické, jako je únava, nechutenství či váhový úbytek, nebo plynoucí z postižení jednotlivých orgánů –  srdce nebo ledvin, nervového systému, ale i jater, měkkých tkání či gastrointestinálního traktu. Na našem případu dokumentujeme, že pa­cient s touto dia­gnózou se může primárně objevit i v ambulanci gastroenterologa, a proto je důležité po vyloučení všech dalších běžných hepatopatií vzít do úvahy i možnost amyloidózy. Naše dia­gnóza byla o několik měsíců protrahována zejména z toho důvodu, že pa­cient váhal s provedením jaterní bio­psie, která dia­gnózu jednoznačně potvrdila, jelikož při zavedení symp­tomatické terapie došlo přechodně ke zlepšení stavu pa­cienta. Po cíleném vyšetření bylo zjištěno postižení i dalších orgánů, ale zahájená léčba již neměla na infaustní prognózu pa­cienta žádný vliv. U amyloidózy je důležitá včasná dia­gnostika a zahájená léčba, která významně ovlivňuje další stav pa­cienta. Problémem je, že i při jasných příznacích bývá v dia­gnostické rozvaze toto onemocnění často opomíjeno.

Klíčová slova:

amyloidóza –  hepatomegalie –  bio­psie

Úvod

Amyloidóza je vzácné onemocnění charakterizované ukládáním nerozpustného fibrilárního proteinu (amyloidu) do extracelulární matrix různých tkání a orgánů. Termín amyloid poprvé použil Virchow v roce 1854 pro patologický extracelulární materiál v játrech [1]. Současný klasifikační systém zahrnuje více než 30 typů amyloidóz.

Amyloidóza se vyskytuje i ve formě lokalizované, pouze s ložiskovou depozicí amyloidu na jeden orgán, ale mnohem častější je forma systémová. Nejčastější je systémová AL amyloidóza (ALA) (70 %), méně častá je její ložisková forma (19 %). Dále se vyskytují typy např. senilní (4 %) a hereditární (4 %) a AA amyloidóza (3 %), dříve označovaná jako sekundární nebo reaktivní, vznikající na podkladě jiných chronických zánětlivých onemocnění, v gastroenterologii např. u Crohnovy choroby [2,3]. Při systémové ALA dochází k produkci volných lehkých řetězců imunoglobulinů (FLC –  free light chains) abnormálními klony plazmatických buněk v kostní dřeni. Tyto rozpustné řetězce kolují krevním oběhem, následně vycestovávají do orgánů a tkání, ve kterých tvoří amyloidová depozita odolná vůči proteolýze díky své terciární struktuře ve formě beta skládaného listu. Častěji se vyskytuje produkce lehkých řetězců typu lambda než kappa, a to v poměru 3 : 1. V řadě případů je systémová ALA asociována s hematologickými nádorovými onemocněními, nejčastěji mnohočetným myelomem (10– 20 %).

Příznaky onemocnění mohou být jednak nespecifické –  únava, slabost, malátnost, nechutenství, váhový úbytek, a jednak vyplývající z postižení jednotlivých orgánů. Nejčastěji postiženým orgánem bývá srdce (60 %) a ledviny (70 %) [2,4]. Naše kazuistika popisuje případ muže, u něhož klinicky dominovalo postižení jaterní, jehož obvyklými symp­tomy jsou zvětšení a bolesti břicha, hepatomegalie a portální hypertenze spojená s krvácením do horní části gastrointestinálního traktu (GIT). K dia­gnostice ALA je nezbytné provedení tkáňové bio­psie postiženého orgánu s průkazem amyloidových depozit, v tomto případě jater [2,5,6].

Kazuistika

Muž, 66 let, odeslán praktickým lékařem v červenci 2016 do naší ambulance na gastroskopii pro nauzeu, váhový úbytek a nechutenství. V anamnéze dále udávána alkoholická nemoc jater, cíleným dotazem pa­cient přiznává konzumaci asi dvou piv den­ně a blíže nespecifikované množství destilátů. Gastroskopicky zjištěna refluxní ezofagitida I. stupně dle Savary-Mil­ler, dále aftózní antrumgastropatie a na přechodu antra a těla žaludku patrna na velké kurvatuře jizva cca 40 m­m. Z té byl odebrán vzorek na histologii, kde byla popsána chronická inaktivní gastritida středního stupně, barvení na Helicobacter pylori negativní. Vzhledem k hepatopatii udávané v přiložené dokumentaci doplněna sérologie na našem pracovišti, kde jsme zjistili elevace: alaninaminotransferáza (ALT) 1,43 µkat/ l, aspartátaminotransferáza (AST) 1,92 µkat/ l, gama-glutamyltransferáza (GGT) 19,75 µkat/ l, alkalická fosfatáza (ALP –  alkaline phosphatase) 8,17 µkat/ l; jinak ostatní laboratoř bez pozoruhodností (urea, kreatinin, bilirubin, sérová amyláza, albumin, INR, krevní obraz s diferenciálem). Do léčby jsme zavedli pantoprazol v dávce 2 × 40 mg/den, dále byl pa­cient poučen o nevhodnosti pití alkoholických nápojů. Pa­cienta jsme pozvali ke kontrole v září 2016, stěžuje si na progredující únavu, nechutenství a tlaky v pravém podžebří, pocity plnosti, jakýkoli abúzus od předchozí návštěvy popírá. Pohmatově játra přesahují jaterní oblouk o celou dlaň v medioklavikulární čáře, tuhé až kamen­né konzistence. V laboratoři další elevace GGT (28,14 µkat/ l) a ALP (15,22 µkat/ l), tumor markery AFP, CEA v normě, CA 19-9 64,2 U/ ml. Doplněna sérologie infekčních a autoimunitních hepatitid, která byla negativní, ceruloplazmin, hladina sérového železa, feritinu a transferinu v normě. Ve stejné době provedena kontrolní gastroskopie, kde je již viditelná jen neostrá z-linie, jinak makroskopicky normální nález až do D2. Na sono břicha popsána hepatomegalie a cirhotická přestavba jater, bez známek obstrukce žlučových cest, jinak normální nález. CT břicha s nálezem hepatomegalie, nehomogen­ní mapovité sycení jaterního parenchymu, bez jednoznačných ložiskových změn, stav po uzávěru v. lienalis, nahrazena kolaterálním oběhem, sycení sleziny snížené s vícečetnými drobnými hyperdenzními okrsky, známky portální hypertenze, zmnožené lymfatické uzliny v ligamentum hepatoduodenale, menší ascites perihepaticky. Vzhledem k výše uvedeným okolnostem se již nezdá pravděpodobná pouze alkoholická etiologie zvýšení aktivity jaterních enzymů, která byla udávána v dosavadní dokumentaci. S pa­cientem byla probrána nutnost provedení necílené jaterní bio­psie, kterou ovšem i přes intervenci rodiny odkládá. Do léčby je empiricky nasazena kyselina ursodeoxycholová v dávce 1 000 mg/ den, spironolakton 50 mg/ den a ponechána terapie inhibitory protonové pumpy. V listopadu 2016, tj. po 2 měsících, je pa­cient subjektivně bez větších obtíží, přetrvává jen nechutenství, objektivně ovšem dochází k dalšímu zvětšení jater, která vyplňují prakticky celé epigastrium a v pravé přední axilární čáře dosahují až k lopatě kosti kyčelní. Laboratorně nově hypoalbuminemie 27,2 g/ l, hyponatremie 134 m­mol/ l, naopak pokles aktivity jaterních enzymů (ALT 0,81 µkat/ l, AST 1,82 µkat/ l, GGT 6,09 µkat/ l, ALP 7,73 µkat/ l), v krevním obraze posun v červené řadě doprava (ery 5,97 tera/ l, hematokrit 0,54, hemoglobin 179 g/ l). Pa­cient další došetření v této fázi opět odmítá. V lednu 2017 byl přivezen rodinou pro zhoršení stavu, progresi únavy, další váhový úbytek, nechutenství, nárůst objemu břicha, dušnost a brnění dolní poloviny těla. V laboratoři již přítomna azotemie (urea 9,1 m­mol/ l, kreatinin 140 umol/ l), albumin 20,7 g/ l. Konzultován hematolog, byla jednoznačně doporučena bio­psie jater k objasnění etiologie hepatopatie s hepatomegalií a indikována pozitronová emisní tomografie PET/ CT, kde byl výsledek bez průkazu patologické ložiskové depozice fluordeoxyglukózy v rozsahu celotělového vyšetření. Pa­cient je nakonec k bio­psii jater v únoru 2017 přesvědčen. Histopatolog popisuje obraz amyloidózy s významnou redukcí jaterního parenchymu (obr. 1), v rámci diferenciální dia­gnózy se jedná o primární systémovou ALA, imunohistochemicky pozitivní prealbumin, AA-amyloid negativní, AL-amyloid lambda řetězce pozitivní, kappa negativní. Tento výsledek byl potvrzen i druhým čtením. Pa­cient byl odeslán k zahájení léčby na hematoonkologii FN Brno, doplněna další vyšetření. Sternální punkce potvrzuje jako primární dia­gnózu mnohočetný myelom. Echokardiografie s nedilatovanou levou komorou, těžkou koncentrickou hypertrofií stěn při postižení amyloidem, bez lokální poruchy kinetiky s ejekční frakcí 55 %, porucha relaxace, postižena i stěna pravé komory, která je hypertrofická se zachovalou systolickou funkcí. Zahájena cílená terapie cyklofosfamidem (aplikovány dvě dávky), opakovaně provedena hemodialýza. Přes zavedenou léčbu ale dochází k rychlé progresi stavu a pa­cient umírá v březnu 2017 v důsledku srdečního selhání.

Diskuze

Amyloidóza je relativně vzácné onemocnění, v Evropě s incidencí 8– 10 případů/ 1 milion obyvatel/ rok, v USA 5– 12 případů/ 1 milion obyvatel/ rok [7,8]. Postihuje především jedince vyššího věku, obvykle mezi 50– 70 lety, častěji muže [2].

ALA může postihnout kterýkoli orgán, klinická symp­tomatologie bývá proto velmi různorodá. Nejčastěji postiženými orgány jsou ledviny, srdce, nervový systém, játra, GIT ale postihuje i měkké tkáně. V době stanovení dia­gnózy je u 70 % osob prokazatelné postižení nejméně dvou orgánů [1].

Postižení jater se vyskytuje cca u 20 % nemocných s přítomností únavy, váhového úbytku, anorexie, zvětšování břicha, hepatomegalie, splenomegalie, portální hypertenze s ascitem. Výjimečným a nepříznivým projevem je cholestatická žloutenka. V laboratoři se běžně vyskytuje elevace GGT a ALP, hypoalbuminemie, popisována je i hyperlipidemie. Velikost jater ani jejich funkce ovšem nemusí korelovat se závažností zasažení orgánu amyloidem. Mikroskopicky se nalézají depozita amyloidu periportálně, perivaskulárně i peribiliárně a v intrahepatálních žlučovodech s konečnou významnou redukcí funkčních hepatocytů [2,5,6]. Postižení GIT je provázeno nespecifickými příznaky jako nauzea, zvracení, refluxní obtíže, bolesti břicha, postprandiální průjem až malabsorpční syndrom, zácpa, makroglosie, ale infiltrace GIT amyloidem může být i zdrojem život ohrožujícího krvácení, jehož příčinou jsou jícnové varixy, amyloidové eroze či vředy nebo střevní obstrukce [2,5,9].

Pro amyloidózu je typické postižení ledvin projevující se zpravidla výraznou neselektivní proteinurií charakteru nefrotického syndromu (NS). V důsledku těžké hypoalbuminemie se objevují otoky až anasarka, pleurální, perikardiální výpotky a ascites. Příčinou NS jsou depozita amyloidu uložená sub­endoteliálně v cévách a mezangiu glomerulů [10]. Procentuálně druhým nejčastějším projevem je postižení srdce s nálezem restriktivní hypertrofické kardiomyopatie při echokardiografii, časté jsou i arytmie. Pro odlišení od hypertrofické kardiomyopatie hypertenzní etiologie je možné doplnit magnetickou rezonanci. Nejprve se projevují poruchy diastolické funkce a později i systolické vedoucí k městnavému srdečnímu selhání. Srdeční amyloidóza má nejhorší prognózu s mediánem přežití u neléčeného pa­cienta okolo 6 měsíců od počátku příznaků srdečního selhání [11,12]. Postižení nervového systému se projevuje periferní a autonomní neuropatií, které mohou dia­gnóze amyloidózy předcházet i řadu let. Při periferní neuropatii dominuje postižení dolních končetin charakteru axonální, distální, smíšené a symetrické polyneuropatie s dysesteziemi, parestezií až syndromem neklidných nohou. Senzitivní neuropatie bývá symetrická a někdy značně bolestivá, motorická neuropatie je vzácná. Autonomní neuropatie způsobuje poruchy motility GIT, dysgeuzii, podílí se na rozvoji posturální hypotenze, erektilní dysfunkce a anhidrózy [2]. Z ostatních příznaků jsou to např. kožní purpura, kašel, dušnost, hemoptýza při postižení plic nebo chrapot [2]. U našeho pa­cienta dominovalo klinicky postižení jaterní, až mnohem později, s odstupem několika měsíců, se manifestovalo postižení ledvin a neuropatie.

Nezbytné je tedy provedení tkáňové bio­psie s průkazem amyloidových depozit a jejich typizace. Léčba se u různých typů amyloidů totiž od sebe zásadně liší. Depozita amyloidu lze rozpoznat již v základním barvení hematoxylin eozinem, ke specifickému znázornění amyloidu se používá barvení konžskou červení (obr. 2). V polarizačním mikroskopu pak takto nabarvené vzorky vykazují tzv. dvojlom a dichroizmus [2]. Odběr vzorků může být proveden z necílené bio­psie trávicího traktu nejčastěji z oblasti rekta, ale i jazyka a malých slin­ných žláz, alternativou je odběr podkožního tuku v okolí pupku. Pokud je výsledek negativní, pak se provádí cílená bio­psie z postiženého orgánu (ledviny, srdce, nerv, játra). V kostní dřeni se prokazuje přítomnost monoklonální plazmocelulární populace [13]. Stanovení definitivní dia­gnózy bývá často obtížné a může trvat i několik let. V našem případě trvala dia­gnóza několik měsíců, jelikož pa­cient s provedením jaterní bio­psie dlouhodobě váhal. V odebrané histologii byl průkaz ALA jednoznačný, vč. stanovení subtypizace, nicméně při odběru vzorku sliznice žaludku cca 6 měsíců před jaterní bio­psií depozita amyloidu zachycena nebyla.

Specifická léčba ALA je obdobná jako u mnohočetného myelomu, zahrnuje dvě varianty, a to kombinaci alkylačních cytostatik s kortikoidy (nejrozšířenější režim melfalan + dexamethazon) nebo vysokodávkovou chemoterapii s následnou autologní transplantací periferních kmenových buněk. Cílem je suprese klonu plazmatických buněk v kostní dřeni a tím snížení produkce FLC. Kromě výše uvedené terapie se relativně nově uplatňují i léky označované jako imunomodulátory, které cíleně ovlivňují funkce plazmatických buněk jako např. thalidomid, lenalidomid, bertezomib. Symp­tomatická léčba se odvíjí od postižení jednotlivých orgánů. Za hematologickou remisi onemocnění je považována normalizace koncentrace FLC v séru. Jedním z nejdůležitějších faktorů účin­nosti léčby je včasné stanovení dia­gnózy a rozsah orgánového postižení [10,13]. Průměrný medián přežití u pa­cientů s ALA je 36 měsíců. Významným prognostickým faktorem je stanovení sérové hladiny srdečních bio­markerů (Tnt, TnI, NT-pro BNP), neboť závažnost postižení srdce i u asymp­tomatických jedinců je významným limitujícím faktorem [2].

Závěr

V kazuistice je popsán případ systémové ALA s postižením mnohočetných orgánů. Sdělením chceme upozornit na toto vzácné onemocnění, jehož dia­gnostika spadá dominantně do rukou nefrologa nebo kardiologa, a vzácně se může primárně objevit i v ambulanci gastroenterologa [4,9,14]. Proto je vhodné u pa­cienta s hepatomegalií a elevací ALP po vyloučení všech běžných jaterních chorob, jako jsou alkoholická, virová, autoimunitní onemocnění jater, Wilsonova choroba, lékové postižení a hepatocelulární karcinom, do dia­gnostické rozvahy vzít i postižení amyloidem. Včasné stanovení správné dia­gnózy, rozsahu orgánového postižení a strategie léčby může pa­cientovi zásadně prodloužit život.

Doručeno: 2. 5. 2018

Přijato: 17. 9. 2018

MU Dr. Jana Fusková

Gastroenterologická ambulance, Nemocnice ATLAS, a.s.

třída Tomáše Bati 5135

760 01 Zlín

janina.fuskova@seznam.cz

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bio­­­­medicínských časopisů.