#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Golimumab – nové biologikum v léčbě ulcerózní kolitidy


Authors: M. Bortlík
Authors‘ workplace: Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, ISCARE I. V. F. a. s. a Interní klinika 1. LF UK a ÚVN, Praha
Published in: Gastroent Hepatol 2014; 68(3): 270-272
Category: Various: Congress Report

Na sklonku května uspořádala společnost MSD v Konferenčním centru Slovanského domu v Praze odborné sympozium pod názvem „Golimumab – nové anti-TNF v léčbě ulcerózní kolitidy“. K uvedení nového biologika golimumabu (obchodní název Simponi) na náš trh byli přizváni představitelé České gastroenterologické společnosti a její Pracovní skupiny pro idiopatické střevní záněty: prof. Špičák, prof. Lukáš, doc. Keil, dr. ­Bortlík spolu se zahraničním ­hostem a jedním z lídrů nastupující generace evropských IBD specialistů – prof. Sturmem z berlínské Univerzity Charité (obr. 1).

Image 1. Přednášející na sympoziu u příležitosti uvedení nové anti-TNF protilátky golimumabu. Fig. 1. Faculty during the meeting on the occasion of launch of the new anti-TNF antibody golimumab.
Přednášející na sympoziu u příležitosti uvedení nové anti-TNF protilátky golimumabu.
Fig. 1. Faculty during the meeting on the occasion of launch of the new anti-TNF antibody golimumab.

Auditorium tvořené více než stovkou českých gastroenterologů vyslechlo v průběhu večera celkem pět sdělení, která prezentovala současný pohled na ulcerózní kolitidu (UC) i biologickou léčbu střevních zánětů a především přinesla klíčové informace o novém léku z hlediska klinických studií, prvních praktických zkušeností i předpokládané pozice léku v současném terapeutickém armamentariu.

Úvodní přednáška prof. Špičáka představila biologika jako lékovou skupinu s velmi dynamickým vývojem a vůdčí pozicí mezi nově vyvíjenými medikamenty. V uplynulé dekádě představovaly biologické preparáty třetinu všech nově registrovaných léčiv. Zcela dominantní pozici na trhu pak mají biologika z hlediska finančního – sedm z deseti léků s největším obratem patří do této lékové kategorie!

V další prezentaci se doc. Keil věnoval epidemiologickým datům a údajům o počtu pacientů léčených biologickými preparáty v ČR. V současnosti je hlavním zdrojem informací o epidemiologii IBD v Evropě rozsáhlá epidemiologická studie organizovaná pod hlavičkou epidemiologického výboru Evropské společnosti pro Croh­novu chorobu a ulcerózní kolitidu (ECCO Epicom study), na níž se podílela i dvě centra z ČR. Uvedená studie prokázala (předpokládanou) existenci západo-východního gradientu: celková incidence IBD v Evropě dosáhla 15,2 případů na 100 tisíc obyvatel a rok (UC 8,2; CN 5,4; IBD-U 1,7), poměr mezi západní a východní částí Evropy byl více než dvojnásobný (západ 18,5; východ 8,1). ­Podobný poměr panoval i pro samotnou UC – incidence v západní Evropě byla 9,8 oproti 4,6 ve východní části kontinentu. Je třeba zdůraznit, že uvedená studie sledovala pouze incidenci IBD (počet nově diagnostikovaných případů v předem definované populaci během jednoho roku). Prevalence (tedy celkový počet nemocných s chorobou v dané populaci) IBD v Evropě dosahuje v posledních letech hodnot 115/100 000 pro UC a 71/100 000 pro CN. Podle údajů Ústavu zdravotnických informací a statistiky (UZIS) bylo v roce 2012 v ČR sledováno téměř 42 tisíc nemocných s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou. Toto zdánlivě vysoké číslo je však nutno brát s rezervou, neboť hlášení diagnózy pro účely této statistiky nevyžaduje striktní splnění diagnostických kritérií a data o průběhu onemocnění nejsou žádným způsobem průběžně ověřována.

Další informace ve sdělení doc. Keila se týkaly podílu IBD pacientů léčených v ČR biologiky. V roce 2013 bylo léčeno 2 420 nemocných s CN a 500 pacientů s UC – celkem téměř 3 000 IBD pacientů. Jde o čísla souhrnná, detailnější informace o tom, jak dlouho byli v daném roce tito nemocní léčeni či jaké množství léku jim bylo podáno, nepřinášejí. Rovněž nemáme v současnosti relevantní data o efektivitě či nežádoucích účincích biologické terapie IBD v celé ČR. Je však evidentní, že podíl IBD pacientů (a zejména nemocných s UC) léčených biologiky v naší zemi je ve srovnání se západní Evropou podstatně nižší. V případě CN bylo léčeno přibližně 13 % pacientů, nemocných s UC dokonce pouhá 2,2 %.

Prof. Lukáš v úvodu svého sdělení připomněl význam prof. Mařatky pro klinický výzkum ulcerózní kolitidy a zejména jeho dvousložkovou teorii patogeneze tohoto onemocnění. Hlavní náplní přednášky však byla epidemiologická data, přehled aktuál­ních léčebných možností a také pohled na nové koncepty a perspektivy v léčbě UC.

Průběh UC je téměř u poloviny nemocných charakterizován různě frekventními relapsy, chronickou aktivitou nebo dokonce progresí zánětu – jak z hlediska rozsahu postiženého střeva, tak i zvýšením původně mírné aktivity. Tento stav vyžaduje aplikaci vysoce účinné terapie včetně léčby biologické s cílem zabránit hrozící ztrátě tlustého střeva. Mezi prediktory vývoje onemocnění patří chování UC v prvních dvou letech od stanovení diagnózy a věk pacienta na počátku onemocnění – u mladších pacientů převažuje extenzivní typ zánětu, navíc jsou více ohroženi jeho progresí v budoucnu. Přibližně třetina nemocných se v průběhu deseti let trvání choroby dočká rozšíření zánětu orálním směrem. Rovněž se ukazuje, že riziko kolektomie závisí mimo jiné na geografické poloze – podíl operovaných je v severní Evropě trojnásobný oproti situaci na jihu kontinentu. Příznivou zprávou je fakt, že riziko kolorektální neoplazie se, nejspíše v souvislosti s vysoce účinnou medikamentózní léčbou, v posledním období snižuje a v současné době dosahuje přibližně 2,4násobku běžné populace.

Současná medikamentózní léčba UC spočívá v užívání aminosalicylátů (nízká a střední aktivita) nebo kortikosteroidů, imunosupresiv a biologik u nemocných se střední a zejména vysokou aktivitou zánětu. Hlavní indikací k podání biologické léčby je střední a vysoká aktivita UC nereagující adekvátně na konvenční terapii, záchranná terapie u nemocných ve fázi vysoce aktivní UC refrakterní na intravenózní kortikoidy a také přítomnost významných mimostřevních projevů (zejména kloubních, očních a kožních). Selhání biologické léčby vede zpravidla k nutnosti provedení chirurgického výkonu (proktokolektomii s ileopouchanální anastomózou – IPAA), která sice řeší vlastní střevní zánět, pro nemocného je však často spojena s řadou nepříznivých důsledků (pouchitida, ­selhání pouche). Nové a perspektivní postupy v léčbě UC jsou proto založeny na podobných principech jako v případě Crohnovy choroby: stratifikace nemocných dle míry rizika, těsné monitorování aktivity jdoucí za horizont klinické symptomatologie (s použitím fekálního kalprotektinu, dosažení endoskopické a histologické remise) a zavedení tzv. časně akcelerované step-up léčby u rizikových pacientů.

Cílem přednášky prof. Sturma byla prezentace nově zaváděného biologika – golimumabu a výsledků studie, která položila základy k uvedení tohoto léčiva do terapeutického armamentaria UC (studie PURSUIT). Golimumab (Simponi) je novou, plně humánní protilátkou proti TNFα s příznivými fyzikálně-chemickými vlastnostmi. ­Vysoká afinita k receptoru TNFα, stabilita látky a její nízká imunogenicita odlišují golimumab od ostatních protilátek proti TNFα. Stejně jako infliximab nebo adalimumab patří mezi imunoglobuliny třídy IgG1.

Hlavním cílem indukční části studie PURSUIT bylo porovnání terapeutické a placebové skupiny v dosažení klinické odpovědi v šestém týdnu od zahájení léčby. Do studie byli zařazeni nemocní se středně a vysoce aktivní UC, kteří adekvátně neodpověděli na předchozí konvenční terapii (aminosalicyláty, kortikoidy nebo imunosupresivy) a současně nikdy nedostávali biologickou léčbu (anti-TNF ­naivní). Byli randomizováni do jedné ze čtyř skupin: placebo, 100/50, 200/100 a 400/200 (čísla uvádějí dávku golimumabu v mg aplikovanou subkutánně v týdnu 0 a 2), odpověď byla hodnocena v šestém týdnu. Klinické odpovědi v týdnu šest dosáhlo 29,7 % pacientů v placebové skupině, 51,8 % nemocných po dávce 200 mg/100 mg a 55 % pacientů po aplikaci dávky 400/200 mg. V obou terapeutických skupinách byl výsledek signifikantně lepší oproti skupině placebové, podobně tomu bylo i při porovnání většiny sekundárních cílů (remise, slizniční hojení, kvalita života).

Základním kritériem pro vstup do udržovací fáze studie PURSUIT bylo dosažení odpovědi v průběhu indukční léčby golimumabem. Tito nemocní byli opětovně randomizováni do skupiny placebové a do dvou skupin terapeutických (50 mg a 100 mg), v nichž byl lék aplikován subkutánně v intervalu čtyř týdnů. Závěrečné hodnocení pak bylo provedeno v 54. týdnu od zahájení léčby. Primárním cílem bylo dosažení tzv. kontinuální klinické odpovědi, tedy klinické odpovědi ve všech 15 vizitách provedených v intervalu čtyř týdnů (absence klinické odpovědi byť v jedné návštěvě znamenala nesplnění kritéria). Výsledky udržovací fáze studie PURSUIT potvrdily efektivitu golimumabu v udržení klinické odpovědi. Příznivého efektu bylo dosaženo u 50,6 % nemocných ve skupině 100 mg a 47,1 % ve skupině 50 mg oproti pouhým 31,4 % u pacientů léčených placebem, rozdíl byl statisticky významný. Byla popsána tři úmrtí (kardiální selhání, sepse a dieseminovaná TBC) a celkem čtyři případy tuberkulózní infekce.

Na závěr své prezentace prof. Sturm představil výsledky dvouroční extenze, v níž byli sledováni nemocní léčení v udržovací fázi golimumabem. I dlouhodobé sledování potvrdilo příznivý výsledek – schopnost golimumabu udržet navozenou odpověď a také kortikoidy šetřící efekt nového preparátu. Zmíněny byly i výsledky farmakologické analýzy, která ukázala, že v indukční i udržovací fázi léčby golimumabem existoval přímý vztah mezi hladinou golimumabu v séru a efektivitou léčby. Na základě analýzy výsledků obou fází studie PURSUIT pak bylo stanoveno dávkovací schéma golimumabu: indukční dávka je 200/100 mg v týdnu 0 a 2, následující aplikace probíhají v intervalu čtyř týdnů. Pacienti s tělesnou hmotností nižší než 80 kg dostávají 50 mg, nemocní kategorie 80 kg a více pak 100 mg golimumabu dlouhodobě.

V posledním sdělení ­prezentoval dr. Bortlík první zkušenosti s golimumabem v několika centrech ČR. Do multicentrického a prospektivního sledování bylo zařazeno 36 pacientů se středně a vysoce aktivní UC, kteří neodpovídali adekvátně na konvenční terapii a současně v minulosti nebyli léčeni anti-TNF protilátkou. Lék byl podáván ve výše uvedeném schématu, hodnocení bylo provedeno klinicky (Mayo skóre), laboratorně (fekální kalprotektin) i endoskopicky v 10. týdnu od zahájení léčby. Remise (tedy celkového Mayo skóre 2 a méně) dosáhlo v 10. týdnu více než 30 % pacientů, medián hodnoty Mayo skóre poklesl z původních 8 na 3 (obr. 2). V průběhu léčby došlo k signifikantnímu snížení počtu pacientů léčených kortikoidy i jejich celkové dávky. Analýza potenciálních faktorů ovlivňujících účinnost golimumabu ukázala v našem souboru pozitivní vliv konkomitantní imunosupresivní terapie. V průběhu sledování jsme pozorovali čtyři nežádoucí účinky: leukocytoklastickou vaskulitidu, labiální herpes, herpes zoster a infekci horních cest dýchacích. Všechny případy se upravily bez reziduálního postižení pacientů.

Image 2. Hodnota celkového Mayo skóre na počátku léčby a v týdnu 10. Rozdíl je statisticky signifikantní. Fig. 2. Total Mayo score at the baseline and week 10 of golimumab therapy. The difference is statistically significant
Hodnota celkového Mayo skóre na počátku léčby a v týdnu 10. Rozdíl je statisticky signifikantní.
Fig. 2. Total Mayo score at the baseline and week 10 of golimumab therapy. The difference is statistically significant

Golimumab (Simponi) je tedy novým a plnohodnotným členem rodiny anti-TNF protilátek dostupných v ČR. Je indikován k léčbě pacientů s ulcerózní kolitidou ve stadiu střední a vysoké aktivity, u nichž selhala konvenční medikamentózní terapie. Při zahájení léčby je nutno dodržovat obvyklá preventivní opatření (screening TBC, HBV apod.), nejvhodnější dobou k posouzení primární odpovědi je období mezi ­12. a 14. týdnem. V udržovací léčbě je nutno dbát na úpravu dávkování u pacientů s tělesnou hmotností 80 kg a více.

MUDr. Martin Bortlík, Ph.D.

Klinické a výzkumné centrum

pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s.

Jankovcova 1569/2c, 170 00 Praha 7

mbortlik@seznam.cz


Labels
Paediatric gastroenterology Gastroenterology and hepatology Surgery

Article was published in

Gastroenterology and Hepatology

Issue 3

2014 Issue 3

Most read in this issue
Topics Journals
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#