Inhibitory protonové pumpy: vedlejší účinky a interakce

Hlavními medikamenty v léčbě acidopeptických onemocnění jsou inhibitory protonové pumpy (IPP). Všechny IPP jsou slabé zásady selektivně se metabolizující v kyselém prostředí a blokující funkci aktivní protonové pumpy. IPP poskytují účinnou léčbu u refluxní nemoci jícnu, eradikace Helicobacter pylori, funkční dyspepsie a gastropatie z nesteroidních antirevmatik. IPP se liší ve farmakokinetických charakteristikách, tyto rozdíly však nemusí mít klinicky relevantní důsledky. Účinnost IPP zejména první generace ovlivňuje genetická variabilita enzymu CYP2C19 a je významně nižší u rychlých metabolizátorů. IPP jsou velmi bezpečné a bezprostřední komplikace jsou výjimečné. U helikobakterové infekce vedou k progresi gastritidy. Přes hypergastrinemii nemají IPP maligní potenciál. Jejich dlouhodobé podávání je spojeno s vyšším rizikem fraktur páteře a kyčlí, komunitních pneumonií a klostridiové střevní infekce. Mohou vést ke snížení účinnosti antiagregační léčby s klopidogrelem se zvýšeným rizikem recidivujících kardiovaskulárních příhod. Příbalové letáky jsou vesměs nevhodně konstruovány a chybí v nich často zásadní informace.

Klíčová slova:
inhibitory protonové pumpy – omeprazol – lanzoprazol – pantoprazol – rabeprazol – esomeprazol – vedlejší účinky – interakce

---

Acidita žaludku je primárně fyzio­logický fenomén, jehož hlavními úkoly jsou trávení a bariéra vstupu infekce. Poněkud paradoxně se však uplatňuje i v patogenezi několika běžných onemocnění. Léky ovlivňující aciditu jsou proto jedny z nejužívanějších vůbec a jejich účinnost a bezpečnost jsou trvale významnými tématy. Vzhledem ke komorbiditám nabývají významu interakce léků snižujících aciditu s léky běžně podávanými u jiných indikací.

Hlavními medikamenty v léčbě acidopeptických onemocnění jsou inhibitory protonové pumpy (IPP), které jsou jednoznačně účinnější než antagonisté H (histamin) 2 receptorů (AH2R). Omeprazol byl zaregistrován v roce 1989 a následovaly jej lanzoprazol (1995), pantoprazol (1997), rabeprazol (1999) a S-enantiomer omeprazolu v roce 2001. V roce 2009 dosáhl prodej IPP celosvětově 13,6 miliard dolarů.

Aktualizace vedlejších účinků IPP v širším slova smyslu je cílem následujícího přehledu.

IPP jsou slabé zásady a substituované benzimidazoly akumulující se jako primárně neúčinné pro-léky téměř výlučně v kyselém prostředí parietálních buněk žaludku. Jejich disociační konstanta (pKa) je přibližně 4 u omeprazolu a lanzoprazolu, 3,9 u pantoprazolu a 5 u rabeprazolu a v opačném poměru probíhá jejich konverze: rabeprazol 4,71 > omeprazol 4,09 > lanzoprazol 3,92 > pantoprazol 3,89. Zde dochází k jejich přeměně na kyselinu sulfonovou a deriváty sulfenamidů, které se váží na SH skupiny cysteinových reziduí na α-podjednotce protonové pumpy, tj. H+K+ATP-áze. Vazebná místa jednotlivých prazolů, a tedy typy cysteinových podjednotek jsou různé. Kovalentní inhibice enzymu H+,­K+-ATP-ázy vede k specifickému a dlouhodobému zablokování této jedinečné pumpy, která pracuje proti iontovému gradientu 1 : 1 000 000 s výsledkem pH ­0,8–1,0 uvnitř kanalikulu parietální buňky [1–3].

Jednotlivé IPP a jejich srovnání

Omeprazol

Omeprazol, který je nejdéle podávaným IPP, se podává v racemické směsi dvou enantiomerů. Je acidolabilní a vyžaduje acidorezistentní úpravu. Rychle se vstřebává a jeho metabolity se vylučují převážně močí. Omeprazol je metabolizován játry enzymy cytochromu P450 zejména CYP2C19 na hydroxyl- a desmetylmetabolity a CYP3A4 na sulfony. Jeho metabolizmus významně ovlivňuje polymorfizmus CYP2C19 (méně esomeprazolu – viz dále). Podle metabolické účinnosti enzymu lze klasifikovat jedince na homozygotní rychlé metabolizátory, heterozygotní rychlé metabolizátory a pomalé metabolizátory. Prevalence pomalých metabolizátorů je do 3,8 % v euroatlantické populaci a až 23 % v populaci asijské. Pomalá metabolizace vyúsťuje ve větší účinnost s násobně větší plochou pod křivkou (area under the curve – AUC) sledovaných funkčních parametrů. Tak např. podle recentní studie byla expozice omeprazolu vyjádřena AUC po per­orálním podání 40 mg1 : 2,7 : 9,0 u homozygotních rychlých metabolizátorů, heterozygotních metabolizátorů a pomalých metabolizátorů. Rozdíly se poněkud smazávají ve stáří. Objevují se stále nové varianty alel kódujících nefunkční proteiny [4].

Lanzoprazol

Lanzoprazol se rychle vstřebává a na rozdíl od omeprazolu nevyžaduje plná účinnost akumulaci opakovaných dávek. Metabolizuje se enzymy CYP3A4 a CYP2C19, z čehož plyne problém interakcí např. s klaritromycinem, který zvyšuje jeho účinnost [5].

Pantoprazol

Také pantoprazol se po orální aplikaci enterosolventních tablet rychle vstřebává. Jeho vysoká biologická dostupnost není ovlivněna výší dávky ani příjmem jídla. Je metabolizován méně CYP2C19 a více CYP3A4 a soudilo se, že nevykazuje interakce z kompetice enzymatických vazeb. Jeho hladinu klaritromycin nezvyšuje [6].

Esomeprazol

Na našem trhu se S-enantiomer omeprazolu objevil nedávno s velkým zpožděním proti jiným zemím. Většina léků se podává ve formě racemických směsí. Řada biologických procesů je ovšem prostorově selektivních, z čehož vyplývá, že prostorově opačně orientovaná „dvojčata“ mohou mít různou účinnost. Např. receptory metabolizujících enzymů mohou preferenčně vázat jednu z obou prostorových variant (enantiomerů). Jeho specifickými vlastnostmi jsou vyšší biologická dostupnost, menší interindividuální variabilita a relativně odlišná metabolizace v játrech: jestliže racemická směs omeprazol je z 90 % metabolizován CYP2C19, u esomeprazolu je to jen 70 %. Esomeprazol je relativně více metabolizován CYP3A4, a je tedy méně závislý na geneticky podmíněné variabilitě prvního z enzymů s možným důsledkem méně významné interakce např. s klopidogrelem [7,8].

Rabeprazol

Spolu s esomeprazolem je představitelem tzv. druhé generace IPP, který byl uveden na náš trh nedávno a s velkým zpožděním proti jiným zemím. Jeho pKa1 je nejvyšší, tudíž je nejvyšší také jeho aktivace v sekrečním kanálku parietální buňky, a to i v méně kyselém prostředí. Parietální buňky vznikají na povrchu indických žlázek a stárnutím migrují k jejich dnu, kde je acidita slabší. Rabeprazol se proto aktivuje v relativně větším počtu parietálních buněk než ostatní IPP. Neovlivňuje také negativně recyklaci jejich tubulovezikulárního aparátu. Inhibice protonových pump je při podávání rabeprazolu tedy prakticky konzistentně 100 % ve srovnání s lanzoprazolem (­66–100 %), omeprazolem (47–83 %) a pantoprazolem (20–49 %) [7,8]. Rychle se vstřebává a jeho biologická dostupnost se s dalšími dávkami nezvyšuje. Jeho farmakokinetické parametry se nemění u specifických věkových skupin, jako jsou malé děti a senioři, a neovlivňuje je renální a jaterní dysfunkce. Současné podávání s jídlem zpomaluje jeho vstřebávání, ale neovlivňuje biologickou dostupnost tak výrazně jako ostatní IPP [9]. Metabolizmus rabeprazolu je jedinečný, protože se na inaktivní thioether nemetabolizuje cytochromem P450. Účast CYP2C19 a CYP3A4 v jeho metabolizaci je menší než u ostatních IPP, takže jeho účinnost i interakce vykazují minimální ovlivnění polymorfizmem těchto enzymů. AUC hodnoty u jednotlivých metabolizátorů byly 1,0 : 1,3 : 1,8, a byly tedy daleko méně rozdílné, než je tomu u omeprazolu [10]. V poslední době byla vyvinuta nová formule obsahující specifickou úpravu umožňující uvolňování rabeprazolu bez ohledu na pH v celém průběhu tenkého i tlustého střeva, což zvyšuje dobu účinné koncentrace v plazmě. Bylo prokázáno, že nová formule poskytuje protrahovanější vzestup pH žaludku ve srovnání s esomeprazolem i běžnou úpravou rabeprazolu [11].

Dexlanzoprazol

Nedávno byl v řadě zemí zaregistrován dexlanzoprazol. Jedná se o ­R-enantiomer lanzoprazolu s povrchovou úpravou, která umožňuje uvolňování ve dvou fázích: při pH kolem 5 (vrcholu absorpce za 1–2 hod) a pak kolem 7 (vrchol absorpce za 4 hod), z čehož vyplývá dvoufázový, a tedy protrahovaný efekt. Podobně jako u esomeprazolu se distribuuje v základní dvojnásobné dávce proti lanzoprazolu, tedy 60 mg. Vliv dexlanzoprazolu na žaludeční aciditu předčí účinek esomeprazolu (průměrné pH 4,3 vs 3,7). V intervalu 12–24 hod po podání činí doba pH > 4, 60 %, zatímco po esomeprazolu to bylo jen 42 % [12]. Podle jiné studie byl rozdíl v intervalu 0–24 hod po podání jedné dávky IPP; pH > 4, 58 % u dexlanzoprazolu, zatímco pouze 48 % u esomeprazolu (p = 0,003), přičemž tyto podíly v intervalu 12–24 hod byly 60 % a 42 % (p = 0,003) [13]. Je zřejmé, že potenciál této dvoufázové povrchové úpravy ve smyslu protrahovaného účinku je značný a lze se zájmem očekávat výsledky obsáhlejších klinických studií, včetně vedlejších účinků. Velkou výhodou je také podávání nezávisle na příjmu potravy.

Jak se liší jednotlivé IPP – ekvipotentní dávky

Otázkou je, nakolik jsou farmakokinetické a farmadynamické odlišnosti jednotlivých IPP klinicky relevantní. Jedno­tlivé IPP byly vystaveny velkému počtu pre- i klinických studií s nutně kontraverzními výsledky. Obecně převládá názor, že účinnost v běžných indikacích je u všech dostatečná. Nicméně je zřejmé, že rabeprazol a esomeprazol dosahují rychlejší inhibice sekrece než ostatní IPP. Tyto léky by se proto měly upřednostnit např. v případě podávání on-demand. Vzhledem k odlišné metabolizaci je u rabeprazolu a esomeprazolu interindividuální variabilita méně významná a účinek předvídatelnější. Všechny prazoly jsou do určité míry metabolizovány v játrech cytochromem P450 a vykazují různou míru inhibice jeho enzymů CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4, z čehož vyplývají další důsledky, např. v oblasti lékových interakcí. Již před lety byla publikována studie srovnávající tento inhibiční potenciál in vitro na modelových reakcích. Největší míru inhibice dosahoval lanzoprazol, zatímco pantoprazol a esomeprazol vykazovaly menší inhibiční aktivitu než omeprazol. Samotný rabeprazol vykazoval nízkou inhibiční aktivitu, ta je však do určité míry vlastní jeho metabolitu thioether [14]. Je přirozenou snahou IPP srovnávat a u jednotlivých molekul stanovovat dávku se stejnou účinností (tzv. ekvipotentní dávky). Je to lákavý, avšak ne zcela definitivně dosažitelný cíl, neboť ve hře je celá řada různých faktorů od genetických po nejasné definice cílů. Je otázkou, jak posuzujeme snížení žaludeční sekrece či zda se orientujeme podle symptomů nebo endoskopických nálezů. Účinnost IPP stoupá s výší dávky, u jejich komplikací je tento vztah méně jednoznačný. Této skutečnosti bylo patrně chytře využito při deklarování základní terapeutické dávky u esomeprazolu v hodnotě 40 mg, která sama o sobě bez ohledu na výhodný metabolizmus S-enantiomeru zajišťuje vyšší účinnost. Lze očekávat, že i u nových preparátů se budou preferovat vyšší základní dávky, je tomu tak již u dexlanzoprazolu (tablety o 60 mg) [15]. Mimořádně významná metaanalýza zahrnující celkem 57 studií srovnávajících vliv na žaludeční sekreci byla pub­likována Julií Kirchheiner et al v roce 2009 [16]. Jednotlivé studie byly zaměřeny na všechny běžně dostupné IPP v různých dávkách. Vliv na pH jednotlivých medikamentů byl srovnáván podle jednotného farmakodynamického vzorce. Autoři mimo jiné konstatovali, že vliv na aciditu je ovlivněn přítomností refluxní nemoci jícnu a helikobakterové infekce. K dosažení stejné změny pH je u refluxní nemoci jícnu nutná 1,9× vyšší dávka, naopak u helikobakterové infekce pouze 15% dávka ve srovnání s kontrolami. Při nárůstu dávky nestoupá efekt lineárně, ale parabolicky, a nejstrměji u rabeprazolu. Podle zmíněného vzorce byla účinnost jednotlivých IPP ve srovnání s omeprazolem: pantoprazol 0,23; lanzoprazol 0,902; esomeprazol 1,60 a rabeprazol 1,82. Jednotlivé národní a mezinárodní doporučené postupy se od sebe poněkud liší. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology navrhuje základní dávkování u refluxní nemoci jícnu takto: omeprazol 20 mg, esomeprazol 30 mg, lanzoprazol 30 mg, pantoprazol 40 mg a rabeprazol 20 mg. Canadian Association of Gastroenterology doporučuje při zahájení léčby erozivní ezofagitidy respektovat následující ekvivalenty: omeprazol 20 mg, lanzoprazol 40 mg, pantoprazol 40 mg, rabeprazol 20 mg. FDA v léčbě symp­tomatické ezofagitidy udává tyto poměrné ekvivalenty: esomeprazol 1, lanzoprazol 0,75, pantoprazol 2, rabeprazol 1 [16,17]. Do srovnání jednotlivých IPP přirozeně nebyly vzaty nově registrované prazoly s duální povrchovou úpravou (dexlanzoprazol).

Komplikace

Vzhledem k objemu veškeré medikace jsou IPP léky neobyčejně bezpečné. Obvyklé nezávažné komplikace se vyskytují u maximálně 5 % uživatelů IPP. Podle dat z více počátečních studií s omeprazolem se bolest hlavy vyskytla u 2,4 %, průjem u 1,4 %, nauzea u 0,9 % a urtika u 1,1 %, což přibližně odpovídá údajům při podávání AH2R. Podobný profil vedlejších účinků byl zaznamenán u pantoprazolu a rabeprazolu a v podstatě se nelišil od placeba v kontrolních skupinách. Vážné bezprostřední komplikace jsou mimořádně vzácné, ale existují. Zahrnují projevy hypersenzitivity, jako urticaria, angioedém, anafylaxe, cytopenie, vaskulitida, akutní alergická intersti­ciální nefritida, kontaktní dermatitida, fotoalergická dermatitida, makulopapulární erupce, erytroderma, eozinofilní projevy, Stevens-Johnsonův syndrom – toxická epidermální nekrolýza – a další autoimunitní reakce včetně systémového lupus erythematodes. Za zmínku stojí zejména několik desítek popisů intersticiální nefritidy [18]. Byly popsány také hepatitidy po omeprazolu a lanzoprazolu a poruchy vidění po pantoprazolu a omeprazolu. IPP se často podávají dlouhodobě, lze říci že i celoživotně, a toto dlouhodobé podávání je zvažováno v souvislosti se zvýšeným rizikem řady vážných onemocnění [19].

Gastritida a neoplazie žaludku

U osob bez helikobakterové infekce nevyvolávají IPP gastritidu a případný preexistující zánět mohou dokonce zmírnit. U osob H. pylori pozitivních může podávání IPP vést k progresi zánětu a ke změně antrum-predominantní gastritidy na zánět převážně lokalizovaný v oblasti těla žaludku. Eradikace H. pylori může vést k regresi zánětlivých změn, výsledky jednotlivých studií však nejsou zcela jednoznačné. Významnou informaci poskytuje LOTUS trial srovnávající vliv dlouhodobé medikace esomeprazolem a fundoplikace. U esomeprazolu došlo u helikobakter pozitivní podskupiny během pěti let k poklesu zánětlivé aktivity v antru a snížení koncentrace bakte­riálního osídlení. Změny v těle žaludku nebyly analyzovány. Poslední konsenzuální konference o helikobakterové infekci doporučila eradikaci u nemocných s předpokládanou dlouhodobou léčbou IPP [20,21].

Předpokládaný a sám o sobě fyziologický důsledek dlouhodobého podávání IPP je zvýšená hladina gastrinu nezávisle na infekci Helicobacter pylori. Je relativně vyšší při podávání rabeprazolu a lanzoprazolu a relativně nižší při podávání pantoprazolu, rozdíly však nejsou významné [22]. Gastrin mimo jiné podporuje buněčnou proliferaci, a obava z tumorigeneze tak problematiku IPP přirozeně provází. Zvýšení koncentrace enterochromafiních-like buněk (ECL) však není v jednotlivých studiích jednoznačné a vyšší frekvence malignit nebyla nikdy zjištěna. Ve výše zmíněném LOTUS trial došlo ke zvýšení koncentrace ECL buněk a nebyly zaznamenány dysplastické změny [21]. U dalšího onemocnění provázaného hypergastrinemií – perniciózní anemie – je sice riziko karcinomu žaludku vyšší, ale naopak hypergastrinemie při Zollinger-Ellisonově syndromu obvykle nevede ke zvýšení počtu ECL a karcinom žaludku byl u tohoto onemocnění popsán zcela ojediněle. V souvislosti s hypergastrinemií také nebyl zaznamenán nárůst výskytu karcinoidu. V důsledku užívání IPP se objevuje hyperplazie parietálních buněk a zvýšený výskyt polypů z fundických žlázek [23]. Podobně je tomu u helikobakterové infekce. Po eradikaci a vyloučení IPP dochází k regresi. Polypy z fundických žlázek nevykazují dysplastické změny a adenomy vznikají jen vzácně u familiární adenomové polypózy.

Deficience železa a vitaminu B12

Železo se v potravě vyskytuje v nevstřebatelné podobě F+++, jejíž redukci na vstřebávající se F++ ovlivňuje HCL a vitamin C, který brání zpětnému vzniku nerozpustných sloučenin. Vzhledem ke snížené žaludeční sekreci může dojít k snížení intestinální absorpce organického i anorganického železa, nicméně hyposideremie a sideropenická anemie běžně nevzniká. Existuje pouze jedna studie, která prokazuje při dlouhodobě podávaných IPP snížení obvyklých hematologických parametrů, která je ale zatížena řadou formálních nedostatků, včetně malého počtu pacientů. Snížením kyselé kyselé sekrece dochází ke snížení aktivace pepsinogenu, čehož důsledkem je snížení uvolňování vitaminu B12 vázaného na složky potravy. U starších osob s gastritidou může dojít ke snížené koncentraci vitaminu B12. Ta bývá také redukována u Zollinger--Ellisonova syndromu léčeného vysokými dávkami IPP. U mladších, jinak zdravých osob ke snížení koncentrace vitaminu B12 nedochází [24].

Osteoporóza, osteopenie, fraktury

Vstřebávání kalcia je podmíněno uvolněním jeho ionizované formy z nerozpustných komponent potravy v důsledku působení HCl, a je tedy přirozené, že do procesu absorpce může zasáhnout hypochlorhydrie. Nicméně vliv IPP na absorpci kalcia je velmi varia­bilní. Do metabolizmu vitaminu D IPP nezasahují. Dvě kvalitní studie v podstatě ovlivnění metabolizmu kalcia IPP neprokázaly, s výjimkou suplementace kalcia karbonátem mezi jídly nalačno [25,26]. Podle jedné studie dlouhodobé užívání IPP zvyšuje riziko fraktur 1,62×. Podle další studie bylo sedmileté a delší užívání spojeno s rizikem zejména osteoporotické fraktury páteře a kyčlí 4,55×. Podle recentní metaanalýzy 11 studií bylo riziko fraktur kyčle u uživatelů IPP (OR) 1,30, riziko fraktury páteře OR 1,56 a riziko fraktur obecně OR 1,16 bez ohledu na pohlaví. Užívání AH2R bylo zatíženo rizikem fraktur nesignifikantně (OR 1,12) [27]. Další studie ovšem zvýšené riziko osteopatií nepotvrzují. Starší studie jsou zatíženy metodickými nepřesnostmi. Podle studie na 79 899 postmenopauzálních ženách bylo zvýšené riziko fraktur OR 1,36 devalvováno po započtení kuřáctví [28]. Podle jiné studie posuzující kostní denzitu byla tato v podstatě shodná při krátkodobém i dlouho­dobém podávání [29]. Nadto se prokázalo, že IPP tlumí aktivitu osteoklastů [30]. Je zřejmé, že do statistik mohou zasahovat další faktory a specifická opatření se u uživatelů IPP nedoporučují, přesto však FDA vydala varovné prohlášení [31].

Hypomagnezemie

Přibližně u více než 20 nemocných byla publikována hypomagnezemie obvykle také s hypokalemií a hypokalcemií manifestující se tetanickými křečemi. Je ovšem možné, že je výskyt hypomagnezemie podceněn, protože se hladina magnezia ne vždy stanovuje. Hypomagnezemie přetrvávala i dlouho po vysazení IPP a po jejich opětném nasazení rekurovala. Při léčbě AH2R hypomagnezemie nevzniká. Její příčina není jasná. Magnezium se vstřebává převážně pasivně, částečně aktivně. Do procesu absorpce se patrně promítají genetické mutace, takže pravděpodobně u disponovaných jedinců dochází k jejímu snížení. Komplikace není závislá na výši dávky IPP. Na výskyt hypomagnezemie za­reagovala v USA FDA varovným prohlášením zprvu explicitně zaměřeným na omeprazol a esomeprazol, které však bylo dodatečně rozšířeno na celou skupinu IPP [32–34].

Nozokomiální a komunitní pneumonie

Hypoacidita žaludku znamená snížení přirozené funkce baktericidního filtru. Dochází ke kolonizaci žaludku aerob­ními bakteriemi, jejich mikroaspiraci a následné kolonizaci dýchacích cest, nevyjasněně ovšem i bakte­riemi v žaludku se nevyskytujícími. Byla publikována řada prací zabývajících se souvislostí léčby IPP s komunitními pneumoniemi a dalšími respiračními infekcemi. Nizozemská studie na 5 551 nemocných prokázala téměř dvojnásobně zvýšené riziko komunitní pneumonie [22]. V roce 2008 se metaanalýza zaměřila na výskyt všech respiračních infekcí v sedmi kontrolovaných studiích. Jednotlivé infekce stejně jako diagnostické metody byly nedostatečně specifikovány. Pouze v jedné studii s vyšším dávkováním esomeprazolu bylo riziko statisticky významné. Celkové relativní riziko OR 1,42 nedosáhlo statistické významnosti [35]. Další metaanalýza si kladla za cíl posoudit vliv IPP i AH2R na veškeré pneu­monie. Zahrnovala osm studií a prokázala zvýšené riziko jak IPP (OR 1,27), tak AH2R (OR 1,22) [36]. Běžné riziko komunitní pneumonie je přibližně 0,6 na 100 pacient-roků a užívání IPP je zvyšuje 1,89×. Podle jiných názorů je krátkodobé užívání IPP rizikovější než dlouhodobé. IPP obecně nezvyšuje riziko nozokomiální pneumonie vyjma nemocných s nazogastrickou sondou. Podle recentní metaanalýzy zvyšovalo riziko současného podávání IPP riziko komunitní pneumonie 1,39×, podávání vysoké dávky 1,50× a podávání nízké dávky 1,17× a tyto rozdíly byly statisticky významné. Konstatuje se, že lékaři by si měli být vědomi tohoto rizika a v případě hrozby komunitní pneumonie zvážit namísto IPP alternativní léčbu [37]. Nicméně existují i rozsáhlé studie (80 000 nemocných), které po zvážení dalších faktorů zvýšené riziko IPP nepotvrzují [38].

Střevní infekce

IPP nevykazují konzistentní vliv na střevní mikrobiom. Nejčastější komplikací užívání IPP jsou průjmy a také nejčastějším důvodem přerušení léčby, nicméně vztah ke změnám mikro­biomu nebyl u většiny případů prokázán. Zvyšuje se však riziko infekce Salmonellou 2,6–11,2× a Campylobacterem ­1,7–11,7×. Vztah mezi antisekreční léčbou a infekcí Clostridium difficile byl poprve zmíněn v roce 1993. Cl. difficile je nejčastější příčinou střevní infekce u hospitalizovaných pacientů. Riziko zvyšuje věk a užívání širokospektrých antibiotik. Cuningham et al prokázali, že podávání IPP zvýšilo riziko klostridiové kolitidy u hospitalizovaných 2,5× [39]. Podle jiné studie bylo zvýšené riziko klostridiové infekce podobné po IPP i AH2R, nicméně toto se znivelizovalo po zahrnutí dalších rizikových faktorů (komorbidity) [40]. Recentně publikovaná meta­analýza pak zahrnula 30 studií a zjistila 2,15× zvýšené riziko klostri­diové infekce. Mechanizmus je nejasný. Důležitá vlastnost spor Cl. difficile je rezistence, naopak vegetativní fáze je na kyselinu velmi senzitivní a zdá se, že podávání IPP přechod na vegetativní fázi a její přežívání usnadňují [41]. Alterace intraluminálního prostředí je také předpokladem vzniku intestinální dysmikrobie (small intestinal bacterial overgrowth – SIBO). Zcela nedávno publikovaná metaanalýza 11 studií (3 134 nemocných) prokázala statisticky nevýznamné zvýšení rizika SIBO (OR 2,282). Analýza podskupin prokázala významné zvýšení rizika SIBO ve studiích užívajících v diagnostice duodenální a jejunální aspiráty (OR 7,587), nikoli při použití H2 dechového glukózového testu (OR 1,93) [42]. Nedávná studie prokazuje významně zvýšené riziko spontánní bakte­riální peritonitidy u cirhotiků s ascitem (OR 4,3) [43] a druhá toto riziko nepotvrdila [44]. Nicméně metaanalýza čtyř studií a 772 nemocných potvrdila první zmíněnou (OR 2,77) [45].

Lékové interakce

Značná pozornost se v poslední době obrací k lékovým interakcím. IPP jako běžně dlouhodobě podávané léky se nevyhnutelně kombinují s jinými medikamenty, s nimiž se dostávají do interakce v důsledku styčných metabolických principů.

Farmakokinetické mechanizmy interakcí se různí. Vyšší pH v trávicí trubici může vést k poruše absorpce. IPP vedou ke snížení absorbce ketokonazolu a itrakonazolu, nikoli však flukonazolu. Pantoprazol snížil hladinu mykofenolátu-mofetilu (AUC) až o 30 %. Naopak omeprazol zvyšuje absobci bismutu při podávání dicitrát bismutát tripotassia. IPP zasahují do metabolizmu inhibitorů proteáz podávaných u AIDs. Lanzoprazol vedl ke snížení AUC atazanaviru o 90 %, omeprazol snižuje AUC indinaviru, nalfinaviru, darunaviru a fosamprenaviru. Naopak se zvyšuje biologická dostupnost penicilinů. Omeprazol, nikoli pantoprazol, také zvyšuje biologickou dostupnost digoxinu o 10 % interakcí s cytochromem P450. Vliv (snížení clearence) na digoxin je podmíněn etnickou genetickou výbavou. Alterací renální eliminace mohou IPP zpomalit vylučování metotrexátu. Omeprazol zvyšuje AUC fenytoinu, nifedipinu a karbamazepinu o 26–89 %. Lanzoprazol zvyšuje AUC takrolimu. Zvýšenou afinitou k CYP2C19 jsou více zatíženy interakcemi omeprazol a lanzoprazol než pantoprazol a rabeprazol. Opatrnost je na místě při současném podávání diazepamu, imipraminu a citalopramu, jejichž hladiny mohou být zvýšené. V případě užívání kumarinových preparátů se doporučuje monitorovat koagulační parametry. Ke vzájemnému zvýšení AUC může dojít při současném podávání omeprazolu a klaritromycinu [46].

Interakce s vysokými (indukčními) dávkami metotrexátu spočívá v kompetetitivní inhibici s IPP na transporteru metotrexátu (breast cancer resistence protein, ATP binding casette, subfamily G member 2). V jedné ze studií byl 27% pokles clearence metotrexátu, v jiné bylo riziko snížené eliminace vyjádřeno OR 2,65, nicméně podle experimentální studie se zdá, že interakce se dostavuje při mnohonásobně vyšších dávkách IPP, než je běžné v klinické praxi. Opatrná FDA přesto v roce 2009 vydala varování [47].

Velmi významná je interakce s antiagregancii klopidogrelem a aspirinem. Klopidogrel se užívá jako alternativa či v kombinaci s aspirinem k redukci kardiovaskulárních příhod, zejména při akutním koronárním syndromu a po zavedení koronárního stentu. Klopidogrel není primárně ulcerogenní, zvyšuje však riziko krvácení s preexistující lézí. Riziko krvácení při léčbě klopigogrelem je dvojnásobné proti běžné populaci a dvojnásobně také zvyšuje riziko dané podáváním aspirinu. Proto má být léčba antiagregancii u nemocných se zvýšeným rizikem doprovázena podáváním IPP. Klopidogrel se aktivuje v játrech cytochromem P450, jehož součástí je CYP2C19, kde dochází ke kompetici s IPP, což může vést ke snížení účinku antiagregační léčby a ke zvýšení rizika kardiovaskulárních příhod. Dvěma kroky se aktivuje přibližně jen 15 % primárně ne­účinného klopidogrelu a tento proces je značně vulnerabilní, v důsledku čehož může být léčba neúčinná. Metabolická aktivita CYP2C19 je značně interindividuálně variabilní, což může vést k závažným klinickým důsledkům. Byla podána řada genetických variant, z nichž alela CYP2C19*2 (nebo polymorfizmus G681A) určuje 90 % pomalých metabolizátorů. Jejich nositelé (až 30 % Evropanů) vykazují sníženou účinnost klopidogrelu a zvýšený výskyt rekurujících kardiovaskulárních příhod ve srovnání s rychlými metabolizátory. CYP2C19 je také inhibován IPP, zejména omeprazolem a lanzoprazolem. Vlivem genetických variant na účinek klopidogrelu se zabývala řada studií a jedna recentně publikovaná metaanalýza zahrnující 23 studií a 11 959 nemocných. Nositelé alely CYP2C19*2 (28 %, n = 3 418) vykázali 30% nárůst závažných kardiovaskulárních příhod ve srovnání s ostatními (9,7 vs 7,8 %; OR 1,29). Ještě vyšší rozdíl byl v mortalitě (1,8 vs 1 %) a trombóze stentů (2,9 vs 0,9 %). Riziko bylo stejné u homozygotů i heterozygotů a bylo nezávislé na výši kardiovaskulárního rizika. Uživatelé IPP (42 %) byli zatíženi větším rizikem závažných kardio­vaskulárních příhod (21,8 vs 16,7 %; OR 1,41) a mortalitou (12,7 vs 4,4 %; OR 1,18). Tento rozdíl však byl ovlivněn mírou kardiovaskulárního rizika [48].

Největším inhibitorem CY2C19 je lanzoprazol s inhibiční konstantou Ki ­0,4–1,5 µmol/l, následují omeprazol Ki 2–6 µmol/l, esomeprazol Ki 8 µmol/l, pantoprazol Ki 14–69 µmol/l a rabeprazol Ki 17–29 µmol/l. Pantoprazol je ovšem největším inhibitorem CYP3A4. Podle časných studií se soudilo, že antiagregační aktivitu klopidogrelu neovlivňuje, což zdůraznila i informace nemocným. Nicméně recentní kontrolovaná studie vliv na agregaci prokázala [49]. CYP2C19 je značně variabilní a ohroženi jsou zejména nositelé afunkčních alel. Interakce zkoumaly desítky studií a metaanalýz, z nichž některé jsou zaměřeny na agregační vlastnosti trombocytů, jiné na genetiku a další na klinické důsledky. Agregometrii (index vazoaktivně stimulovaného fosfoproteinu nebo agregometrii stimulovanou adenozindifosfátem) zkoumalo na více než 20 studií, 19 prokázalo statisticky významné snížené antiagregační aktivity, zatímco čtyři nikoli. Nebyl zaznamenán vliv separovaného podávání farmak a ve třech srovnávacích studiích nebyly zaznamenány rozdíly mezi jednotlivými IPP (omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol a rabeprazol), jejich výsledky však byly různé. Z klinických studií 20 shledalo častější výskyt kardiovaskulárních příhod u IPP, zatímco 14 nikoli. Tři metaanalýzy shledaly častější výskyt infarktu myokardu i závažných kardiovaskulárních příhod obecně, nedošlo však ke zvýšení mortality, v jedné byla mortalita u IPP častější. Dvě metaanalýzy se zabývaly jednotlivými IPP. Hulot shledal častější výskyt závažných kardiovaskulárních příhod u omeprazolu (RR 1,37), zatímco v metaanalýze Sillera-Matuly zaměřené na omeprazol a pantoprazol byly rozdíly nesignifikantní. Tři metaanalýzy zaznamenaly souvislost výskytu interakcí s kvalitou metodiky studií [50].

Řada studií se naopak zabývala krvácením do GIT a vředovou nemocí v souvislosti s užíváním antiiagregační léčby a IPP, pouze dvě však byly randomizované. U šesti byla zjištěna významná redukce krvácivých příhod, u sedmi nikoli a u tří byly výsledky s IPP horší. Obě metaanalýzy prokázaly významný projektivní účinek IPP [51].

Jediná dvakrát zaslepená randomizovaná studie byla ukončena předčasně pro finanční problémy sponzora. Zkoumala obvyklou duální antiagregaci v aktivní skupině v kombinaci s omeprazolem a zahrnula 3 873 nemocných. Ve skupině s omeprazolem byl menší výskyt krvácivých příhod, v kardiovaskulárních parametrech (smrt, infarkt myokardu, ischemická cévní mozková příhoda a koronární revaskularizace) nebyly mezi skupinami statisticky významné rozdíly [52].

Byla publikována řada prací zkoumající předpokládané odlišné riziko interakcí mezi jednotlivými IPP a klopido­grelem. Japonští dobrovolníci užívali ve třech skupinách aspirin (A), klopido­grel (C), oba medikamenty (AC) a konečně obě látky s rabeprazolem (ACR) a prováděla se endoskopie, stanovení acidity a vyšetření aktivity trombocytů. Bylo zjištěno, že poškození žaludeční sliznice bylo podobné u A, C i AC skupin. Rabeprazol zvyšoval průměrné pH účinněji u helicobacter-pozitivních než helicobacter-negativních jedinců. Různým genotypům CYP2C19 odpovídalo u helicobacter-pozitivních jedinců různé poškození žaludeční sliznice, výdej kyseliny i funkce trombocytů a rabeprazol neměl na tyto výsledky vliv. Rabeprazol účinně snižoval slizniční poškození indukované duální terapií zejména u helicobacter-negativních intermediálních a pomalých metabolizátorů bez ovlivnění protisrážlivého účinku. Nebyl však dostatečně účinný u rychlých metabolizátorů. V budoucnu by kandidáti kombinované antiagregační léčby a IPP se zvýšeným rizikem krvácení měli podstoupit vyšetření genetiky CYP2C19 a u rychlých metalizátorů by se dávka IPP měla zdvojnásobit [53]. Jiná studie zkoumala vliv esomeprazolu a rabeprazolu na antiagregační aktivitu klopidogrelu. U 239 nemocných se provedla genotypizace CYP2C19 a stanovila se agregace trombocytů při léčbě klopidogrelem (skupina C) a v kombinaci s esomeprazolem (CE) a rabeprazolem (CR). Index reaktivity trombocytů byl 20,7 ve skupině C, 19,1 ve skupině CR a 24,5 ve skupině CE. Výsledky nebyly ovlivněny genotypem CYP2C19 [54].

Recentně byla publikována studie s dexlanzoprazolem, která ve srovnání s placebem neprokázala vliv na koagulační parametry [55].

Na interakci IPP s antiagregancii reagují v doporučených postupech profesionální organizace a regulační úřady. American College of Gastroenterology a American Heart Association publikovali konsenzus v roce 2010. Instituce konstatují, že vliv IPP na antiagregační působení klopidogrelu je v jednotlivých studiích inkonzistentní a doporučují přístup podle individuálního gastroenterologického a kardiovaskulárního rizika. FDA varuje před užíváním omeprazolu (i esomeprazolu a cimetidinu) společně s klopidogrelem. Výslovně se udává, že varování neplatí pro ostatní IPP. Podobně se vyjadřuje European Medicines Agency. Nabádá, že v případě nutnosti u rizikových pacientů by se mělo IPP podávat v nejmenší účinné dávce. Toto doporučení poněkud postrádá logiku, uvědomíme-li si, že u rychlých metabolizátorů (genetické vyšetření se běžně neprovádí) je účinnost IPP snížena a navíc krvácení u nemocných na antiagregační terapii se obvykle objevuje bez varovných ­příznaků [47].

Na rozdíl od klopidogrelu je novější tienopyridin prasugrel aktivován prakticky kompletně. První krok je me­diován karboxylesterázami a druhý pěti různými izoenzymy CYP bez účasti CYP 2C19. Jeho účinnost je tedy inter­individuálně podstatně konzistentnější bez potřeby individuálních genetických vyšetření a bez ohledu na další medikaci [56].

Přímé srovnání klopidogrelu a presugrelu s ohledem na interakce s PPI poskytují dvě studie. V randomizované studii PRINCIPLE-TIMI 44 u 201 nemocných s elektivní perkutánní koronární intervencí byl u 102 podáván prasugrel a u 99 klopidogrel v dávce 600 mg. Průměrná inhibice agregace trombocytů po 6 hod od podání klopidogrelu byla významně snížena u nemocných se současnou medikací IPP (23,2 ± 19,5 % vs 35,2 ± 20,9 %; p = 0,02), zatímco rozdíl při dávce 60 mg prasugrelu byl menší (69,6 ± 13,5 % vs 76,7 ± 12,4 %; p = 0,054). V randomizované studii ­TRITON-TIMI 38 z 13 608 nemocných s akutním koronárním syndromem 6 813 dostávalo prasugrel a 6 795 klopidogrel. IPP současně dostávalo 33 % nemocných. Kritéria úspěšnosti anti­agregační léčby nebyla podáváním IPP ovlivněna ani u klopidogrelu (HR 0,94) ani u prasu­grelu (HR 1,00) [47,57].

Komplikace v příbalových letácích

Význam příbalového letáku z tohoto ohledu spočívá v možnosti předejít interakcím a případně včas zareagovat na nežádoucí účinky. U IPP je tato informovanost mimořádně důležitá, neboť správné podání léku ovlivňuje jeho účinnost zásadním způsobem. Je známo, že informace od ošetřujících lékařů je často nedostatečná, a autorovi tak přišlo na mysl přehlédnout doporučené postupy IPP, které jsou v ČR na trhu. Celkem prohlédl 17 příbalových letáků všech obvyklých molekul. Letáky se často od sebe významně liší, kupodivu velmi často bývají popsány jevy zcela podružné, jako nevýznamné komplikace a irelevantní interakce. Běžně se používají bez bližšího vysvětlení termíny jako AUC či CYP všeho druhu, kterýmžto běžný uživatel a čtenář nemůže rozumět. Naopak z informací důležitých byla jen u šesti zmínka o nutnosti podání IPP před jídlem, nikoli však před snídaní. Z významných interakcí a komplikací chyběla zmínka o klopidogrelu sedmkrát, metabolizmu kostí šestkrát, gastrointestinálních infekcích sedmkrát (Cl. difficile bylo zmíněno jen jednou) a hypomagnezemii šestkrát.

Závěrem lze shrnout, že IPP poskytují účinnou léčbu všech acidopeptických onemocnění. Jejich farmakokinetické parametry se někdy výrazně liší, nicméně klinický efekt jednotlivých IPP je velmi podobný. Velmi zjednodušeně a přibližně lze soudit, že IPP nové generace, tj. rabeprazol a esomeprazol, zvyšují úspěšnost léčby přibližně o 5 %, což vzhledem k šíři problému není rozdíl zanedbatelný. IPP jsou celkově léky velmi bezpečné, jejich přímá toxicita je výjimečná. Z komplikací vyplývajících z dlouhodobého útlumu žaludeční sekrece jsou nejvýznamnější zvýšení rizika některých infekcí a fraktury kostí. Výsledky jednotlivých studií jsou však značně inkonzistentní. Závažné mohou být jejich interakce, a to zejména s podáváním antiagregační léčby, kdy může dojít ke zvýšení rizika závažných kardiovaskulárních příhod. Zde je riziko jednotlivých IPP různé, nejnižší patrně u rabeprazolu. Účinnost IPP je významně ovlivněna polymorfizmem cytochromu P450 a genetické vyšetření se bude v budoucnu využívat ve zvýšené míře. Od nových IPP lze očekávat menší závislost na příjmu potravy a jistě i větší účinnost v inhibici sekrece, což se ovšem může projevit na některých vedlejších účincích.

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 25. 7. 2013

Přijato: 12. 8. 2013

prof. MUDr. Julius Špičák, CSc.

Klinika hepatogestroenterologie, IKEM

Vídeňská 1958/9, 140 21 Praha 4

julius.spicak@ikem.cz