Revoluce se odkládá na neurčito.
WHO klasifikace nádorů prsu 2012: hlavní změny oproti 3. vydání (2003)

Overview

V roce 2012 vyšla nová klasifikace nádorů prsu v rámci čtvrté série klasifikací světové zdravotnické organizace (WHO). Přístup autorského kolektivu je plynule evoluční, oproti předcházejícímu vydání došlo k dílčím změnám terminologie, definice a zařazení některých diagnostických jednotek. Publikace byla obohacena o informace týkající se molekulární biologie a genetického pozadí vzniku karcinomu prsu.

Klíčová slova:
WHO klasifikace – mléčná žláza – nádory

---

Od přelomu století, kdy vznikala minulá verze WHO klasifikace, došlo v oboru nádorů prsu k explozi molekulárně biologických informací, přinášejících nový pohled na vznik, vývoj a průběh tohoto onemocnění. Proto jsem s napětím očekával nové vydání, zvědav, zda a jak se významně obměněnému a rozšířenému autorskému kolektivu podaří tyto skutečnosti reflektovat. Povrchní a stručná odpověď zní: nijak zvlášť. Klasifikace prochází plynulou a pomalou evolucí. Čtvrté vydání, následující po devíti letech, pouze mírně předefinovalo názvosloví, přeskupilo třídění, přidalo či ubralo některé jednotky definované ICDO-M kódy, případně pozměnilo některé definice. Organizačně se klasifikace oddělila od nádorů ženského pohlavního ústrojí a publikace věnovaná nádorům prsu vyšla tentokrát samostatně. Informačně je bohatší, z původních 100 stran textu s obrázky bez odkazů je nyní 190. Text je výrazně přepracován s aktualizací odkazů, došlo k určité změně strukturování. Autoři se rozhodli nereflektovat v třídění molekulárně biologicky definované kategorie a přidržují se klasické morfologie. Molekulárně biologické metody včetně základních výstupů jsou však přehledně podány v úvodní části a příslušné údaje rovněž uvedeny v textu tam, kde je to relevantní. Základní rozdělení na tumory epitelové, mezenchymální a fibroepiteliální zůstalo zachováno, rovněž tak oddíly proliferativních lézí, karcinomů in situ, nádorů bradavky, lymfomů, metastatických malignit a lézí mužského prsu. V úvodní kapitole přibyly oddíly věnované molekulárnímu testování steroidních receptorů a HER2, stručnému přehledu molekulární patologie a rovněž prakticky důležitý oddíl, týkající se hodnocení efektu neoadjuvantní léčby. Nově přidaná závěrečná kapitola poměrně detailně prezentuje genetické syndromy spojené s mamárním karcinomem.

ROZDÍLY A NOVINKY V KLASIFIKACI

A. Invazivní karcinom

Invazivní karcinom je prezentován ve dvou kapitolách, které zahrnují oddíly se žádnou (např. apokrinní karcinom) až několika klasifikačními jednotkami definovanými morfologickými kódy.

Karcinom neurčeného typu

Tato jednotka, zpracovaná v samostatné kapitole, byla přejmenována z „carcinoma not otherwise specified (NOS)“ na „carcinoma of no special type (NST)“. Definována zůstává převahou (nad 50% objemu) nespecializované morfologie. Nádory s 10 až 50% podílem „speciální“ složky se klasifikují jako smíšené, nádory se „speciální“ morfologií nad 90 % pak do příslušné jednotky. I nadále zůstávají trochu nelogicky v této kapitole začleněny některé nádory s poměrně typickým histologickým obrazem, tj. karcinomy pleiomorfní, s osteoklastickými stromálními buňkami, melanotické a s rysy choriokarcinomu. Termín „duktální“, jako součást názvu byl z oficiální nomenklatury vypuštěn již v minulém vydání. Vzhledem k tomu že jeho použití ve formě „invazivní duktální karcinom“, případně „duktální karcinom NOS“ je stále silně rozšířeno, autoři tyto názvy připouštějí jako alternativní terminologii.

Lobulární karcinom

Definice zůstává beze změny, včetně histologických variant (solidní, tubulolobulární, pleiomorfní). Oproti předchozímu vydání je diskutována prognostická hodnota Nottinghamského gradingu. Ten je zde víceméně doporučen jako prognostický ukazatel, s důrazem na mitotickou aktivitu.

Tubulární a kribriformní karcinom

Tyto jednotky jsou prakticky beze změny.

Medulární karcinom

Oddíl medulárního karcinomu byl významně přepracován. Nyní jsou zde prezentovány všechny nádory s medulárními rysy, tj. (typický) medulární karcinom (s lymfoidním stromatem), atypický medulární karcinom a NST karcinom s medulárními rysy. Kritéria medularity definované syncytiálním uspořádáním nad 75 % buněk, ohraničeným růstem, absencí buněčné polarizace, vezikulárními jádry a difuzním lymfoplasmocytárním stromálním infiltrátem bývají dle autorů různě vyjádřena a jsou interpersonálně omezeně reprodukovatelná. Lepší prognóza u klasického medulárního karcinomu s lymfoidním stromatem je zřejmě srovnatelná s lepší prognózou u grade 3 NST karcinomů se silnou lymfoplazmocytární stromální reakcí a vztahuje se zřejmě k této reakci, nikoliv k morfologii.

Metaplastické karcinomy

Metaplastické karcinomy jsou stále definovány jako nádory s diferenciací epitelu do dlaždicových buněk a/nebo elementů mezenchymálního vzhledu. Nyní zahrnují nověji popsaný „fibromatosis like“ metaplastický karcinom. Vytratil se dříve uváděný karcinom adenoskvamózní, zůstává pouze jeho morfologicky již v minulém vydání odděleně prezentovaná low grade varianta, tj. low grade adenoskvamózní karcinom. Definice vřetenobuněčného karcinomu je rozšířena na všechny nádory s touto morfologií ve spektru od vřetenobuněčného spinocelulárního karcinomu po myoepiteliální karcinom. Důležitý je morfologický nebo imunohistochemický průkaz epitelové diferenciace alespoň v části populace, případně přítomnost výchozího DCIS. V lézích se smíšenou epitelovou a mezenchymální diferenciací tak zmizel karcinosarkom, respektive jeho obrázek v publikaci zůstal zachován, nyní však s popisem metaplastický vřetenobuněčný karcinom, což ilustruje rovněž změnu klasifikačního přístupu.

Karcinomy s apokrinní diferenciací

Apokrinní diferenciaci je možno zaznamenat u velkého množství mamárních karcinomů různých histologických typů v různém stupni. V typicky rozvinutých případech jde o ER a PR negativní karcinomy se silnou pozitivitou AR a HER2 a/nebo GCDFP-15. Korelace s tzv. molekulárně apokrinním genotypem však není stoprocentní. Proto je nyní doporučeno klasifikovat karcinom dle výchozího typu a ICDO-M kód apokrinního karcinomu již není v kapitole uveden.

Karcinomy mucinózní a s buňkami pečetního prstene

Tyto jednotky zůstávají beze změny, z kapitoly zmizel mucinózní cystadenokarcinom. V prognóze mucinózního karcinomu je kladen důraz na rozdíl mezi čistým mucinózním karcinomem a jeho smíšenou variantou.

Neuroendokrinní karcinomy

Analogicky apokrinní diferenciaci je možno expresi neuroendokrinních markerů zaznamenat v různém stupni u mamárních karcinomů různých typů. V souladu se současnou obecnou klasifikací neuroendokrinních nádorů by se měly případy s dominující imunohistochemicky potvrzenou neuroendokrinní diferenciací a odpovídající morfologií klasifikovat buďto jako dobře diferencovaný neuroendokrinní karcinom, nebo jako neuroendokrinní karcinom špatně diferencovaný, případně malobuněčný. Velkobuněčný neuroendokrinní karcinom byl vypuštěn. Nádory s nedominující neuroendokrinní složkou je možno klasifikovat jako karcinom prsu s neuroendokrinní diferenciací. Uvádí se jako častá zejména u velké části mucinózních karcinomů s vyšší buněčností a solidních papilárních karcinomů.

Nádory typu slinných žlaz a kožních adnex

Nově zpracovaný oddíl obsahuje karcinom adenoidně cystický, mukoepidermoidní a nově zařazený, podle mne značně diskutabilní (málo publikovaných případů, spíše špatná prognóza), low grade polymorfocelulární karcinom, analogický tomuto nádoru slinných žlaz. Poněkud neorganicky, nicméně vhodně z hlediska diferenciální diagnostiky, jsou zde i dvě benigní léze odpovídající příslušným nádorům kožních adnex: cylindrom a clear cell hidradenom. Pleomorfní adenom zůstal autory pozapomenut v oddíle benigních proliferací, karcinom z acinických buněk pak v nádorech vzácných.

Invazivní papilární karcinom

Je definován 90 a více procenty papilární morfologie, nepatří sem však enkapsulované papilární tumory s invazivní složkou (viz dále). Jako takto úzce definovaná jednotka je poměrně vzácný.

Invazivní mikropapilární karcinom

Mikropapilární uspořádání je definováno inverzí buněčné polarity s obrácením sekrečního pólu ke stromatu, což se dá znázornit průkazem MUC1. Tvoří se mikropapilární buněčné shluky bez fibrovaskulárního jádra, plovoucí v opticky prázdných prostorách. Tato morfologie se může vyskytnout úsekovitě v NST karcinomu, případně jako dominantní. Čistě mikropapilární karcinomy mají relativně vyšší tendenci k lymfovaskulární invazi.

Oddíly inflamatorního karcinomu, bilaterálního karcinomu a mikroinvazivního karcinomu zůstávají bez podstatných změn.

Neobyčejně vzácné typy a varianty

Tento oddíl nyní zahrnuje sekreční (juvenilní) karcinom, karcinomy bohaté na glykogen a lipidy, karcinom onkocytární, sebaceózní a z acinických buněk. Definice zůstávají bez podstatných změn.

B. Lobulární neoplazie

(Neinvazivní) lobulární neoplazie zůstává zpracována v samostatné kapitole. Je přidán kód pleiomorfního LCIS.

C. Intraduktální proliferativní léze a duktální karcinom in-situ

Základní rozdělení a definice zůstávají beze změn, byla vypuštěna alternativní terminologie DIN (duktální intraepiteliální neoplazie).

Intraduktální papilární léze

Dostaly v rámci publikace samostatnou kapitolu, zahrnující celé spektrum od lézí benigních po maligní. Dříve intracystické papilomy a karcinomy byly přejmenovány na enkapsulované, z atypických papilomů se staly papilomy s ADH a DCIS. Do kapitoly jsou nyní přiřazeny enkapsulované papilární tumory s extrakapsulární invazivní složkou, která definuje kód biologického chování v ICDO-M. Pokud není přítomna, kóduje se 8504/2, pokud je přítomna pak 8504/3. Pravidla pro pT klasifikaci ohledně velikosti takové léze (tj. zda započítávat enkapsulovanou složku) nejsou dosud etablována. Přibyl oddíl věnovaný solidnímu papilárnímu karcinomu, dříve uvedenému v nádorech s neuroendokrinní diferenciací.

Benigní epiteliální proliferace

Přibyla atypická mikroglandulární adenóza, atypie je definována mitózami a jadernými a architektonickými atypiemi. V diferenciální diagnóze k tubulárnímu karcinomu se kromě S100 pozitivity zmiňuje negativita ER.

D. Myoepiteliální a epiteliálně myoepiteliální léze

Podstatně přepracovaná kapitola představuje spektrum těchto afekcí od benigních čistě myoepiteliálních (kolagenní sferulóza, myoepiteliální hyperplazie) přes benigní smíšené (pleomorfní adenom, adenomyopiteliom) po maligní. Maligní adenomyoepiteliomy označuje jako adenomyoepiteliomy s karcinomem. Pokud jsou obě složky maligní, je doporučen termín epiteliálně-myoepiteliální karcinom. Hodně prostoru je věnováno imunohistochemickým markerům myoepitelií.

E. Mezenchymální tumory

Kapitola byla upravena do souladu s recentní klasifikací nádorů měkkých tkání. Nově se se zde objevuje nodulární fasciitis, byl vypuštěn hemangiopericytom. Ve vaskulárních lézích je nyní zařazena vzácně popisovaná angiomatóza (difuzní proliferace benigních cév). Jsou definovány atypické vaskulární léze po chirurgické a radiační léčbě jako prekursor angiosarkomu.

Kapitoly fibroepiteliálních tumorů, nádorů bradavky, metastických nádorů a lézí mužského prsu nedoznaly podstatnějších změn.

ZÁVĚR

Jablka dělíme na červená, zelená, žlutá, červivá, nakousnutá a nezralá. Ale co s jablky žíhanými? Dobrá, představují plynulé morfologické spektrum mezi těmito krajnostmi. Ale co když je červené jablko červivé a nakousnuté? Je zelené jablko vždycky nezralé? Tento poněkud simplexní příměr se snaží přiblížit těžkosti s vytvářením klasifikací. Obecným problémem je, že se zde pokoušíme pomocí paralelně užitých vzájemně nekompletně závislých klasifikačních metod (morfologie, imunofenotyp ve vybraných markerech, předpokládané biologické chování), vytvořit alespoň částečně konzistentní a reprodukovatelné diagnostické jednotky. Pokud by autoři začali do stávajícího systému navíc důsledně vnášet ještě molekulárně biologické parametry, např. klíčové mutace, či expresi steroidních receptorů a HER2, takových jednotek bychom se zřejmě nedočkali. To pravděpodobně editory vedlo k upřednostnění evolučního přístupu. Je třeba si uvědomit, že v případě mamárního karcinomu klasifikujeme geneticky unikátní biologické entity s masivní a komplexní akumulací genomových aberací, ve kterých téměř před našima očima probíhá další vývoj a klonální selekce. Nelze ovšem zcela rezignovat. Určité genotypové a fenotypové znaky se spolu vážou nenáhodně, i když na pozadí stochastických změn. Některé kapitoly a oddíly čtvrtého vydání nastolují, dle mého názoru v případě karcinomu prsu vhodný, syntetizující přístup. Jde například o karcinomy s medulárními rysy, apokrinní a neuroendokrinní diferenciací. Již dobře zaběhnutým příkladem takové klasifikace je jednotka duktálního karcinomu NST. Zařazení nádoru do syntetizující kategorie o něm sice mnoho neříká, na druhou stranu je dobře reprodukovatelné, a lze ho neomezeně doplňovat o další parametry, ať už morfologické (grading) nebo molekulárně biologické (estrogenový receptor), nesoucí klinicky relevantní informaci. Síla WHO klasifikace je však i v něčem jiném, než v tom, že představuje závazný normativ a poskytuje základní slovník definovaných pojmů. Navíc totiž přehledně a na jednom místě prezentuje vzácné a diferenciálně diagnosticky důležité léze. Nové vydání ani v tomto ohledu nezklamalo a je velmi dobře použitelné jako základní příručka pro bioptickou praxi. Budoucnost ukáže, kam se bude tato publikace dále vyvíjet. Na páté vydání se těším, ač nyní již přesvědčen, že revoluce se opět konat nebude.

PODĚKOVÁNÍ

Práce byla podpořena Evropským fondem pro regionální rozvoj a státním rozpočtem ČR (OP VaVpI-RECAMO, CZ.1.05/2.1.00/03.0101).

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Rudolf Nenutil, CSc.

Oddělení patologie MOÚ

Žlutý kopec 7, 656 53 Brno

tel.: 543133410

e-mail: nenutil@mou.cz