Vyšetření sentinelové uzliny u karcinomu prostaty – mapování primární lymfatické drenáže a zhodnocení přínosu pro staging onemocnění

Overview

Cíl:
Vyšetření sentinelové uzliny (SU) přihlíží k individuální anatomii lymfatické drenáže, zlepšuje záchyt uzlinových mikrometastáz a u časných stadií řady nádorů nahrazuje regionální lymfadenektomii. Cílem studie je posoudit přínos vyšetření SU pro staging onemocnění u karcinomu prostaty, definovat oblasti primární lymfatické drenáže pomocí vyšetření SU a srovnat přesnost uzlinového stagingu při různém rozsahu pánevní lymfadenektomie (PLAE).

Materiál a metody:
Do studie bylo zařazeno 50 pacientů s karcinomem prostaty, jejichž riziko uzlinového postižení bylo vyšší než 5 % podle Brigantiho nomogramu. V den operace byl pacientům intraprostaticky aplikován ^99mTechneciem značený radiokoloid Nanocoll. SU byly zobrazeny pomocí planární lymfoscintigrafie a SPECT/CT. Do 6 hodin od aplikace pacienti podstoupili intraoperačně detekci SU gamasondou a poté „rozšířenou“ PLAE.

Výsledky:
Detekce SU byla úspěšná u 96 % pacientů. Gama-sondou jsme během operace nalezli 186 SU, v průměru 3,7 na pacienta. Uzlinové metastázy byly zachyceny u 17 pacientů (34 %). Senzitivita vyšetření SU dosáhla 94,1 %, vyšetření vedlo k zvýšenému záchytu uzlinových mikrometastáz, které v našem souboru tvořily až 53 %. V obturatorní oblasti se nachází pouze 35,5 % primárních spádových uzlin, naopak „rozšířená“ PLAE jich zahrnula 94,6 %. Výskyt SU presakrálně a v oblasti společných ilických uzlin byl v naší studii méně častý (3,2 %, resp. 2,2 %).

Závěr:
Vyšetření SU dosahuje vysoké senzitivity při detekci uzlinových metastáz. Zlepšuje staging vyšším záchytem mikrometastáz a upřesněním rozsahu PLAE v presakrální oblasti a podél větví vnitřních ilických cév. Mapování lymfatické drenáže prokázalo, že „rozšířená“ PLAE zahrnula 95 % SU. PLAE omezená pouze na obturatorní uzliny je nedostatečná, protože zahrnuje pouze třetinu primárních spádových uzlin.

Klíčová slova:
karcinom prostaty, pánevní lymfadenektomie, sentinelová uzlina.

ÚVOD

Uzlinové metastázy u karcinomu prostaty jsou nepříznivým prognostickým faktorem (1). Nejpřesnější stagingovou metodou k zhodnocení lymfatických uzlin zůstává PLAE i přes rozvoj zobrazovacích metod, které však mají nízkou senzitivitu při detekci metastáz pod 5 mm (2). Zavedení PSA vyšetření vedlo k posunu klinických stadií v čase diagnózy, a s tím i k poklesu incidence uzlinových metastáz, což mělo za následek ústup od provádění PLAE a omezení jejího rozsahu (3). Stagingová PLAE se často omezila na obturatorní skupinu, což vedlo k podhodnocení výskytu uzlinových metastáz v současných chirurgických souborech. V poslední době byl dosažen konsenzus, že rozsah PLAE musí zohledňovat výsledky studií mapujících lymfatický spád prostaty, které prokázaly komplexní drenáž do zevních ilických, vnitřních ilických, obturatorních a presakrálních uzlin (4), ale optimální rozsah PLAE není dosud vyřešen. „Rozšířená“ PLAE vede k zpřesnění stagingu, kdy vyšší počet odstraněných uzlin se promítá do vyšší detekce uzlinových metastáz. Na druhé straně může být časově náročná a zvyšuje riziko komplikací (5), i když někteří autoři to popírají (6). Výsledky retrospektivních studií navíc poukazují na skutečnost, že pečlivá PLAE může mít i terapeutický přínos u části pacientů s minimálním uzlinovým postižením (7).

Na tyto problémy reagoval koncept SU. Byl vyvíjen s cílem omezit rozsah lymfadenektomie na odstranění pouze primárních spádových uzlin drénujících lymfu z nádoru, a tak snížit morbiditu lymfadenektomie a zkrátit operační čas.

SU je první uzlinou, do které přitéká lymfa z nádoru a při lymfatickém metastazování spolu s ní i nádorové buňky. Vyšetření SU by mělo odrážet stav celého lymfatického spádu nádoru; pokud je SU nepostižená, tak lze předpokládat, že i ostatní uzliny ve spádovém řečišti jsou bez nádoru. U řady nádorů je již zavedenou stagingovou metodou. Upřesňuje staging vyšetřením spádových oblastí mimo běžný rozsah lymfadenektomie a detekuje mikrometastázy pečlivým vyšetřením menšího počtu lymfatických uzlin s využitím imunohistochemických (IMH) metod (8).

V pilotní studii jsme potvrdili schůdnost vyšetření SU u karcinomu prostaty (9). V nynější práci bylo naším záměrem posoudit přínos vyšetření SU pro staging onemocnění a vyvodit důsledky z mapovací studie pro rozsah PLAE.

METODA

Protokol vyšetření SU u karcinomu prostaty byl schválen ústavní Etickou komisí a každý pacient podepsal informovaný souhlas s účastí ve výzkumném projektu. Od října 2010 do února 2012 jsme zařadili do studie 50 pacientů s klinicky lokalizovaným nebo lokálně pokročilým karcinomem prostaty, kteří byli dle doporučení Evropské urologické společnosti indikováni k PLAE (2) a riziko lymfadenopatie bylo podle Brigantiho nomogramu vyšší než 5 % (10). Kontraindikací k vyšetření byla předchozí pánevní operace, endoskopická operace prostaty, radioterapie pánve, antiandrogenní léčba nebo pánevní lymfadenopatie.

Vyšetření SU jsme prováděli v jednodenním režimu. Ráno v den operace jsme pacientům intraprostaticky aplikovali ^99mTechneciem značený radiokoloid Nanocoll (GE Healthcare, Miláno, Itálie) v objemu 0,8 ml s celkovou aktivitou 100 MBq. Aplikace proběhla pod ultrazvukovou kontrolou Chiba jehlou 21 G oboustranně do periferní a centrální zóny v horním a dolním kvadrantu prostaty. Karcinom prostaty je obvykle multifokální a pomocí transrektální sonografie obtížně lokalizovatelný, proto nelze aplikovat radiokoloid peri/intratumorózně. Snažili jsme se o co nejhomogennější rozptýlení radiofarmaka, a tím zobrazení primárního lymfatického spádu celé prostaty.

K orientačnímu zobrazení SU jsme využívali planární lymfoscintigrafii v intervalu 30 až 120 minut (obr. 1a), provedli jsme sérii 2–6 statických snímků s 5 minutovou délkou snímání. Snímky SPECT byly získány ze 72 projekcí během 15 minut s následnou rekonstrukcí dat se softwarovou korekcí atenuace. K přesnější anatomické lokalizaci SU byla provedena fúze SPECT a CT zobrazení (obr. 1b).

Pacienty jsme operovali s odstupem 3 až 6 hodin od aplikace radiofarmaka. Extraperitoneálně jsme zpřístupnili pánevní spádové oblasti, které jsme systematicky vyšetřili gama-sondou. SU jsme detekovali nejdříve in vivo (za SU jsme považovali uzliny s minimálně dvojnásobnou aktivitou pozadí) a pro kontrolu byla všechna odstraněna tukově-lymfatická tkáň přeměřená in vitro, abychom vyloučili přehlédnutou SU. Všechny uzliny s vyšší aktivitou radiofarmaka jsme považovali za primární spádové uzliny. Použili jsme gama-sondy dvou výrobců: Europrobe (Euromedical, Le Chesnay, Francie) a Di Surpro (Delong instruments, Brno, Česká republika). K posouzení senzitivity vyšetření jsme prováděli „rozšířenou“ PLAE, jejímiž hranicemi byla proximálně bifurkace společné ilické arterie, distálně vena iliaca circumflexa a ligamentum Cooperi. Laterální hranici tvořila laterální stěna zevní ilické arterie a pánevní stěna, mediálním ohraničením byl ureter a stěna měchýře, posteriorně jsme odstranili tukově-lymfatickou tkáň až na endopelvickou fascii, s disekcí kolem vnitřních ilických cév a jejich větví. Společné ilické a presakrální uzliny byly odstraněny jenom v případě výskytu SU v této oblasti (obr. 2). Následovala radikální retropubická prostatektomie.

Po fixaci formalinem byly uzliny menší velikosti pouze podélně rozpůlené dle nejdelší osy, uzliny širší než 4 mm byly rozkrájeny na cca 2 mm silné plátky a zality do parafinových bloků. Z takto zpracované uzliny byly vyšetřeny tři základní, po sobě jdoucí řezy s odstupy 2–4 µm, barvené hematoxylin-eosinem. Byla-li uzlina v barvení hematoxylin-eosin negativní, následoval krok se stupňovitým prokrájením lymfatické uzliny formou dvou řezů s odstupem 150 µm, řezy byly barveny hematoxylin-eosinem, u řezu s odstupem 300 µm byla paralelně provedena i imunohistochemická reakce pomocí širokospektré anticytokeratinové protilátky (CK AE1/AE3, Biogenex).

VÝSLEDKY

U 50 vyšetřených pacientů byly klinické stadia cT1, cT2 a cT3 zastoupeny v 34 %, 60 %, resp. 6 %. Medián věku pacientů byl 63 let (rozsah 51–72). Předoperační údaje o souboru pacientů jsou uvedeny v tabulce 1 a pooperační histopatologické charakteristiky v tabulce 2.

Detekce SU byla úspěšná u 96 % pacientů, v 80 % na obou stranách pánve a v 16 % jenom unilaterálně. U dvou pacientů (4 %) jsme SU nedetekovali. Při planární lymfoscintigrafii a SPECT vyšetření jsme zachytili 120 SU, gama-sondou jsme během operace nalezli 186 SU, v průměru 3,7 na pacienta (medián 4). Při následné „rozšířené“ PLAE byl medián odstraněných uzlin 17 (rozsah 8–28).

V tabulce 3 je uvedena lokalizace SU a uzlinových metastáz podle spádových oblastí. Odstraněním obturatorních uzlin bychom vyšetřili pouze 35,5 % primárních spádových uzlin, naopak při „rozšířené“ PLAE zahrnující i vnitřní a zevní ilické uzliny vyšetříme 94,6 %. Výskyt SU presakrálně a v oblasti společných ilických uzlin byl v naší studii méně častý (3,2 %, resp. 2,2 %).

Uzlinové metastázy byly zachyceny u 17 pacientů (34 %). Přesné stadium onemocnění bychom určili u 7/17 (41,2 %) pacientů při omezení PLAE na obturatorní skupinu (tab. 4). Rozšířil-li by se rozsah výkonu o odstranění zevních ilických uzlin, stagingové přesnosti by bylo dosaženo u 13/17 (76,5 %) pacientů. S ohledem na potencionálně léčebnou roli PLAE je však tento rozsah v obou případech nedostatečný, jelikož všechny uzlinové metastázy bychom odstranili pouze ve 2/17 (11,8 %), resp. 7/17 (41,2 %) případů. Vnitřní ilické uzliny byly postiženy u 10/17 (58,8 %) pacientů.

Senzitivita vyšetření SU ve vztahu k detekci uzlinových metastáz dosáhla 94,1 %, metastázy byly zachyceny v SU v 16 ze 17 případů, u jednoho pacienta byla nalezena uzlinová metastáza na pánevní straně, kde se nezobrazila SU. Výsledek vyšetření SU byl tedy falešně negativní u jednoho ze 17 pacientů (5,9 %) a negativní prediktivní hodnota vyšetření byla 97,1 %.

V osmi případech se jednalo o makrometastázy (> 2 mm), v sedmi případech o mikrometastázy (0,2–2 mm) a ve dvou případech byly nalezeny jenom izolované klustry nádorových buněk (< 0,2 mm). Medián velikosti metastáz byl 1,9 mm. V průměru bylo postiženo 1,8 uzliny na pacienta (medián 1, rozsah 1–5 uzlin). U deseti pacientů (58,8 %) byla postižena pouze jedna SU, u sedmi pacientů byly postiženy i non-sentinelové uzliny.

Komplikace v souvislosti s vyšetřením SU se nevyskytly. Po rozšířené pánevní lymfadenektomii byla nutná perkutánní drenáž lymfokély u 14 % pacientů, plicní embolii a flebotrombózu jsme zaznamenali u jednoho (2 %) pacienta.

DISKUSE

Vyšetření SU je jednou z nejrychleji se rozvíjejících diagnostických metod v onkochirurgii. Základy značení lymfatických cest radiokoloidem a metylénovou modří byly rozpracovány u nádoru prsu a melanomu již v devadesátých letech 20. století (11, 12). U karcinomu prostaty techniku lymfoscintigrafie a intraoperační detekce radiokoloidu v SU pomocí ruční gama-sondy standardizovala Augsburská skupina v roce 1999 (13). V České republice publikoval první zkušenosti doc. Jarolím se skupinou z FN Motol v roce 2004 (14).

Cílem vyšetření SU obecně je miniinvazivním způsobem odhalit okultní metastázy v primárních spádových uzlinách. V případě negativního nálezu se pacienti vyhnou rozsáhlejšímu výkonu a možným komplikacím při zachování onkologické bezpečnosti. Koncept SU se opírá o zásadní poznatek, že vyšetření SU spolehlivě určuje postižení dalších spádových uzlin (15).

Schůdnost vyšetření SU u karcinomu prostaty potvrdilo více autorů, přičemž úspěšnost detekce SU je popisována v 85–100 % a senzitivita 83–98 % ve vztahu k záchytu uzlinových metastáz (16–19). V naší studii jsme nalezli SU u 96 % pacientů, v 80 % případů na obou pánevních stranách. Senzitivita vyšetření byla 94,1 %; v jednom případě byla nalezena uzlinová metastáza u pacienta, u kterého se podařilo detekovat SU jenom na kontralaterální pánevní straně. Vyšetření lze považovat za kompletní, pouze zobrazí-li se SU bilaterálně, jinak hrozí riziko falešné negativity vyšetření. Vyšetření je navíc nevhodné provádět při klinické lymfadenopatii, kdy mohou být primární spádové uzliny obstruovány metastatickými buňkami a nedojde v nich k akumulaci radiokoloidu. Proto je u pokročilých nádorů udávaná nižší senzitivita vyšetření (20).

Odstraněním pouze SU bychom v naší studii dosáhli 94% přesnosti uzlinového stagingu. Pokud ale uznáme i léčebnou roli PLAE, tak je odstranění samotné SU nepostačující, jelikož 41 % pacientů mělo metastázy i v non-SU. Pravděpodobnost postižení non-SU stoupá hlavně u pacientů ve skupině s vysokým rizikem (20). Jedním z řešení je peroperační vyšetření SU, které však zatím nebylo u karcinomu prostaty podrobněji zkoumáno. I když je jeho přesnost při detekci mikrometastáz nízká, u karcinomu prsu kolem 40 % (21), tak v případě minimálního postižení SU je nízké i riziko metastáz v non-SU (17, 18) a odstranění SU může být v této situaci dostačující. V našem souboru se nevyskytly metastázy v non-SU, pokud byla v SU nalezena jenom mikrometastáza. Důležitými se proto do budoucna jeví inovace techniky, které by vedly ke spolehlivější a rychlejší detekci SU, jako je například duální využití radiofarmaka a barviva (22).

Mapovací studie prokázaly variabilitu lymfatické drenáže prostaty (4, 23) a na jejich podkladě je doporučeno provádět „rozšířenou“ PLAE v rozsahu zevních ilických, obturatorních a vnitřních ilických uzlin (2). Tzv. „limitovanou“ PLAE v rozsahu obturatorních uzlin vyšetříme méně než 40 % primárních spádových uzlin (4), což vede k podhodnocení výskytu uzlinových metastáz (3). Tuto skutečnost je nutné zohlednit i při předpovědi rizika postižení uzlin pomocí Partinových tabulek (24) nebo Kattanova nomogramu (25), které se opírají o výsledky „limitované“ PLAE; jenom Brigantiho nomogram vychází z dat s „rozšířenou“ PLAE (10). Naše studie potvrzuje poznatek, že v obturatorní oblasti se vyskytuje asi jenom třetina primárních spádových uzlin, jejichž vyšetřením dosáhneme správného stagingu ve 41,2 % případů, ale všechny uzlinové metastázy odstraníme jenom u 11,8 % pacientů (tab. 3). Důležitou součástí PLAE je pečlivá preparace kolem větví vnitřních ilických cév, kdy odstraníme nejenom minimálně další třetinu SU (4), ale je to i nejčastější místo uzlinového postižení (v našem souboru u 58,8 % pacientů s metastázemi).

Oblast „rozšířené“ PLAE zahrnula v našem případě 94,6 % SU. Zbylých 5,4 % SU jsme nalezli v oblasti společných ilických uzlin a presakrálně. Mattei et al. mapovali primární lymfatickou drenáž pomocí SPECT/CT vyšetření po intraprostatické aplikaci radiokoloidu a uvádí, že při „rozšířené“ PLAE nevyšetříme až 37 % primárních spádových uzlin (4). Nicméně ve své studii zaznamenali vysoký medián 10 SU a je otázkou, zda 16 % společných ilických a 12 % paraaortálních uzlin lze ve všech případech považovat za primární lymfatický spád. Doporučují rozšířit disekci kraniálně o společné ilické uzliny po křížení s ureterem, čímž se zvýší podíl odstraněných SU na 75 %.

Více autorů prokázalo, že podíl primární drenáže do presakrální oblasti (4), podobně jako výskyt metastáz (23), je nízký. Proto s ohledem na obtížnou přístupnost a riziko poškození autonomních sympatických nervů v této oblasti nejsou presakrální uzliny do „rozšířené“ PLAE standardně zahrnuty. Omezením naší práce je skutečnost, že presakrální uzliny nebyly odstraněny u všech pacientů, a proto se k výskytu metastáz v této oblasti nelze vyjádřit. Skupina z Leuvenu naopak udává až 9% záchyt metastáz v presakrální oblasti, jejichž odstranění by ovlivnilo léčebný výsledek u 12 % pacientů, a proto doporučují tuto oblast do PLAE zahrnout (26). Tyto výsledky musí být potvrzeny na větších souborech pacientů.

Zpřesnění stagingu a vyšší záchyt uzlinových metastáz souvisí nejen s rozsahem PLAE a počtem odstraněných uzlin (3), ale i způsobem jejich zpracování a vyšetření (27). V našem souboru jsme detekovali v průměru 4 SU na pacienta. SU jsou prokrájeny po 150 μm a navíc každý řez po 300 μm je vyšetřen na přítomnost cytokeratinů AE1/3. Tímto způsobem se podstatně zvyšuje záchyt uzlinových mikrometastáz, v našem souboru tvořil až 53 % pacientů s uzlinovým postižením. Výsledky naší práce můžou být ovlivněny faktem, že non-SU nebyly zpracovány stejným postupem. Nicméně skupina z Leuvenu udává, že prokrájením SU i non-SU po 300 μm se nezvýšilo riziko falešné negativity a nižší senzitivity vyšetření (28).

Častý výskyt uzlinových metastáz v našem souboru (34 %) odráží i spektrum operovaných pacientů. Jednalo se o selektované pacienty, u kterých byla indikována PLAE podle doporučení (2), a téměř všichni byli předoperačně ve skupině se středním nebo vysokým rizikem (tab. 2). Vysokou incidenci uzlinových metastáz jsme potvrdili u obou skupin (6), u středního rizika ve 29,6 % a u vysokého rizika ve 40,9 % případů.

Definitivně vyřešena není ani otázka indikace PLAE u pacientů s nízkým rizikem, jelikož tato skupina není zcela homogenní z hlediska rizika lymfadenopatie. Pravděpodobnost uzlinového postižení stoupá s procentem postižených bioptických vzorků a s pečlivostí patologického vyšetření. Augsburgská skupina při vyšetření SU prokázala výskyt uzlinových metastáz u 6,8 % pacientů s nízkým rizikem, pokud byl pozitivní bioptický vzorek na jedné straně prostaty, resp. 10,7 % při oboustranném postižení (29).

Vyšetření SU u karcinomu prostaty zůstává experimentální metodou, nenahrazuje PLAE, ale je k ní komplementární. Hlavním výsledkem je zpřesnění stagingu a posun ve stadiích onemocnění. Budoucnost metody závisí také na rozvoji neinvazivních alternativ, jako jsou moderní zobrazovací metody, předoperační nomogramy nebo nové prognostické parametry, které by pomohly vyselektovat pacienty profitující z PLAE. Určující bude i vyřešení otázky terapeutického prospěchu PLAE, která zůstává nadále otevřená.

ZÁVĚRY

Vyšetření SU je zavedenou diagnostickou metodou v onkochirurgii řady nádorů, kde nahrazuje lymfadenektomii a selektuje pacienty, kteří z ní mohou mít prospěch. U karcinomu prostaty byla prokázaná vysoká senzitivita vyšetření SU pro detekci uzlinových metastáz, avšak v současnosti je vyšetření SU pouze doplňkem PLAE, zpřesňuje staging odstraněním primárních uzlin mimo obvyklý rozsah PLAE a vyšším záchytem mikrometastáz vede k posunu ve stadiích onemocnění.

Pro rozvoj metodiky je nutné vyvinout rychlý a spolehlivý způsob intraoperační lokalizace SU a snížit riziko falešné negativity vyšetření. Výrazným klinickým přínosem by byla možnost rozhodnout o nutnosti PLAE na základě peroperačního histologického zhodnocení SU, překážkou však zůstává nízká senzitivita peroperační histologie při detekci mikrometastáz.

Je-li PLAE indikována, musí být „rozšířená“ v rozsahu zevních ilických, obturatorních a vnitřních ilických uzlin. Pokud bychom omezili PLAE jenom na obturatorní oblast, přesné uzlinové stadium bychom určili u 41 % pacientů a všechny uzlinové metastázy odstranili pouze u 12 %. V naši studii zahrnula „rozšířená“ PLAE 95% primárních spádových uzlin a stadium určila správně ve 100 % případů.

Došlo: 16. 8. 2012.

Přijato: 8. 2. 2013.

Kontaktní adresa

MUDr. Michal Staník

Oddělení onkourologie, Masarykův onkologický ústav

Žlutý Kopec 7, 656 53 Brno

e-mail: stanik@mou.cz

Práce byla financována z institucionální podpory výzkumné organizace poskytnuté Ministerstvem zdravotnictví ČR v roce 2012.

Střet zájmů: žádný.