Guidelines for the administration of biological therapy in ­patients with inflammatory bowel diseases – the amendment to the 2^nd editon

V únoru 2012 byla v časopise Gastroenterologie a hepatologie publikována Doporučení pro podávání biologické léčby u pacientů s idiopatickými střevními záněty [1]. Jednalo se o druhé, přepracované vydání, kterému předcházela několikaměsíční příprava a posléze dvoudenní diskuze členů Pracovní skupiny pro IBD v červnu roku 2011. V dalších dvou letech, jenž uběhly od vytvoření konsenzu, došlo k několika důležitým změnám. Jde především o rozšíření indikací pro zahájení léčby adalimumabem u pacientů s ulcerózní kolitidou, které vstoupilo do naší klinické praxe od dubna 2013. Tento aspekt nebyl z pochopitelných důvodů součástí druhého vydání doporučených postupů. Proto bylo nutné uvedenou kapitolu o nové informace doplnit. V posledních měsících také graduje diskuze o postavení tzv. biosimilárních přípravků u nemocných s IBD. Protože „biosimilars“ již byly povoleny Evropským úřadem pro kontrolu léčiv pro použití do klinické praxe také pro nemocné s IBD, je pro nás toto téma na výsost aktuální. Doslova přede dveřmi klinické praxe stojí další nadějné biologické molekuly, jde především o golimumab a vedolizumab. To jsou hlavní důvody, které přiměly členy Pracovní skupiny IBD, aby se na zasedání v Čechticích u Vlašimi v červnu 2013 těmito okruhy zabývali. Uvedený dokument je výsledkem jednání, jež rozšiřuje původní druhého přepracované vydání Doporučení pro podávání biologické léčby.

F. Podávání adalimumabu

F1. Adalimumab je používán v terapii Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy.

F2. Screeningová vyšetření před zahájením terapie adalimumabem jsou stejná jako v případě léčby infliximabem.

F3. Indukční režim spočívá v dávce 160 mg adalimumabu s.c. v nultém týdnu, s následným podáním 80 mg ve druhém týdnu.

F4. Zhodnocení efektu léčby za 6–12 týdnů od zahájení léčby.

F5. Udržovací terapie 40 mg s.c. v intervalu dvou týdnů v případě pozitivní odpovědi.

F6. Intenzifikace léčby při druhotné ztrátě odpovědi.

F7. Konkomitantní imunosupresivní terapie v dlouhodobé terapii může být efektivnější oproti monoterapii adalimumabem.

F8. Adalimumab je povolen pro léčbu Crohnovy nemoci u dětských pacientů.

F1. Kontrolované klinické zkoušky s placebem potvrdily účinnost a bezpečnost léčby adalimumabem u středně nebo vysoce aktivní UC a u pacientů s UC, kteří neodpovídají nebo mají projevy intolerance při léčbě glukokortikoidy a(nebo) imunosupresivy. Nejsilnější efekt adalimumabu byl pozorován u nemocných naivních k anti-TNF léčbě [2–4]. Kombinace s imunosupresivní léčbou se v některých studiích ukázala být efektivnější než monoterapie adalimumabem [5]. Existují data z klinické praxe, která potvrdila efektivitu adalimumabu v léčbě těžké ulcerózní kolitidy u hospitalizovaných pacientů jako záchrannou léčbu před provedením kolektomie nebo v léčbě refrakterní pouchitidy [5,6].

F2. Doporučená screeningová vyšetření před zahájením terapie adalimumabem jsou stejná jako v případě infliximabu a jsou podrobně popsána v bodě E1 [1].

F3. Nejefektivnějším indukčním režimem je podávání 160 mg v nultém a 80 mg s.c. ve druhém týdnu léčby, s následnou aplikací 40 mg s.c. ve dvoutýdenních intervalech. U nemocných s UC není indukční dávka 80 mg/40 mg efektivní [2,4,8–10].

F4. Posouzení efektu léčby adalimumabem pomocí klinických a laboratorních parametrů by mělo být provedeno za 6–12 týdnů od zahájení léčby. Z důvodu pozvolného nástupu účinku je žádoucí po úvodních dvou indukčních dávkách (160 mg/80 mg s.c.) aplikovat dalších dávky adalimumabu (40 mg s.c.) v intervalu dvou týdnů, než se provede celkové zhodnocení efektu léčby v týdnu 6–12.

F5. Udržovací terapie je indikována u nemocných, kteří odpověděli příznivě na úvodní – indukční fázi léčby. Doporučené dávkování je 40 mg s.c. ve dvoutýdenních intervalech. Délka udržovací léčby není stanovena, vhodné je pokračovat nejméně po dobu jednoho roku s následným zhodnocením stavu a individuálním rozhodnutím o dalším pokračování léčby. U nemocných s UC, stejně jako u pacientů s CN byla potvrzena dlouhodobá účinnost adalimumabu v udržení remise nebo klinické odpovědi v intenzifikovaném režimu 40 mg s.c. 1× týdně [9,10].

F6. Potřeba intenzifikace léčby adalimumabem z důvodu sekundární ztráty odpovědi se pohybuje u pacientů s Croh­novou chorobou kolem 25 % v průběhu jednoho roku léčby [11]. Doporučeným způsobem intenzifikace je zkrácení délky intervalu na 1× týdně v dávce 40 mg s.c. [2,8–10]. V současné době nemáme spolehlivá data o účinnosti infliximabu u pacientů se sekundární ztrátou odpovědi na adalimumab, nicméně část těchto nemocných odpovídá v klinické praxi příznivě na indukční léčbu infliximabem. Efektivita intenzifikačního režimu při sekundární ztrátě odpovědi nebyla u UC v kontrolovaných klinických zkouškách hodnocena. Zkušenosti z klinické praxe a z nekontrolovaných klinických studií ukazují podobný efekt intenzifikačních režimu u UC, jako byl verifikován u CN.

F7. Ačkoli nejsou jednoznačná data potvrzující příznivý vliv konkomitantní imunosupresivní terapie na léčbu adalimumabem, v klinické praxi se jeví kombinovaná léčba účinnější oproti monoterapii adalimumabem [5]. Podobně jako při terapii infliximabem, je při kombinované léčbě zvýšené riziko infekčních komplikací.

F8. Adalimumab byl v letošním roce povolen také pro léčbu Crohnovy nemoci u dětských pacientů starších šesti let.

J. Biosimilární produkty a nová perspektivní biologická léčiva

J1. Jako biosimilární přípravky jsou označovány monoklonální protilátky, které jsou produkovány živými organizmy. Jde o novou generaci biologik, které mají stejnou cílovou strukturu (TNFα) jako původní látka (infliximab). Nejde o léčiva totožná (generika) s referenčním produktem (infliximab), ale o látky originálnímu léčivu velmi podobné. V současné době neexistují žádná kontrolovaná klinická data o účinnosti a bezpečnosti tzv. „biosimilars“ u IBD. Členové Pracovní skupiny pro IBD považují dostupnost těchto informací za podmínku pro využití biosimilárních přípravků v klinické praxi.

J2. Golimumab je nová monoklonální protilátka ze skupiny anti-TNFα inhibitorů, která je syntetizována hybridomovými buněčnými liniemi odvozenými od transgenních myší. Specifická syntéza molekuly golimumabu zajišťuje jeho absolutně čistý humánní původ a propůjčuje mu řadu výhodných farmakologických vlastností. Ve studii PURSUIT byla potvrzena efektivita golimumabu v navození a udržení klinické odpovědi, remise, slizničního hojení a významné zlepšení kvality života u nemocných se střední až vysokou aktivitou ulcerózní kolitidy. Jeho využití a místo v klinické praxi bude vyžadovat ještě další klinický výzkum [12].

J3. Vedolizumab je IgG4 antiintegrinová (α4β7) protilátka. Mechanizmus protizánětlivého účinku je zprostředkován inhibicí adheze a pohyblivosti aktivovaných leukocytů selektivně v trávicím ústrojí. Vysoká účinnost a bezpečnost léčby vedolizumabem byla potvrzena v kontrolovaných klinických zkouškách (MILLENNIUM) u ulcerózní kolitidy a také Crohnovy nemoci. Látka již čeká na povolení regulačních orgánů k využití v klinické praxi [13].

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.

Klinické a výzkumné centrum

pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s.

Jankovcova 1569/2c, 170 00 Praha 7

milan.lukas@email.cz