Ultrasonografické hodnotenie steatózy pečene u obéznych pediatrických pacientov

Download PDF English version

Authors: Pršo M. ¹; Kozár M. ²; T. Kráľová ¹; Michnová Z. ¹; Havlíčeková Z. ¹; Zúbriková L. ¹; P. Bánovčin Jr. ¹
Authors‘ workplace: Klinika detí a dorastu JLF UK a UN Martin ¹; Neonatologická klinika JLF UK a UN Martin ²
Published in: Gastroent Hepatol 2018; 72(6): 473-478
Category:
doi: https://doi.org/10.14735/amgh2018473

Overview

V zdravej detskej populácii je počas ultrasonografického vyšetrenia (USG) celková echogenita pečeňového parenchýmu porovnateľná s echogenitou kôry obličiek či sleziny. Pri obezite, ako najrizikovejšom faktore vzniku nealkoholovej steatózy pečene (NAFLD – non-alcoholic fatty liver disease), môže vzrastať celková echogenita pečene v závislosti od závažnosti steatózy. V súčasnosti sa dostáva do popredia USG kvantifikácia steatózy pečene na základe hodnoty hepatorenálneho indexu (HRI). Hodnota HRI je definovaná pomerom histogramov medzi mediánom echogenity pečene a mediánom echogenity pravej obličky a je priamo úmerná stupňu steatózy pečene, zatiaľ čo celková elasticita pečeňového tkaniva sa môže v prípade rozvinutých štádií steatózy znižovať. V našej práci sme posudzovali význam a možné uplatnenie USG neinvazívnych vyšetrovacích metód na hodnotenie prítomnosti a stupňa steatózy pečene u pediatrických pacientov s exogénnou obezitou. V skupine obéznych detských pacientov bola zaznamenaná vyššia výsledná priemerná hodnota HRI v porovnaní so zdravou kontrolnou skupinou (1,43 ± 0,19 vs. 1,12 ± 0,07; p < 0,0001) a nižšia elasticita tkaniva v porovnaní s kontrolnou skupinou (index fibrózy pečene = 1,64 ± 0,43 vs. 1,02 ± 0,27; p < 0,0001). Výsledky našej práce tiež poukazujú na skutočnosť, že pacienti s vyššími hodnotami body mass indexu a obvodu pása majú USG vyšší stupeň steatózy a nižší stupeň elasticity pečene. U obéznych pacientov so zvýšenými hodnotami LDL cholesterolu a triacylglycerolov klesá elasticita pečene a taktiež sa elasticita pečene znižuje so znižujúcou sa sérovou koncentráciou vitamínu D. Na základe prezentovaných dát možno konštatovať, že obezita predstavuje významný rizikový faktor vzniku a rozvoja NAFLD, a že neinvazívne USG hodnotiace metódy majú svoje uplatnenie v diagnostike a kontrole obéznych pacientov s rizikom rozvoja NAFLD.

Kľúčové slová: ultrasonografia – elastografia – nealkoholová steatóza pečene – obezita – detský vek

Úvod

Obezita je aktuálne celosvetový problém s rastúcim trendom nielen v dospelej, ale aj v detskej a adolescentnej populácii. Je charakterizovaná ako abnormálne alebo nadbytočné hromadenie tuku v organizme, ktoré so sebou prináša viaceré zdravotné riziká [1]. V detskej populácii v krajinách centrálnej Európy sa jej výskyt udáva na 14,4–19,2 % u chlapcov a 11,8–17,6 % u dievčat [2]. Už v detskom veku je obezita asociovaná s rizikom vzniku a rozvoja viacerých komplikácií. Ide hlavne o rozvoj kardiovaskulárnych ochorení, diabetes mellitus 2. typu, ortopedických problémov a duševných ochorení asociovaných so stratou sebavedomia [1]. Okrem spomínaných ochorení predstavuje tiež najrizikovejší faktor rozvoja nealkoholovej steatózy pečene (NAFLD – non-alcoholic fatty liver disease), ktorá môže postupne progredovať do závažných ochorení pečene poškodzujúcich jej funkciu [3]. Aktuálne sa stáva trendom ultrasonografická (USG) kvantifikácia steatózy pečene s určením konkrétneho stupňa steatózy. Za pomoci USG prístroja so špeciálnym softvérom je možné v reálnom čase zhodnotiť rozsah steatózy pečene a prostredníctvom real-time tkanivovej elastometrie tiež určiť jej elasticitu [3,4]. V pediatrickej gastroenterológii je len veľmi málo prác zaoberajúcich sa USG kvantifikáciou steatózy a z tohto dôvodu by mala mať táto práca značný prínos v starostlivosti o detských obéznych pacientov. Cieľom našej práce bolo zhodnotenie prítomnosti a stupňa steatózy pečene u obéznych pediatrických pacientov pomocou USG indexu fibrózy pečene (LFI – liver fibrosis index) a hepatorenálneho indexu (HRI) a tiež zhodnotenie potenciálneho uplatnenia neinvazívnych USG vyšetrovacích metód v diagnostike a kvantifikácii steatózy pečene u pediatrických pacientov s exogénnou obezitou.

Súbor pacientov a metodika

Klinická štúdia bola realizovaná na Klinike detí a dorastu Univerzitnej nemocnice v Martine (UNM) a Jesseniovej lekárskej fakulty v Martine (JLF) v období od 1. 9. 2017 do 1. 3. 2018 a bola schválená etickou komisiou Jesseniovej lekárskej fakulty Univerzity Komenského v Bratislave (číslo EK 7/ 2018). Celkový súbor zahŕňa 105 subjektov rozdelených do 2 skupín. Prvá (kontrolná) skupina pozostáva z 56 zdravých pacientov vo vekovom rozmedzí 10–18 rokov s normálnymi hodnotami body mass indexu (BMI), a teda s predpokladaným normálnym USG nálezom na pečeni. Druhú skupinu tvorí 49 obéznych pacientov rovnakej vekovej kategórie s BMI ≥ 30, dispenzarizovaných v ambulancii pediatrickej endokrinológie, diabetológie a porúch látkovej premeny a výživy UNM a JLF UK pre exogénnu obezitu. Za obézne deti boli považované tie, ktorých hodnota BMI prevyšovala, prípadne bola rovná 97. percentilu váhy detí v rovnakej vekovej a výškovej kategórii. U všetkých subjektov boli vykonávané antropometrické merania nasledovným spôsobom: váha a výška boli merané v postabsorbčnom stave po vyprádznení močového mechúra; výška bola určovaná k najbližšiemu cm na výškomeri, subjekty boli vážené iba v spodnom prádle a bez obuvi, so zaokrúhlením na celé kilogramy; obvod brucha a pása boli merané podľa všeobecného odporúčania. V skupine obéznych pacientov bol tiež realizovaný rozbor krvi získavanej venepunkciou po minimálne 12 hodinovom lačnení v deň ultrazvukového vyšetrenia pečene. Boli stanovené sérové koncentrácie glukózy, hepatálnych parametrov, parametrov lipidového metabolizmu (cholesterol, HDL, triacylglyceroly) a vitamínu D.

USG vyšetrenie pečene bolo realizované nasledovným spôsobom:

Stupeň steatózy pečene bol určený na základe hodnoty HRI pomocou softvérovej funkcie histogram zabudovanej v USG prístroji (Hitachi Preirus). Konvexnou USG sondou bol v jednom obraze súčasne zachytený rez tkaniva pečene a pravej obličky, pri jednotnom nastavení základnej echogenity sa realizoval histogram pečene a kortexu pravej obličky v rovnakej hĺbke (obr. 1). Pomerom medzi mediánom echogenity pečene a mediánom echogenity pravej obličky bola stanovená hodnota HRI. Pri HRI < 1,2 je steatóza vylúčená, pri hodnote HRI v rozmedzí 1,2–1,5 hovoríme o nesignifikantnej steatóze, kedy je steatóza prítomná v menej ako 5 % hepatocytov. Pri hodnote HRI ≥ 1,5 je prítomnosť steatózy pečene signifikantná a zodpovedá histologickému korelátu steatózy vo viac ako 5 % hepatocytoch so 100% senzitivitou a 91% špecificitou. HRI ≥ 1,89 zodpovedá steatóze vo viac ako 25 % hepatocytov a hodnota HRI ≥ 2,23 predurčuje steatózu vo viac ako 60 % hepatocytov. Uvedené hodnoty boli stanovené na vzorke dospelých pacientov s biopticky verifikovanou steatózou [5].
Elasticita pečene sa hodnotila použitím rovnakého USG prístroja pomocou softvéru real-time elastography. Konvexná USG sonda bola priložená do oblasti 5.–7. medzirebria v strednej axilárnej čiare podľa všeobecného odporučenia pre meranie elasticity pečene. Po priložení sondy sa vykreslila elastografická mapa pečeňového parenchýmu, z ktorej bola na stanovenie LFI zvolená najvhodnejšia oblasť záujmu – t.j. bez prítomnosti ciev a hlavných žlčových ciest, minimálne 1 cm v hĺbke pod pečeňovou kapsulou (obr. 2). Jednotlivá hodnota elasticity tkaniva bola vypočítaná prístrojom a bola vyjadrená formou LFI – výsledná hodnota LFI je vypočítaná z troch meraní a uvedená ako aritmetický priemer. Namerané hodnoty LFI a HRI sme následne korelovali s laboratórnymi parametrami a antropometrickými veličinami obéznych pediatrických pacientov.

Hodnotenie steatózy pečene u obéznych pediatrických pacientov pomocou
ultrasonografie (HRI 1,85).<br>
Fig. 1. Evaluation of liver steatosis in obese paediatric patients using
ultrasonography (HRI 1,85) — Image 1. Hodnotenie steatózy pečene u obéznych pediatrických pacientov pomocou ultrasonografie (HRI 1,85).
Fig. 1. Evaluation of liver steatosis in obese paediatric patients using ultrasonography (HRI 1,85)

Hodnotenie elasticity pečene pomocou real-time elastografie.<br>
Fig. 2. Evaluation of liver elasticity using real-time elastography — Image 2. Hodnotenie elasticity pečene pomocou real-time elastografie.
Fig. 2. Evaluation of liver elasticity using real-time elastography

Štatistická analýza: Údaje boli vyhodnotené štatistickým programom MEDCALC ver. 11.5. Na zhodnotenie distribúcie jednotlivých premenných bol použitý D’Agostino-Pearson normality test. V prípade normálnej (gaussovskej) distribúcie bol na porovnávanie premenných medzi skupinami použitý Studentov t-test, pri negaussovskej distribúcii Mannov-Whitneyho U test; na zisťovanie korelácie medzi hodnotenými premennými bol použitý Pearsonov test pre parametrické a Spearmanov test pre neparametrické premenné. Výsledné údaje sú uvedené nasledovne: aritmetický priemer, smerodajná odchýlka a štandardná chyba priemeru pre parametrické premenné; medián a medzikvartilový rozptyl pre neparametrické premenné. Za štatisticky významnú bola stanovená hladina významnosti p < 0,05.

Výsledky

Základné charakteristické údaje nášho súboru, ako aj antropometrické a USG údaje sú uvedené v tab. 1. Signifikantné rozdiely boli v jednotlivých skupinách pozorované vo viacerých meraných parametroch, a to najmä v hodnotách BMI, obvodu pása a obvodu bokov (u všetkých p < 0,0001). V kontrolnej skupine sa stetatóza pečene USG nepreukázala, výsledná priemerná hodnota HRI bola v skupine obéznych pacientov signifikantne vyššia v porovnaní s kontrolnou skupinou (p < 0,0001). Podobne aj hodnoty LFI boli v skupine obéznych pacientov vyššie v porovnaní s kontrolnou skupinou (p < 0,0001).

Základná charakteristika skupín.<br>
Tab. 1. Basic characteristics of the groups — Table 1. Základná charakteristika skupín.
Tab. 1. Basic characteristics of the groups

Štatistickou analýzou antropometrických a USG parametrov sme v skupine obéznych subjektov zaznamenali signifikantnú pozitívnu koreláciu medzi hodnotami HRI a BMI (p = 0,03) a taktiež medzi HRI a obvodom pása (p = 0,023). Signifikantná pozitívna korelácia bola zistená aj medzi LFI a BMI (p = 0,0008), obvodom pása (p = 0,004), ako aj s obvodom bokov (p = 0,05). Pri ostatných antropometrických údajoch ako je vek, pohlavie či výška neboli pozorované štatisticky významné korelácie (tab. 2).

Korelácia veku a antropometrických parametrov s LFI a HRI v rámci
oboch skupín.
Tab. 2. Correlations of the age and anthropometric parameters with LFI and HRI
in both groups. — **Table 2. Korelácia veku a antropometrických parametrov s LFI a HRI v rámci oboch skupín. Tab. 2. Correlations of the age and anthropometric parameters with LFI and HRI in both groups.**

Koreláciou USG hodnotenej elasticity pečene s laboratórnymi parametrami v skupine obéznych subjektov sme zaznamenali významnú pozitívnu koreláciu pri porovnávaní hodnôt LFI s LDL cholesterolom (p = 0,015), s triacylglyerolom (TAG) (p = 0,041), a naopak, významnú negatívnu koreláciu so sérovými koncentráciami vitamínu D (p = 0,05). U ostatných markerov lipidového metabolizmu a hepatálnych enzýmov nebola pozorovaná štatisticky významná závislosť na zmenu elasticity pečene. Pri korelácii HRI s vybranými laboratórnymi parametrami sme zistili pozitívnu koreláciu s hodnotami alkalickej fosfatázy (ALP) (p = 0,004). Ostatné hodnoty hepatálnych a lipidových parametrov ako ani sérová koncentrácia vitámínu D nemala štatisticky významný súvis so zmenou stupňa steatózy pečene (tab. 3).

Laboratórne parametre skupiny obéznych pacientov.
Tab. 3. Laboratory parameters in obese patients. — **Table 3. Laboratórne parametre skupiny obéznych pacientov. Tab. 3. Laboratory parameters in obese patients.**

Diskusia

Obezita predstavuje najrizikovejší faktor vzniku a rozvoja NAFLD. Okrem akumulácie tuku v podkoží sa zvyšuje aj podiel viscerálneho abdominálneho tuku. Existujú teórie, že nadmerné množstvo intraperitoneálneho tuku môže spôsobiť reflux voľných mastných kyselín späť priamo do pečene prostredníctvom portálnej vény [6]. Štúdia kolektívu brazílskych autorov Duarte a Silva preukázala signifikantne vyššie hodnoty obvodu pása u obéznych pediatrických pacientov so steatózou pečene [7]. V našej práci sme USG vyšetrením potvrdili, že so zvyšujúcimi sa hodnotami BMI a obvodu pása sa u pubertálnych a adolescentných obéznych pacientov zvyšuje stupeň steatózy pečene. V práci tureckých autorov Akcam et al bolo realizované USG skórovacie hodnotenie steatózy pubertálnych a prepubertálnych obéznych pacientov [8]. Ultrasonograficky boli hodnotené viaceré parametre ako echogenita pečene (porovnávaná s echogenitou obličky), hĺbkové zoslabenie USG signálu a vaskulárne reflexy definované Hamaguachim et al [9]. Záverom autori konštatujú, že prevalencia NAFLD bola v skupine pubertálnych obéznych pediatrických pacientov s vyššími hodnotami BMI vyššia ako v skupine prepubertálnych obéznych pacientov [8]. Samotný obvod pása môže v pediatrii predstavovať potenciálny antropometrický prediktor zvýšeného rizika pre rozvoj inzulínovej rezistencie, metabolického syndrómu a teda aj NAFLD [10]. Zvýšená hodnota obvodu pása je zároveň asociovaná so zvýšeným rizikom rozvoja hepatálnej fibrózy [11]. V našom súbore obéznych pacientov sme pomocou real-time elastometrie zaznamenali so zvyšujúcimi sa hodnotami obvodu pása nižšie hodnoty elasticity pečeňového parenchýmu. Real-time elastometria tak predstavuje senzitívnu USG metódu v zisťovaní už skorých zmien elasticity pečene u obéznych pediatrických pacientov. V prípade rozvinutých štádií steatózy, kedy dochádza na podklade steatohepatitídy k proliferatívnemu zápalu pečene, sa zvyšuje podiel fibrózneho tkaniva na úkor funkčných hepatocytov, a tým sa znižuje celková elasticita tkaniva. V klinickej praxi je transabdominálna USG najčastejšia skríningová zobrazovacia metóda NAFLD. Výhodami tohto vyšetrenia sú neinvazívnosť, široká dostupnosť, ekonomická nenáročnosť a vyhýbanie sa radiačnej záťaži [12]. Pomocou klasickej transabdominálnej USG však nedokážeme spoľahlivo diagnostikovať miernu hepatálnu steatózu a tiež nie je možné odlíšenie jednoduchej steatózy od nealkoholovej steatohepatitídy a hepatálnej fibrózy [13]. V súčasnosti je možné ultrasonograficky kvantifikovať steatózu pečene použitím špeciálneho softvérového vybavenia. Na základe hodnoty HRI stanovíme stupeň tukovej infiltrácie pečeňového parenchýmu. Čím je hodnota HRI vyššia, tým je steatóza pečene závažnejšia. Výsledná priemerná hodnota HRI našich pediatrických obéznych pacientov bola v pásme nesignifikantnej steatózy (HRI = 1,43 ± 0,19) (hodnotené podľa Webb et al [5]).

Z výsledkov našej štúdie ďalej vyplýva, že v skupine obéznych pacientov so zvýšujúcimi sa hodnotami LDL cholesterolu a TAG klesá celková elasticita pečene. Hypertriacylglycerolémia predstavuje biochemický marker často nachádzaný u obéznych detí s NAFLD [14]. Ďalšie štúdie u pacientov so suspektnou steatohepatitídou a s eleváciou TAG potvrdili súčasne signifikantnú eleváciu aterogénnych lipidov, ktorá korelovala so stupňom poškodenia pečene [15]. Toto tvrdenie podporujú aj výsledky našej práce. V súbore obéznych pacientov sme tiež zaznamenali pokles celkovej elasticity pečene so znižujúcou sa sérovou koncentráciou vitamínu D. Bolo preukázané, že nedostatok vitamínu D je častejší u obéznych pacientov v porovnaní s pacientami s normálnou hmotnosťou [16]. Priemerná hodnota koncentrácie vitamínu D v našom súbore obéznych pacientov bola v pásme hypovitaminózy (hodnotené podľa Račanskej [17]). Tieto hodnoty však boli stanovované v priebehu zimného obdobia, kedy je prirodzene nižšia hodnota vitamínu D v sére a preto by bolo vhodné realizovať kontrolné USG vyšetrenie so stanovením sérových koncentrácií vitamínu D v letnom období. Z hepatálnych parametrov sme zaznamenali vzťah medzi stupňom steatózy a zvýšenou sérovou koncentráciou ALP. Ostatné laboratórne parametre nekorelovali so stupňom steatózy či zmenenou elasticitou pečene. V literatúre sa uvádza, že vysoké sérové koncentrácie gama-glutamyltransferázy predstavujú rizikový faktor pokročilej fibrózy pri NAFLD [18]. V súčasnosti je akceptovaný fakt, že stupeň elevácie sérovej koncentrácie alaninaminotransferázy (ALT) nekoreluje s prítomnosťou alebo s histologickým nálezom NAFLD. Množstvo detských pacientov s normálnou alebo len mierne elevovanou koncentráciou ALT môže mať v histologickom náleze pokročilé štádium hepatálnej fibrózy. Zmeny koncentrácií ALT u detí s NAFLD nie sú v priebehu ochorenia jednoznačne stanovené, sérové koncentrácie ALT majú tendenciu k fluktuácii, pričom sa môžu dostať až do rozmedzia fyziologických hodnôt [11].

Záver

Obezita v pediatrickej populácii predstavuje významný rizikový faktor vzniku a rozvoja NAFLD. Ultrasonograficky je možné zhodnotiť nielen stupeň steatózy pečene, ale aj jej elasticitu. U obéznych pacientov so zvýšenými hodnotami LDL cholesterolu a TAG klesá elasticita pečene a taktiež sa elasticita pečene znižuje so znižujúcou sa sérovou koncentráciou vitamínu D. Záverom môžeme skonštatovať, že neinvazívne USG hodnotiace metódy majú svoje uplatnenie v diagnostike steatózy u obéznych pediatrických pacientov a môžu mať tiež veľký prínos v zlepšení kontroly ochorenia, ako aj v lepšom zhodnotení prognózy a možností terapie.

Táto štúdia bola podporená Grantom Univerzity Komenského č. UK 376/ 2018.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 18. 6. 2018

Přijato: 21. 7. 2018

MU Dr. Marek Kozár, PhD.

Neonatologická klinika JLF UK a UN Martin

Kollárova 2

036 59 Martin

Slovenská republika

1marekkozar1@gmail.com

Sources

1. WHO. Obesity and overweight. 2016. [on-line]. Available from: http:/ / who.int/ media‑centre/ factsheets/ fs311/ en/ .

2. Bodzsar EB, Zsakai A. Recent trends in childhood obesity and overweight in the transition countries of Eastern and Central Europe. Ann Hum Biol 2014; 41(3): 263–270. doi: 10.3109/ 03014460.2013.856473.

3. Fedelešová M, Kupčová V, Szántová M et al. Možnosti použitia neinvazívnych metód pri nealkoholovej tukovej chorobe pečene. Gastroent Hepatol 2017; 71(4): 325–332. doi: 10.14735/ amgh2017325.

4. Koula M, Hrůzová D, Harmáček D et al. Metody neinvazivního stanovení pokročilosti jaterní fibrózy. Gastroent Hepatol 2016; 70(2): 118–124. doi: 10.14735/ amgh2016118.

5. Webb M, Yeshua H, Zelber-Sagi S et al. Diagnostic value of a computerized hepatorenal index for sonographic quantification of liver steatosis. AJR Am J Roentgenol 2009; 192(4): 909–914. doi: 10.2214/ AJR.07.4016.

6. Garg A, Misra A. Hepatic steatosis, insulin resistance, and adipose tissue disorders. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(7): 3019–3022. doi: 10.1210/ jcem.87.7.8736.

7. Duarte MA, Silva GA. Hepatic steatosis in obese children and adolescents. J Pediatr (Rio J)2011; 87(2): 150–156. doi:10.2223/ JPED.2065.

8. Akcam M, Boyaci A, Pirgon O et al. Importance of the liver ultrasound scores in pubertal obese children with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Imaging 2013; 37(3): 504–508. doi: 10.1016/ j.clinimag.2012.07.011.

9. Hamaguchi M, Kojima T, Itoh Y et al. The severity of ultrasonographic findings in nonalcoholic fatty liver disease reflects the metabolic syndrome and visceral fat accumulation. Am J Gastroenterol 2007; 102(12): 2708–2715. doi: 10.1111/ j.1572-0241.2007.01526.x.

10. Vajro P, Lenta S, Socha P et al. Diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: position paper of the ESPGHAN Hepatology Committee. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012; 54(5): 700–713. doi: 10.1097/ MPG.0b013e318252a13f.

11. Manco M, Bedogni G, Marcellini M et al. Waist circumference correlates with liver fibrosis in children with non-alcoholic steatohepatitis. Gut 2008; 57(9): 1283–1287. doi: 10.1136/ gut.2007.142919.

12. Michnová Z, Szépeová R, Havlíčeková Z et al. Prevalencia hepatopatie u adolescentov s diabetes mellitus 1. typu. Pediatria 2017; 12 (Suppl 2): 53.

13. Saadeh S, Younossi ZM, Remer EM et al. The utility of radiological imaging in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002; 123(3): 745–750.

14. Oliveira AM, Oliveira N, Reis JC et al. Triglycerides and alanine aminotransferase as screening markers for suspected fatty liver disease in obese children and adolescents. Horm Res 2009; 71(2): 83–88. doi: 10.1159/ 000183896.

15. Nobili V, Alisi A, Torre G et al. Hyaluronic acid predicts hepatic fibrosis in children with non-alcoholic fatty liver disease. Transl Res 2010; 156(4): 229–234. doi: 10.1016/ j.trsl.2010.05.008.

16. Cimini FA, Barchetta I, Carotti S et al. Relationship between adipose tissue dysfunction, vitamin D deficiency and the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2017; 23(19): 3407–3417. doi: 10.3748/ wjg.v23.i19.3407.

17. Račanská E. Vitamín D – hormón, ktorý nám chýba. Prakt. lekárn. 2014; 4(2–3): 53–55.

18. Havličeková Z, Szökeová A, Zúbriková L et al. Aktuálny pohľad na nealkoholovú steatózu pečene v detskom veku. Pediatria 2015; 10(3): 142–145.