Hypoglykémia pri diabetes mellitus

Napriek viacerým a významným pokrokom v manažmente diabetu, akými sú nové inzulínové analógy a nové technológie, zostáva hypoglykémia stále častou a obávanou komplikáciou diabetu liečeného inzulínom, preparátmi sulfonylurey alebo glinidmi. Hypoglykémia predstavuje významnú bariéru pri snahe dosiahnuť lepšiu metabolickú kompenzáciu. U zdravého človeka je hladina glykémie regulovaná fyziologickými mechanizmami, ktoré zabraňujú vzniku hypo – aj hyperglykémie. Tieto mechanizmy sú však u ľudí s diabetom oslabené, alebo nie sú vôbec prítomné. K tomu treba pripomenúť, že súčasné spôsoby podávania inzulínových preparátov a ich farmakokinetické vlastnosti nie sú fyziologické a zvyšujú riziko hypoglykémie. Osobitnou a závažnou komplikáciou je syndróm neuvedomovania si hypoglykémie. Medzinárodná študíjna skupina pre hypoglykémiu (International Hypoglycaemia Study Group) nedávno publikovala novú klasifikáciu hypoglykémie a odporučila glykémiu < 3,0 mmol/l považovať za klinicky závažnú hypoglykémiu.

Klíčová slova:

glukagon – adrenalín – diabetes 1. typu – hypoglykémia – inzulín – nočná hypo­glykémia – syndróm neuvedomovania si hypoglykémie

Úvod

V kontexte diabetu je hypoglykémia definovaná ako „každá epizóda abnormálne nízkej plazmatickej koncentrácie glukózy, ktorá vystavuje pacienta potenciálnemu nebezpečenstvu” [1]. Hypoglykémia bez prítomnej diagnózy diabetu – jej definícia, vyšetrovacie postupy a diferenciálna diagnostika nie sú predmetom nasledujúceho textu. Výskyt hypoglykémie je u ľudí s diabetom stále veľmi častý, hlavne u pacientov s diabetom 1. typu (DM1T), ale aj u časti pacientov s diabetom 2. typu (DM2T), keďže niektoré per­orálne antidiabetiká, (deriváty sulfonylurey alebo glinidy) a napokon všetky inzulínové preparáty svojim mechanizmom účinku predisponujú k vzniku hypoglykémie. Výskyt hypoglykémie u pacientov s diabetom však nemôže byť prisudzovaný len chybám v manažmente diabetu zo strany pacientov. Je treba si uvedomiť, že súčasné per­orálne anti­diabetiká, ani všetky dostupné inzulínové preparáty vrátane najnovších inzulínových analógov, nie sú plne schopné reprodukovať normálne fyziologické mecha­nizmy, ktoré sa u zdravého človeka podieľajú na regulácii kontroly koncentrácie glukózy v krvnej plazme (glyk­émie). Všetky klinicky používané inzulínové preparáty sa aplikujú subkutánne (ako bolus alebo kontinuálne) a nie do portálnej cirkulácie, ako je tomu za fyziologických okolností u zdravých ľudí, a ich farmakokinetika, obzvlášť pomerne neskorý nástup účinku po podaní (min. 20 min u najnovších inzulínových analógov) sú charakteristiky, ktoré predisponujú ku vzniku hypo­glykémie. Tieto fakty sú reflektované aj v súčasných terapeutických odporúčaniach významných inštitúcií, ako napr. National Institute for Health and Excellence (NICE) odporúčaniach pre manažment DM1T, ktoré akceptujú maximálne 2 epizódy miernej hypoglykémie za týždeň v snahe o dosiahnutie čo najlepšej metabolickej kompenzácie. Táto prehľadová práca ponúka stručné zhrnutie fyziologických mechanizmov kontroly glykémie u zdravého človeka a u pacientov s diabetom a ďalej sa venuje epidemiológii, symptómom a novej klasifikácii hypoglykémie. Následne uvádzam niektoré hlavné rizikové faktory hypoglykémie, problém nočnej hypo­glykémie, úlohu edukácie pacienta a individualizovaných cieľových hodnôt metabolickej kompenzácie a potenciál nových inzulínových analógov a technológií pre zníženie výskytu hypoglykémie. Napokon sú spomenuté zásady okamžitej liečby hypoglyk­émie.

Fyziologické obranné mechanizmy proti hypoglykémii

Normálna funkcia centrálneho nervového systému (CNS) je kriticky závislá na kontinuálnom prísune glukózy z krvnej cirkulácie. Pri špecifických situáciách, ako napr. predĺžené obdobie hladovania, dokážu po určitej dobe ketolátky prítomné v krvi vo zvýšenej koncentrácii prestúpiť do mozgového tkaniva a do určitej miery tak znížiť jeho závislosť na glukóze ako zdroji energie. Toto však nie je možné dosiahnuť v časovom intervale niekoľkých minút, t. j. pri akútnych stavoch, akými je väčšina prípadov hypo­glykémie pri diabete. Hypoglykémia spôsobuje dysfunkciu CNS a v závažnejších prípadoch aj epileptický záchvat, kómu alebo smrť. U zdravých ľudí preto existuje niekoľko fyziologických obranných mechanizmov, ktoré udržujú glykémiu v pomerne úzkom rozsahu hodnôt a zabraňujú vzniku hypoglykémie. B-bunky pankreasu vylučujú inzulín do portálnej cirkulácie a dodávajú tak inzulín priamo do pečene, v ktorej inhibuje hepatálnu glukoneogenézu, stimuluje syntézu glykogénu a inhibuje glykogenolýzu. Inzulín takisto podporuje vstup glukózy do svalových a tukových buniek a reguluje metabolizmus lipidov. Pankreatické A-bunky vylučujú glukagón s účinkami presne opačnými na hore uvedené procesy a glukagón tak vedie k zvýšeniu glykémie. Katecholamíny (adrenalín a takisto aj noradrenalín) sú vylučované hlavne dreňou nadobličky ako aj postgangliovými nervovými zakončeniami sympatiku a takisto zvyšujú glykémiu β2-adrenergnou stimuláciou hepatálnej a renálnej gluko­neogenézy, inhibíciou vychytávania glukózy svalovými bunkami, inhibíciou sekrécie inzulínu, stimuláciou sekrécie glukagónu ako aj inými mechanizmami. Iné hormóny, ako rastový hormón a kortizol, ktoré sú takisto vylučované pri hypoglykémii, majú relatívne malú úlohu pri obranných mechanizmoch proti hypo­glykémii vyvolanej iatrogénne podaným inzulínom pri diabete.

Prvým fyziologickým obranným mechanizmom proti hypoglykémii je zníženie sekrécie inzulínu B-bunkami pankreasu, ktoré nastáva pri hodnotách glykémie medzi 4,4–4,7 mmol/l [2]. Druhým obranným mechanizmom je zvýšenie sekrécie glukagónu A-bunkami pankrea­su pri hodnotách glykémie medzi 3,6–3,9 mmol/l [2]. Zvýšenie sekrécie glukagónu A-bunkami je z časti regulované parakrinným spôsobom – znížením sekrécie inzulínu B-bunkami a následným znížením jeho koncentrácie v Langerhansovom ostrovčeku pankreasu. Tento mechanizmus však nie je prítomný u pacientov s DM1T (s výnimkou niekoľkých mesiacov po klinickej diagnóze), keďže u nich došlo k autoimúnnej deštrukcii B-buniek pankreasu. Pokiaľ tieto dva uvedené mechanizmy nedokážu zabrániť ďalšiemu poklesu glykémie, dochádza k aktivácii tretieho a posledného obranného mechanizmu, ktorým je centrálne stimulovaná aktivácia autonómneho nervového systému (hladina glykémie je kontinuálne monitorovaná v hypotalame ako aj v iných častiach CNS) s následným vyplavením (hlavne) adrenalínu, ako aj noradrenalínu z drene nadobličky. K prvotnej stimulácii vyplavenia katecholamínov dochádza tiež pri hodnotách glykémie medzi 3,6–3,9 mmol/l [2]. Ani táto, spočiatku mierna aktivácia sympatoadrenálneho systému nie je symptomatická. Keď ale mierna aktivácia sympatoadrenálneho systému nedokáže zabrániť ďalšiemu poklesu glykémie, dochádza k jeho oveľa silnejšej aktivácii, ktorá už je symptomatická – triaška, nadmerné potenie, palpitácie a hlad, ktorých cieľom je stimulácia behaviorálnych odpovedí, vrátane príjmu potravy, vedúcich k zvýšeniu hladiny glykémie (schéma) [2].

Pri diabete sú tieto fyziologické obranné mechanizmy poškodené. Pacienti s DM1T nedokážu produkovať vlastný inzulín z B-buniek pankreasu. Po injekcii inzulí­nového bolusu do subkutánneho tkaniva dochádza k jeho postupnému uvoľňovaniu do cirkulácie počas nasledujúcich minút a hodín. Miera uvoľňovania mono­mérov inzulínu však nezávisí na aktuálnej hladine glyk­émie, ale na farmakokinetických vlastnostiach daného inzulínového preparátu ako aj iných faktoroch, ako je teplota a prekrvenie subkutánneho tkaniva. Sekrécia glukagónu v odpovedi na hypoglykémiu je takisto narušená, z časti z hore uvedených dôvodov. Oslabená glukagónová odpoveď na hypoglykémiu bola zaznamenaná už 1–2 roky po diagnóze DM1T a do 5 rokov po diagnóze DM1T je oslabená alebo neexistujúca glukagónová odpoveď na hypoglykémiu prítomná takmer u všetkých pacientov s DM1T. Pacienti s dlhotrvajúcim DM1T sa tak musia spoliehať na sympatoadrenálnu aktiváciu ako jediný obranný mechanizmus proti hypoglykémii. Sympatoadrenálna odpoveď sa však na opakovaný stimul, akými sú opakované hypoglykémie, umenšuje. Týmto spôsobom sa aj vysvetľuje klinické pozorovanie, že predchádzajúca hypo­glykémia zvyšuje riziko nasledujúcej hypo­glyk­émie (hypo­glycaemia begets hypoglycaemia). Keď tento proces postupného umenšovania sympato­adre­nálnej odpovede pokračuje ďalej, môže sa u niektorých pacientov rozvinúť tzv. syndróm neuvedomovania si hypo­glykémií so všetkými jeho negatívnymi dôsledkami pre život a prácu pacienta. V anglosaskej literatúre sa preferuje výraz impaired awareness of hypoglycaemia (poru­šené uvedomenie si hypoglyk­émie) a nie hypoglycaemia unawareness (úplné neuvedomenie si hypo­glykémie), keďže veľká väčšina pacientov s DM1T na hypoglykémiu reaguje aspoň minimálnou sympatoadrenálnou reakciou a jej kompletná neprítomnosť a úplné neuvedomenie si hypo­glykémie je veľmi zriedkavé.

Epidemiológia

Podľa International Diabetes Federation (IDF), žije v súčasnosti na svete 425 miliónov ľudí s diabetom [3]. Z nich má veľká väčšina DM2T a odhadom približne 5–10 % má DM1T. Incidencia závažnej hypoglykémie (definovaná ako hypoglykémia vyžadujúca pomoc druhej osoby) je u pacientov s DM1T do niekoľko rokov od diagnózy približne 20 % za rok a zvyšuje sa až na 50 % za rok u pacientov s dlhodobým DM1T. Riziko závažnej hypo­glykémie je nižšie u pacientov s DM2T, ale aj tu je stále pomerne vysoké – odhaduje sa na približne 7 % za rok u pacientov užívajúcich deriváty sulfonylurey na približne 25 % u pacientov s dlhodobým DM2T [4]. Dáta z rôznych populácií sa však môžu, aj pomerne značne, odlišovať. Pretože je prevalencia DM2T približne 10-násobne vyššia ako prevalencia DM1T, je v absolútnych číslach výskyt závažnej hypoglykémie u DM2T vyšší a riziko sa, podobne ako u DM1T, zvyšuje s dĺžkou trvania DM2T a užívania inzulínu. Prolongované a potenciálne fatálne epizódy hypoglykémie sa vyskytujú obzvlášť u starších pacientov užívajúcich deriváty sulfonylurey, alebo u pacientov s renálnym zlyhaním (deriváty sulfonylurey sa vylučujú hlavne obličkami a ich užívanie nie je odporučené u pacientov s odhadovanou mierou glomerulárnej filtrácie < 30 ml/min/1,73 m². Glinidy (napr. repaglinid, nateglinid), podobe ako deriváty sulfonylurey, simulujú sekréciu inzulínu z B-bunky pankreasu inhibíciou ATP-dependentných draslíkových kanálov. Ich nástup účinku ako aj dĺžka trvania účinku sú kratšie v porovnaní s derivátmi sulfonylurey. Ich užívanie nie je v súčasnosti v Európe veľmi časté, ale skúsenosti z iných častí sveta naznačujú, že frekvencia výskytu hypoglyk­émie je pri nich nižšia ako pri derivátoch sulfonylurey.

Symptómy a dôsledky hypoglykémie

Autonómne symptómy hypoglykémie sú prejavom aktivácie autonómneho nervového systému a zahŕňajú nadmerné potenie, tremor, palpitácie alebo hlad. Iné symptómy, ako strata koncentrácie, stav zmätenosti a kognitívna dysfunkcia, poruchy reči, koordinácie a vedomia sú spôsobené cerebrálnou dysfunkciou v dôsledku nedostatočného prísunu glukózy do buniek mozgu – tzv. neu­roglykopénia (tab). Zriedkavejšie sa vyskytuje zvýšená agresivita a boli popísané aj hemiplegické stavy s normálnym stavom vedomia. Závažné a dlhotrvajúce hypoglyk­emické stavy môžu viesť k fokálnym alebo generalizovaným epileptickým záchvatom. Ireverzibilné poškodenie mozgu a úmrtie pacienta sú v kontexte hypo­glykémie zriedkavé a najčastejšie asociované s požitím alkoholu alebo sucidálnymi stavmi.

Výskum z posledných dekád poukazuje na fakt, že hypo­glykémia má aj oveľa komplexnejší negatívny vplyv na ľudský organizmus, hlavne v kontexte kardiovaskulárneho (KV) zdravia [5]. Hypotéza, že hypoglykémia môže spôsobovať zvýšenú kardiovaskulárnu mortalitu, bola vyslovená po predčasnom ukončení štúdie ACCORD [6]. Táto veľká multicentrická štúdia skúmala efekt intenzívnej a agresívnej terapie (cieľový HbA_1c < 6,0 %) v porovnaní s konvenčnou terapiou (cieľový HbA_1c 7,0–7,9 %) u pacientov s DM2T a prítomným KV-rizikom. Po 3,5 rokoch bola v intenzívnej skupine zaznamenaná zvýšená mortalita z akýchkoľvek príčin a takisto aj približne 3-násobne zvýšený výskyt závažnej hypoglykémie [6]. Hypoglyk­émia by takisto mohla vysvetľovať zvýšenú mortalitu pri intenzifikovanej inzulínovej terapii u pacientov na jednotkách intenzívnej starostlivosti, ktorá bola pozorovaná v štúdii NICE-SUGAR [7]. Je však nutné podotknúť, že v oboch prípadoch sa jedná len o asociáciu, keďže kauzálny vplyv hypo­glykémie na zvýšenú mortalitu sa dodnes nepodarilo preukázať. Tento vzťah tak stále zostáva predmetom intenzívnych diskusií. Na druhej strane, dizajn a prevedenie randomizovanej kontrolovanej štúdie by v tomto kontexte bolo nielen prakticky nemožné, ale z pochopiteľných dôvodov aj neetické. Experimentálne aj klinické štúdie ale poskytujú pomerne veľké množstvo dôkazov, ktoré naznačujú, že takáto kauzálna spojitosť je možná. Hypoglykémia spôsobuje prolongáciu QT-intervalu korigovaného na srdcovú frekvenciu (QTc) na EKG u pacientov s DM1T [8] aj s DM2T [9]. Prolongácia QTc je rizikovým faktorom pre vznik malígnych kardiálnych arytmií. Hypoglykémia takisto spôsobuje poruchy v koaglulácii so zvýšenou tendenciou k trombotickým stavom [10,11], stimuluje vyplavenie proaterogénných podskupín monocytov a agregáciu trombocytov [11,12] a prozápalových cyto­kínov [13] a môže poškodzovať vaskulárne endoteliálne bunky ovplyvnením metabolizmu oxidu dusnatého [14].

Nová klasifikácia hypoglykémie

Hodnoty glykémie, pri ktorých dochádza k aktivácii fyziologických obranných mechanizmov, ako aj hodnoty, pri ktorých sa hypoglykémia stáva symptomatickou, nie sú u všetkých pacientov s diabetom úplne rovnaké a takisto sa aj môžu meniť v čase aj u konkrétneho pacienta. Definícia hypoglykémie pre klinickú prax preto nie je taká jednoduchá, ako by sa mohlo na prvý pohľad zdať. Medzinárodná študijná skupina pre hypoglykémiu (International Hypoglycaemia Study Group) nedávno odporučila považovať hodnoty glykémie < 3,0 mmol/l (54 mg/dl) za klinicky závažnú hypoglykémiu (stupeň 2, viď dole), pretože sa priklonila k stanovisku, že sa jedná o dostatočne nízke hodnoty, ktoré sa za normálnych fyziologických okolností nevyskytujú u zdravej nediabetickej populácie. Dole uvedená klasifikácia hypoglykémie bola akceptovaná v USA American Diabetes Association (ADA) a v Európe European Association for the Study of Diabetes (EASD) [15].

• stupeň 1: hypoglykémia v rozpätí < 3,9–3,0 mmol/l (70–54 mg/dl) s alebo bez symptómov. Keď sa u pacienta používa technológia kontinuálneho monitorovania glukózy (Continuous Glucose Monitoring – CGM), mali by takéto hodnoty upozorňovať, že u pacienta je prítomné zvýšené riziko vzniku klinicky závažnejšej hypoglykémie a mali by viesť k úprave terapie tak, aby sa minimalizoval čas strávený v tomto pásme hodnôt glykémie/intersticiálnej glukózy.
• stupeň 2: hypoglykémia < 3,0 mmol/l (< 54 mg/dl) s alebo bez symptómov. Takéto hodnoty glyk­émie by mali byť považované za klinicky závažnú hypo­glykémiu, ktorá vyžaduje okamžitú terapiu.
• stupeň 3: závažná hypoglykémia označujúca hypo­glykémiu, ktorá vyžaduje pomoc druhej osoby na jej zvládnutie. Nie je definovaná žiadnou špecifickou hraničnou hodnotou glykémie.

Rizikové faktory pre vznik hypoglykémie

Tradične sa ako rizikové faktory pre vznik hypoglyk­émie uvádzajú chyby v manažmente diabetu na strane pacienta, ako napr. príliš veľká dávka inzulínu, fyzická aktivita, nedostatočný alebo vynechaný príjem sacharidov po dávke inzulínu a podobne. Častokrát však nie je možné identifikovať žiaden takýto kauzálny faktor. Hypo­glykémia sa z pochopiteľných dôvodov častejšie vyskytuje u pacientov s prísnou kontrolou glykémie, avšak na druhej strane aj zhoršená metabolická kompenzácia diabetu s vysokou variabilitou glykémie takisto vo zvýšenej miere predisponuje najmä ku vzniku závažnej hypoglykémie. V nasledujúcom texte sú uvedené niektoré ďalšie rizikové faktory pre vznik hypoglykémie. Obzvlášť náchylnými, najmä pre výskyt závažnej hypoglykémie, sú pacienti, u ktorých sa vyskytujú viaceré z dole uvedených rizikových faktorov.

Dĺžka trvania diabetu

Závažná hypoglykémia sa len málokedy vyskytuje u pacientov s krátkou dobou trvania diabetu do niekoľkých rokov, ale stáva sa častejšou so zvyšujúcim sa trvaním diabetu [4]. Vysvetlením môže byť aj fakt, že tí pacienti, u ktorých je prítomná aspoň minimálna sekrécia inzulínu, vo všeobecnosti vykazujú menej premenlivé glykemické profily. S progresívnym zlyhávaním B-buniek (u DM1T ako aj u DM2T), dochádza k väčšej závislosti na endogénne podávanom inzulíne a k výsledným väčším výkyvom glykémie so zvyšujúcim sa rizikom hypoglyk­émie. Ako už bolo uvedené, zlyhanie B-buniek s defektnou sekréciou inzulínu negatívne ovplyvňuje vyplavenie glukagónu pri hypogykémii, za normálnych okolností významného protektívneho faktora zabraňujúceho vzniku závažnej hypogykémie.

Prísna kontrola glykémie a prechádzajúca anamnéza hypoglykémií

Prísna glykemická kontrola pri intenzifikovanej inzulínovej terapii a s tým spojený zvýšený výskyt hypoglyk­émií vedie vo väčšej alebo menšej miere k umenšovaniu sympatoadrenálnej odpovede na nasledujúcu epizódu hypoglykémie, ako už bolo uvedené. Na daný problém sa dá nazerať aj tak, že sa bude posudzovať úroveň hypo­glykémie, pri ktorej dochádza k určitej veľkosti sympatoadrenálnej odpovede, posudzovanej napr. intenzitou symptómov. Za normálnych okolností dochádza k prvým symptómom hypoglykémie približne pri hodnotách 3,5 mmol/l (CAVE veľká individuálna variabilita). Opakované epizódy hypoglykémie však môžu spôsobiť, že sa prvé symptómy dostavia až pri hodnotách glykémie do 2,5 mmol/l. Takéto hodnoty sú už nižšie ako hodnoty, pri ktorých dochádza k narušeniu cerebrálnych a kognitívnych funkcií pacienta. Môže sa teda stať, že pacient začne pociťovať hypoglykemické symptómy až vtedy, keď už stratil kognitívne schopnosti na hypo­glykémiu adekvátne reagovať, napríklad prijatím potravy. Uvedené mechanizmy majú za následok vznik syndrómu neuvedomovania si hypoglykémie a signifikantne zvyšujú riziko vzniku závažných hypoglykémií.

Alkohol

Alkohol (etanol) zvyšuje riziko hypoglykémie, pretože inhibuje hepatálnu glukoneogenézu a takisto inhibuje tremor ako jeden zo symptómov hypoglykémie. Hypo­glykemické epizódy spojené s príjmom alkoholu tak bývajú často závažnejšie a trvajú dlhšie. Symptómy hypo­glykémie môžu byť mylne považované za znaky opitosti. Samotná opitosť takisto kompromituje schopnosť pacienta adekvátne reagovať na vzniknutú hypo­glykémiu. Okrem obsahu alko­holu v danom nápoji je ďalším významným faktorom ovplyvňujúcim jeho výsledný glykemický efekt aj obsah sacharidov v ňom. Niektoré sladené alkoholické nápoje tak vyžadujú aplikáciu inzulínu, avšak je treba si uvedomovať riziko vzniku neskoršej hypoglykémie v dôsledku pretrvávajúcej inhibície hepatálnej glukoneogenézy alkoholom. Dôležitá je preto edukácia pacienta, jeho vlastná skúsenosť s konkrétnym alkoholickým nápojom a celková umiernenosť v požívaní alkoholu.

Fyzická aktivita

Mechanická kontrakcia svalových buniek stimuluje translokáciu transportérov GLUT4 z intracelulárneho kompartmentu do plazmatickej membrány buniek. Fyzická aktivita tak zvyšuje účinok inzulínu prítomného v cirkulácii a predisponuje ku vzniku hypoglykémie. Keďže trvá až niekoľko dní bez fyzickej aktivity, dokým sa všetky takto translokované transportéry GLUT4 dostanú naspäť do intracelulárneho priestoru, riziko hypo­glykémie pretrváva aj v tomto období po fyzickej aktivite. Ďalším dôležitým faktorom určujúcim glykemický efekt fyzickej aktivity je jej intenzita. Vysoko intenzívna anaeróbna aktivita zväčša vedie k hyperglykémii spôsobenej vyplavením katecholamínov pri takejto aktivite. Pri aeróbnej aktivite prevláda hypoglykemický efekt, avšak aj v tomto prípade existuje veľká variabilita medzi pacientami.

Vek pacienta

Veľmi mladí ako aj starší pacienti sú vo zvýšenej miere náchylní na vznik hypoglykémie. Veľmi malé deti nie sú schopné tak dobre rozpoznať a uvedomiť si symptómy hypoglykémie a prípadne o nich informovať svojich opa­trovateľov. K tomu sa pridružujú ďalšie rizikové faktory, akými sú menej predvídateľný príjem potravy a čas fyzickej aktivity. Opakované epizódy závažnej hypoglykémie môžu v tomto období viesť k poškodeniu intelektu dieťaťa. Symptomatika hypogykémie môže byť u geria­trických pacientov zamenená za znaky zmätenosti alebo demencie. U starších pacientov sa takisto čas­tejšie vyskytujú príznaky ako porucha koordinácie alebo závrat, ktoré môžu, ale častokrát nemusia byť spôsobené hypo­glykémiou, čo robí jej rozpoznanie ťažším. Autonómna odpoveď na hypoglykémiu sa umenšuje s vekom a mozog staršieho pacienta môže byť viac citlivý na náhly nedostatok glukózy v krvi. V oboch týchto vekových skupinách je preto vhodné stanovovať individuálne terapeutické ciele s ohľadom na uvedené skutočnosti.

Nočná hypoglykémia

Hypoglykémia v noci predstavuje pre mnohých pacientov s diabetom špecifický problém. Sympatoadrenálna odpoveď na hypoglykémiu je pri spánku a v ležiacej polohe pacienta (v porovnaní so stojacou polohou) zmenšená [16]. Hypoglykémia musí stimulovať dostatočne silnú reakciu organizmu, ktorá je schopná zobudiť pacienta, aby mohol podniknúť kroky na jej odstránenie. Hypoglykemické epizódy v noci trvajú v priemere dlhšie ako cez deň a väčšina z nich je asymptomatická aj u pacientov bez prítomného syndrómu neuvedomovania si hypoglykémie [8]. V klinickej praxi častou je spojitosť medzi nočnými hypoglyk­émiami u pacientov, ktorí užívajú intermediárne pôsobiace NPH inzulíny alebo premixované inzulíny obsahujúce okrem rýchlo pôsobiaceho inzulínu aj rôzny podiel intermediárneho inzulínu. Tieto súvislosti vyplývajú z farmakokinetických vlastností tohoto typu inzulínov s najvyšším účinkom dosahovanom v období medzi 4–8 hodinami po podaní a takisto aj pomerne značnou variabilitou účinku rovnakej dávky inzulínu medzi jednotlivými aplikáciami. Pri používaní týchto typov inzulínu je preto potrebné pacientov inštruovať, aby pred spaním požili menšie množstvo sacharidov a aby si v tomto období opakovane monitorovali glykémiu. Pokiaľ nie je v takýchto prípadoch možné docieliť žiadúcu metabolickú kompenzáciu bez výskytu nočných hypoglykémií, je treba uvažovať o zmene inzulínového preparátu, napr. použitím inzulínových analógov.

Nové inzulíny a technológie v manažmente hypoglykémie

V posledných rokoch sme boli svedkami značného pokroku vo vývoji nových inzulínových preparátov, spôsobov ich podávania (inzulínové pumpy), ako aj technológií na monitorovanie glykémie [5]. Vývoj dlhodobých inzulínových analógov (Lantus^® Sanofi, Levemir^® NovoNordisk) ako aj ich ďalšej generácie (Tresiba^® Novo­Nordisk a Toujeo^® Sanofi) viedlo k redukcii výskytu nočných hypo­glykémií, hypoglykémií celkovo, ako aj redukcii výskytu závažných hypoglykémií [5]. CGM-technológie alebo technológie pre flash glucose monitoring (Free­Style Libre^® Abbott) monitorujú hladinu intersticálnej glukózy každých 5–10 minút a mnohé z nich majú zabudované alarmy, ktoré pacienta upozornia na predom nastavené hraničné hodnoty glykémie. Inzulínové pumpy (Continuous Subcutaneous Insulin Infusion – CSII) majú schopnosť znižovať hypoglykémie veľmi presným nastavením kontinuálneho dávkovania inzulínu. Inzulínové pumpy skombinované s technológiou CGM, tzv. Sensor-Aug­mented Pump (SAP) systémy (pri týchto dáta z CGM neovplyvňujú množstvo podávaného inzulínu) majú schopnosť ďalej redukovať výskyt hypoglykémie najmä u vulnerabilných pacientov. Novšie systémy kombinujúce inzulínové pumpy s CGM, pri ktorých dáta zo CGM ovplyvňujú množstvo podávaného inzulínu pumpou, majú možnosť automaticky suspendovať podávanie bazálnej dávky inzulínu pumpou pri detekcii hraničnej hodnoty hypoglykémie – tzv. funkcia Low Glucose Suspend (LGS). Najnovší systém MiniMed™ 670G spoločnosti Medtronic je označovaný ako tzv. hybdrid closed loop systém, keďže okrem LGS funkcie aj automaticky upravuje veľkosť bazálnych dávok inzulínu podávaného pumpou v určitom definovanom rozpätí na základe hodnôt glykémie získaných z integrovaného CGM.

Edukácia pacienta

Veľa pacientov sa bojí viac samotnej hypoglykémie a jej následkov ako diabetických komplikácií spôsobených hyperglykémiou. Tieto poznatky je treba správne zakomponovať a adresovať počas edukácie pacienta. Vo všeobecnosti platí, že všetci pacienti, ktorí sú liečení liekom, ktorý je schopný spôsobiť hypoglykémiu (všetky typy inzulínov, deriváty sulfonylurey a glinidy), by mali byť poučení o hypoglykémii, jej symptómoch a čo treba robiť, keď sa dostavia. Takisto by im za ideálnych podmienok mal byť poskytnutý glukometer. Štrukturované edukačné programy (vo Veľkej Británii Dose Adjustment for Normal Eating/DAFNE pre DM1T a Diabetes Education and Self Management for Ongoing and Newly Diagnosed/DESMOND pre DM2T) by mali byť integrálnou súčasťou manažmentu pacienta s diabetom. Existuje značné množstvo dôkazov, že edukácia pacientov vedie k redukcii výskytu hypoglyk­émie ako aj závažnej hypoglykémie [17]. Pri DM1T môže byť problém hypo­glykémií čiastočne obmedzený použitím nových, hore uvedených technológií. Aj tieto však vyžadujú aktívnu kooperáciu pacienta. Existujú však dôkazy, že tieto technológie samotné nemôžu byť efektívne bez vysokokvalitnej edukácie pacienta, ktorá tak zostáva základným pilierom prevencie hypoglykémie u pacientov s diabetom [18].

Manažment akútnej hypoglykémie

Z praktických dôvodov sa hodnota glykémie < 4 mmol/l stále považuje za hraničnú hodnotu, pri ktorej je pacientovi odporúčané, aby neodkladne skonzumoval približne 15–20 g mono- alebo disacharidov, napr. glukózy alebo sacharózy (u detí o niečo menej). Tieto môžu byť skonzumované v rôznych druhoch potravín, ale ideálne by sa malo jednať o taký typ potraviny, u ktorej dochádza k rýchlej absorpcii sacharidov z gastrointestinálneho traktu do krvného riečiska, napr. pomarančový džús alebo kocka cukru. Potraviny s vysokým obsahom tuku, ako napr. čokoláda, sú menej vhodné, keďže prítomný tuk spomaľuje absorpciu sacharidov. Pacient by si za 15–20 min mal znovu skontrolovať glykémiu a uistiť sa, že táto už dosiahla hodnotu > 4 mmol/l. Pokiaľ nie, odporúča sa skonzumovať ďalšie množstvo sacharidov a tento proces zopakovať. U pacienta v bezvedomí sa dá podať glukóza intravenózne (v rôznych koncentráciách, tak aby sa podalo 15–20 g glukózy) pokiaľ existuje takáto možnosť, alebo glukagón (1 mg u dospelých) intra­muskulárne. Účinok glukagónu je menší pri pacientoch s nízkym obsahom hepatálneho glykogénu, ako napr. u alkoholikov. Dĺžka trvania účinku intramuskulárne podaného glukagónu je časovo obmedzená na približne 1,5 hod, a preto je pri hypoglykémiach spôsobených napr. dlhodobými inzulínovými analógami alebo niektorými derivátmi sulfonylurey riziko opakovanej hypo­glykémie po uplynutí doby niekoľkých hodín po jeho podaní. Princípy manažmentu syndrómu neuvedomovania si hypo­glykémie sú mimo rámec tejto práce, autor v tomto ohľade odkazuje na prehľadovú prácu od Pratik Choudhary et al [19].

Záver

Hypoglykémia predstavuje závažný klinický problém pri manažmente veľkej časti pacientov s diabetom. Najnovšie poznatky poukazujú na komplexný negatívny vplyv hypoglykémie na ľudský organizmus. Je preto príhodné konštatovať, že akákoľvek odchýlka od normoglykémie, a to oboma smermi, nie je fyziologická a je zdraviu škodlivá. Uvedomenie si komplexných vzťahov a mechanizmov regulácie glykémie a rizikových faktorov hypoglykémie by malo lekárovi diabetológovi pomôcť optimalizovať a individualizovať manažment diabetu tak, aby sa výskyt hypo­glykémie minimalizoval.

MUDr. Peter Novodvorský PhD., MRCP

p.novodvorsky@sheffield.ac.uk

www.sheffield.ac.uk

Doručené do redakcie 1. 4. 2019

Prijaté po recenzii 24. 4. 2019