Familiárna hypercholesterolémia a projekt MedPed FH

Overview

Familiárna hypercholesterolémia (FH) je časté autosómovo dominantne dedičné ochorenie, ktoré je charakterizované zvýšenou hladinou LDL-cholesterolu, akcelerovanou aterosklerózou a predčasnou manifestáciou kardiovaskulárnych ochorení (KVO). Veľké množstvo pacientov s týmto ochorením nevie o svojom postihnutí a nie sú adekvátne liečení. Cieľom projektu MedPed FH je aktívne vyhľadávanie pacientov s FH, kaskádový skríning u ich rodinných príslušníkov a následná adekvátna liečba a prevencia včasnej manifestácie KVO.

Klíčová slova:

familiárna hypercholesterolémia – ischemická choroba srdca – MedPed FH projekt

Úvod

Familiárna hypercholesterolémia (FH), najčastejšie geneticky podmienené ochorenie spôsobujúce predčasné kardiovaskulárne ochorenie a smrť, je charakterizovaná výrazne zvýšenou hladinou celkového a LDL-cholesterolu (LDL-C), akcelerovanou aterosklerózou a predčasnou manifestáciou kardiovaskulárnych ochorení [1]. Ako prvý opísal koncom 30. rokoch minulého storočia familiárnu hypercholesterolémiu nórsky lekár Carl Müller ako ochorenie charakterizované šľachovou xantomatózou, vysokou hladinou cholesterolu, infarktom myokardu v mladom veku a familiárnym výskytom [2]. FH je spôsobená zníženým vychytávaním LDL-C cestou LDL-receptorov na povrchu buniek, čo vedie k zvýšenej hladine LDL-C v krvi [1,3], pričom za objav LDL-receptoru [4] boli Michael S. Brown a Joseph L. Goldstein v roku 1985 ocenení Nobelovou cenou za medicínu.

Názov familiárna hypercholesterolémia sa používa spoločne pre autozómovo dominantne podmienené hypercholesterolémie spôsobené mutáciami v súčasnosti 3 známych génov, ktoré sa podieľajú na LDL-receptorom sprostredkovanom metabolizme LDL-C: génu pre LDL-receptor (tzv. LDLR-mutácie, identifikovaných > 1 200 rôznych mutácií, tvoria väčšinu FH), génu pre apolipoproteín B (mutácia Arg3500Gln, pre ktorú sa používa aj názov Familiárny Defektný apoB100 – FDB) a génu pre proproteín konvertázu subtilizin/kexin 9 (PCSK9, podieľ na FH do 1 %) [3,5]. Na Slovensku sú mutácie LDL-receptora zodpovedné za 86,4 % geneticky potvrdených prípadov FH [6]. Zastúpenie FDB medzi pacientmi s klinickou diagnózou FH je v rámci európskych krajín veľmi rôznorodé, v rozmedzí 0–11 % [7]. V niektorých populáciách s FH mali pacienti s geneticky preukázaným FDB menej závažný klinický fenotyp ako ostatní pacienti s FH [3,8], avšak určitá variabilita klinického feno­typu existuje nielen medzi jednotlivými génmi, ale aj medzi rôznymi mutáciami rovnakého génu. V závislosti od klinických/biochemických kritérií výberu sa v nezanedbateľnom množstve klinicky diagnostikovaných pacientov s FH neidentifikuje žiadna zo známych mutácií, možno preto predpokladať úlohu aj ďalších potenciálnych génov zodpovedných za FH, známa je tiež v malom počte rodín aj autosomálne recesívna forma FH [9].

Klinický obraz FH

Heterozygótna forma FH, pri ktorej postihnutý jedinec dedí jeden defektný gén od jedného rodiča a druhý, normálny, od druhého rodiča, sa vyskytuje vo väčšine populácií vo frekvencii 1 : 200–500 [3]. Celkový cholesterol u neliečených dospelých sa zvyčajne pohybuje v rozmedzí 8–15 mmol/l, LDL-C 5–10 mmol/l so zvyčajne normálnou hladinou triglyceridov a normálnou alebo zníženou hladinou HDL-cholesterolu [3,10]. Patognomickým znakom FH je nález cholesterolových depozitov vo forme šľachových xantómov. Predilekčnými miestami výskytu šľachových xantómov sú Achillove šľachy, šľachy extenzorov rúk a lakťov [11]. Výskyt veľkých, ľahko identifikovateľných šľachových xantómov je v súčasnosti vďaka liečbe statínmi skôr raritou a neprítomnosť šľachových xantómov u pacienta nevylučuje FH. Nález arcus lipoides corneae alebo xanthelasma palpebrarum nie je špecifický pre FH a v súvislosti s FH ich zvažujeme len u mladých pacientov.

Pacienti s FH sú celoživotne od narodenia exponovaní zvýšenými hladinami LDL-C, čo vedie k zvýšenému celoživotnému riziku kardiovaskulárnych ochorení. Preto aj súčasné odporúčania Európskej kardiologickej spoločnosti (European Society of Cardiology – ESC) a Európ­skej aterosklerotickej spoločnosti (European Atherosclerosis Society – EAS) zaraďujú pacientov s FH automaticky do skupiny s vysokým kardiovaskulárnym rizikom (v prípade, že ide o pacienta s FH a kardiovaskulárnou príhodou, je samozrejme hodnotený ako veľmi vysoko rizikový pacient), bez ohľadu na prítomnosť ostatných rizikových faktorov a riziko SCORE [12,13].

Klinicky manifestná ischemická choroba srdca (ICHS) sa zvyčajne vyskytuje v priemernom veku 45–48 rokov u mužov a vo veku 55–58 rokov u žien [14]. Riziko prekonania infarktu myokardu (IM) vo veku do 30 rokov u neliečeného muža s heterozygótnou FH (heFH) je asi 5 %, do 50 rokov 50 % a vo veku do 60 rokov 85 %. U žien je toto riziko 1 % do 30 rokov, 15 % do 50 rokov a 50 % do 60 rokov [15]. Prevalencia ICHS u osôb s FH podľa nedávno publikovanej veľkej populačnej dánskej štúdie bola 33 %, pričom polovica pacientov s FH nebola liečená statínom [16]. Riziko ICHS pacientov s FH, ktorí neboli liečení statínom, bolo 13-krát vyššie v porovnaní s osobami bez FH. Pacienti s FH liečení statínom mali toto riziko 10-krát vyššie, čo svedčí o nedostatočnej dávke statínu, respektíve o neskorom začatí takejto liečby. Toto potvrdzujú aj výsledky sledovaní z viacerých krajín, ktoré ukázali, že veľké množstvo pacientov s FH nevie o svojom ochorení a aj tí, u ktorých bola diagnóza FH stanovená, často nie sú adekvátne liečení [3,17,18].

Neliečení pacienti s homozygótnou formou FH dosahujú kumulatívne hladiny LDL-C zodpovedajúce hladine muža bez FH vo veku 55 rokov (hranica pre rozvoj ICHS) už v detskom, resp. adolescentnom veku, neliečení heterozygoti s FH vo veku 35 rokov (a teda o až 20 rokov skôr). Táto veková hranica sa v závislosti od veku začiatku a intenzity liečby statínom môže zvýšiť u liečených pacientov na hranice porovnateľné s osobami bez FH (schéma, s. 10).

Pri homozygótnej forme FH dedí postihnutý jedinec defektný gén (alebo kombináciu 2 rôznych génov – LDLR, FDB alebo PCSK9) od oboch rodičov, preto aj postihnutie je ťažšie. Celkový cholesterol (Total Cholesterol – T-C) u postihnutého nadobúda hodnoty > 15 mmol/l, nezriedka aj okolo 30 mmol/l. LDL-C je cca 4 až 5-násobne vyšší ako u zdravého jedinca. ICHS sa u týchto pacientov manifestuje v útlom detstve a bez liečby títo jedinci často zomierajú na kardiovaskulárnu príhodu do 20. roku života. Prevalencia homozygótnej formy FH sa dlhodobo odhadovala na približne 1 : 1 000 000 [3], zdá sa však, že sa reálne môže vyskytovať významne častejšie, na úrovni 1 : 160 000–300 000 [19].

Diagnostika a liečba FH

Kritéria používané na identifikáciu FH zahŕňajú biochemické ukazovatele (T-C a LDL-C), prítomnosť šľachových xantómov a rodinnú alebo osobnú anamnézu predčasného výskytu ICHS. Všeobecne akceptované a využívané sú 3 diagnostické schémy. Takzvané Simon-Broome diagnostické kritériá (tab. 1, s. 10) [20], hodnotia hladiny T-C a LDL-C, prítomnosť šľachových xantómov aj u prvo- a druhostupňových príbuzných, pozitívnu rodinnú anamnézu a dôkaz mutácie spôsobujúcej FH. US MedPed kritériá [21] využívajú pre určenie diagnózy FH hladinu cholesterolu v závislosti od veku a stupňa príbuznosti k probandovi (tab. 2, s. 11). Holandské kritériá [3] určujú diagnózu na základe zhodnotenia širšieho spektra znakov, ktoré zahŕňajú preverenie rodinnej záťaže, osobnej anamnézy, vyšetrenie LDL-C pacienta i jeho fyzikálne vyšetrenie a analýzu DNA. Výsledok každej kategórie sa oboduje a na základe konečného bodového súčtu sa určuje definitívna, pravdepodobná alebo možná diagnóza (tab. 3, s. 11). Aj keď genetická diagnostika nie je pre diagnostiku a následnú liečbu FH bezpodmienečne nutná, môže významne pomôcť pri správnom klinickom rozhodovaní o liečbe pacientov, ktorí nemajú jednoznačnú klinickú manifestáciu FH [22].

Liečba pacienta s FH vyžaduje zvyčajne vysoké dávky potentných statínov (atorvastatín 80 mg alebo rosuvastatín 40 mg), často aj v kombinácii s ezetimibom. Aj napriek takejto liečbe však u časti pacientov nie je možné dosiahnuť cieľové hladiny LDL-C a takýto pacienti sú vhodnými kandidátmi na liečbu inhibítormi PCSK9 alebo lipopro­teínovou aferézou. Cieľové hodnoty LDL-C sú u pacientov s FH v primárnej prevencii zhodné s hodnotami LDL-C pre vysoké kardiovaskulárne riziko, ak ide o pacienta s FH po prekonaní kardiovaskulárnej príhody, tak ide o cieľové hodnoty LDL-C pre veľmi vysoké kardiovaskulárne riziko. Možnosť liečby pacientov s FH pomocou inhibície PCSK9 je na Slovensku limitovaná indikačnými kritériami (pozri platné obmedzenia), avšak je možná (na rozdiel od non-FH pacientov) aj u pacientov s FH v primárnej prevencii.

Projekt MedPed FH na Slovensku

Vyhľadávaniu a liečbe pacientov s FH sa celosvetovo venuje projekt MedPed FH (Make Early Diagnosis – Prevent Early Deaths in Medical Pedigrees), ktorý funguje už viac ako 10 rokov aj na Slovensku (www.medpedfh.sk). Vyhľadávanie pacientov v tomto projekte prebieha metódou kaskádového skríningu v rodinách probanda, čo umožňuje ekonomicky najefektívnejšie vyhľadávanie postihnutých jedincov a ich následnú liečbu. Vzhľadom na auto­sómovo dominantný typ prenosu je pravdepodobnosť postihnutia prvostupňových príbuzných (rodičia, súrodenci, deti) pacienta s heFH 50 %, pravdepodobnosť pre druhostupňových a treťostupňových je 25 % a 12,5 %. Po stanovení diagnózy FH u probanda (prvý člen rodiny so zisteným ochorením) je potrebné zabezpečiť vyšetrenie lipidového spektra u všetkých prvostupňových príbuzných. Následne aj u tých príbuzných, u ktorých FH potvrdíme, vyšetríme všetkých jeho prvostupňových príbuzných.

V prípade klinického podozrenia na FH možno kontaktovať najbližšie MedPed FH centrum, ktoré môže zabezpečiť adekvátnu diagnostiku a liečbu pacienta a jeho rodinných príslušníkov (www.medpedfh.sk).

MedPed postup je pre FH vhodný z viacerých dôvodov [21]:

• FH má relatívne vysokú prevalenciu, pričom metabolická porucha spôsobuje, že títo pacienti majú veľmi frekventnú včasnú aterosklerózu, a teda predstavujú závažný zdravotnícky problém.
• Hĺbka a šírka vedomostí z genetiky, molekulárnej biológie a charakteristika a klinické následky FH poskytujú významný vedecký materiál a dôvody pre Med – Ped FH.
• Relatívne dlhá latentná perióda do manifestácie klinických následkov FH poskytuje dostatok času na stanovenie diagnózy a zavedenie preventívnych postupov.
• Dostupnosť odborníkov a vhodných diagnostických testov, ktoré obvykle zahŕňajú odber krvi na biochemické alebo genetické vyšetrenia.
• Dostupnosť akceptovateľných a efektívnych na dôkazoch založených intervenčných stratégií.
• Možnosti podpory a informovania pacientov, rodiny a lekárov prvého kontaktu.
• MedPed FH vytvára trvalý register postihnutých osôb, ktorý poskytuje dôležité zdravotnícke a medicínske informácie.

Keďže familiárna hypercholesterolémia spĺňa všetky kritéria pre populačný skríningový program, Svetová zdravotnícka organizácia vydala na základe skúseností projektu MedPed v roku 1999 správu s praktickými odporúčaniami pre identifikáciu, liečbu a dlhodobé sledovanie pacientov s FH, pričom významnou súčasťou tejto správy je odporučenie použitia kaskádového skríningu v identifikácii pacientov s FH [14].

Záver

Familiárna hypercholesterolémia je geneticky podmienené ochorenie spojené so zvýšenými hladinami LDL-C a predčasným výskytom kardiovaskulárnych ochorení. Napriek tomu je toto ochorenie často nediagnostikované a nedostatočne liečené. Liečba vysokými dávkami potentných statínov, spolu s ezetimibom a prípadne aj s inhibítorom PCSK9, výrazne redukuje riziko spojené s FH.

doc. MUDr. Branislav Vohnout, PhD.

branislav.vohnout@szu.sk

www.szu.sk

Doručené do redakcie 3. 5. 2019

Prijaté po recenzii 20. 5. 2019