Riziko pozdní diagnózy hemofilie

Overview

Hemofilie je vrozené krvácivé onemocnění. Patří do skupiny vzácných chorob. Včasná diagnóza hemofilie je zásadní zejména pro pacienty s těžkou formou hemofilie. Čím dříve je diagnóza stanovena, tím se snáze včasnou léčbou a správným režimem předejde poškození muskuloskeletálního aparátu v důsledku spontánních krvácení. Sníží se tak nejen ekonomická náročnost léčby při eventuálních komplikacích, ale především zátěž pro hemofilika.

Klíčová slova:
hemofilie, včasná diagnóza, faktor VIII, faktor FIX, profylaxe

ÚVOD

Vzhledem k vzácnosti onemocnění nejsou hemofilici součástí každodenní praxe všech lékařů. V České republice žije celkově asi 1000 hemofiliků, z toho je přes 200 dětí ve věku 0–19 let. Rodinám s hemofilií je v naší zemi k dispozici genetické poradenství. Ženy (potenciální matky, které jsou z rodiny, kde se hemofilie vyskytla) v době dospívání prochází genetickým vyšetřením a vědí, zda jsou či nejsou přenašečkami hemofilie. Pokud je jisté, že se jim narodí hemofilik, jsou tyto matky směřovány k porodu do hemofilických center a samy často absolvují hematologickou přípravu před porodem. Stejně tak jsou v hemofilických centrech na narození hemofilika předem připraveni gynekolog, pediatr a hematolog. V těchto případech přichází nový hemofilik do dispenzární péče hematologa a hemofilického centra ihned po narození.

U části pacientů se ale hovoří o „klinicky němém přenosu“, kdy je po několik generací jen předáván postižený X chromozom ze ženy na ženu, bez klinického ekvivalentu. Kromě toho se popisuje asi u 20 % případů výskyt hemofilie v důsledku spontánních („de novo“) mutací s negativní rodinnou anamnézou. Diagnóza hemofilie u této skupiny pacientů je pro rodinu překvapením. Navíc, tíže hemofilie se odráží v klinických projevech, takže někteří pacienti s lehkou hemofilií mohou být odhaleni až v pozdějším nebo dokonce v dospělém věku náhodně, např. v rámci předoperačního vyšetření. U těžkých hemofiliků může být klinickým projevem již po narození krvácení z pupečníku, krvácení ze vpichu do paty při odběru novorozeneckého screeningu. Závažným krvácením v novorozeneckém věku ale může být i krvácení v oblasti CNS. Hematomy po těle se vyskytují u hemofiliků v době vertikalizace, často je u kojenců či batolat popisováno dlouhé krvácení z frenula sublinguale při zraněních. Hematomy a otoky končetin mohou znamenat krvácení v oblasti měkkých tkání nebo kloubů. Klinickou známkou krvácení je bolest, otok a fixace kloubu ve flexním postavení. Velmi důležitá je včasná diagnostika těchto krvácivých epizod a zejména u těžkých hemofiliků i následné včasné zahájení profylaktické léčby FVIII/FIX. Tím se zabrání nevratným změnám na kloubech v důsledku postižení synovie vedoucí k hemofilické artropatii. Hemofilie se může projevovat i krvácením z gastrointestinálního či urogenitálního traktu, to ale u dětí nebývá popisováno tak často jako u dospělých.

KAZUISTIKA 1

Do ambulance ODH FN Brno přichází v červnu 2014 matka s 16měsíčním chlapcem, který je odeslán z chirurgické ambulance. Od 10 měsíců věku je chlapec sledován pro retenci varlete vpravo a nyní při plánování termínu operace si lékařka všímá četných hematomů po těle a na končetinách. Matka sděluje, že hematomy má dítě asi od 4 měsíců věku, prošla kvůli tomu s dítětem již několikrát vyšetřením nejen u praktického dětského lékaře, ale i na LSPP a v jiných chirurgických ambulancích.

Chlapec se narodil v termínu, zdravým nepříbuzným rodičům. Bratr matky má morbus Down, sestra otce se léčí pro epilepsii. Krvácivé potíže v rodině matka neudává. Porod byl bez komplikací, pro prolongovaný novorozenecký ikterus byla fototerapie 4 dny a chlapec měl nevýrazný kefalhematom. V 5 měsících věku při večerním koupání matka objevila výraznou podlitinu v oblasti žeber a ihned se s chlapcem dostavila na LSPP, kde byl proveden RTG hrudníku a základní krevní obraz s normálními nálezy. Jiné vyšetření nebylo doporučeno. Hematomy se s věkem začaly objevovat častěji na různých oblastech těla i končetin. Asi v 9 měsících věku se objevuje otok levého loketního kloubu a předloktí, chlapec je odeslán z LSPP k chirurgickému vyšetření. Stav byl vyhodnocen jako „pronatio dolorosa“, chirurgem byla provedena repozice, doporučeny studené obklady na hematomy předloktí a ruky. V 10 měsících byl chlapec poprvé vyšetřen pro retenci varlete. I v té době jsou četné hematomy po těle. V 15 měsících věku pro hematom a hmatnou rezistenci přes celou hýždi je chlapec odeslán opět k vyšetření na chirurgii, kde je provedeno vyšetření ultrazvukem s nálezem zvýšeně echogenního podkoží. Ve svalové vrstvě jsou detekovány hypo/anechogenní struktury imponující jako cévy. V diff. dg. se podle sonografisty může jednat i o cévní malformaci. Poprvé (po 11 měsících od prvních klinických projevů!) je zde zmínka o eventuálním hematologickém vyšetření, ke kterému je chlapec odeslán následně za 14 dnů při kontrole na chirurgii, když je současně objednáván termín operace retence varlete.

Při našem vstupním klinickém vyšetření má chlapec četnější hematomy po těle, končetinách a na pravé hýždi, které jsou morfologicky typické pro krvácivé onemocnění. Ihned je provedeno laboratorní vyšetření s normálním nálezem v krevním obraze. Současně je provedeno statimově koagulační vyšetření s výsledky aPTT ratio 4,28, Fbg 2,51 g/l, PT ratio 1,17 a FVIII 0,1 %, FIX 60 %. Již silně prodloužené aPTT svědčí pro krvácivou chorobu, což je promptně potvrzeno nízkou aktivitou FVIII svědčící pro těžkou formu hemofilie A (FVIII pod 1 %). Během hodiny (délka laboratorního vyšetření aPTT a FVIII) je tak u chlapce stanovena správná diagnóza – těžká forma hemofilie A. Matka je o nemoci ihned edukována. Do dvou dnů je provedeno kontrolní vyšetření FVIII z dalšího vzorku k potvrzení diagnózy koagulačním vyšetřením. Současně je rodina odeslána ke genetickému vyšetření s cílem potvrdit diagnózu hemofilie. U matky je zjištěno přenašečství hemofilie A. Tato matka byla jediná ze všech matek nově diagnostikovaných hemofiliků, která diagnózu těžké hemofilie svého dítěte přijala s povděkem, protože se konečně dozvěděla důvod jeho klinických potíží. Vzhledem k tomu, že chlapec měl za sebou minimálně jedno kloubní krvácení (které bylo chirurgem hodnoceno jako „pronatio dolorosa“), byla ihned zahájena profylaktická léčba FVIII. Na této léčbě hematomy vymizely. Díky profylaxi se chlapec může účastnit aktivit svých vrstevníků. Přestože chlapec od září 2016 navštěvuje MŠ, nemá na profylaktické terapii FVIII žádné spontánní krvácivé epizody.

Komentář:

V tomto případě matka nevěděla, že je přenašečkou hemofilie A. Opakovaně vyhledala pomoc pro krvácivé projevy dítěte. Diagnóza hemofilie však byla stanovena téměř po roce od prvních krvácivých projevů. Diagnostika hemofilie je přitom poměrně jednoduchá na základě klinických potíží, rodinné a osobní anamnézy a laboratorního vyšetření aPTT, FVIII či FIX. Základní koagulační vyšetření aPTT je běžně dostupné 24 hodin denně v jakékoli hematologické laboratoři. U těžkých hemofiliků je dnes v naší zemi standardem léčby primární profylaktická terapie FVIII/FIX, která se zahajuje po prvním kloubním krvácení, nebo po 2 měkkotkáňových krváceních, nejpozději do 2 let věku dítěte. Cílem profylaxe, tedy opakovaného podávání FVIII/FIX, je učinit z těžkého hemofilika ohroženého spontánním kloubním krvácením jen středního či lehkého hemofilika, a omezit tak zejména spontánní krvácení, která mohou vést k nevratným postižením muskuloskeletálního aparátu. Nejdůležitější je včasná diagnóza a časná profylaxe.

KAZUISTIKA 2

Chlapec narozený v r. 1998 zdravým rodičům, s negativní rodinnou anamnézou. Pacient je v 17 měsících věku hospitalizován na ortopedickém pracovišti s výrazným otokem stehna. Hospitalizaci předchází opakovaná vyšetření na ortopedii. Podle tehdejšího sonografického vyšetření se jedná o změny svalové struktury v důsledku krvácení, nejspíše staršího data. V rámci hematologického vyšetření byla zjištěna střední hemofilie A, FVIII 3 %. Pacient je v souladu s možnostmi tehdejší doby substituován plazmatickým derivátem FVIII, ale matka žádá propuštění a ukončení léčby, přestože je řádně poučena o závažnosti diagnózy. Po ambulantním doléčení této krvácivé epizody pacient dochází na dispenzární kontroly, rodina je opakovaně edukována a je léčen plazmatickým derivátem „on demand“, což je v dané době standard léčby střední hemofilie. Na jaře 2004 je nově naměřena aktivita FVIII 0,6 %, odpovídající těžké hemofilii A. Dřívější vyšetření byla pravděpodobně chybná. Rodinou jsou nicméně krvácivé projevy bagatelizovány, často i negovány. Při dispenzárních kontrolách za 6 měsíců rovněž nejsou patrné klinicky významné krvácivé projevy. Na podzim 2004 však chlapec přichází pro hemarthros levého kolena. Již na pohled levé koleno vykazuje známky pokročilé hemofilické artropatie (omezení hybnosti, otok, změnu konfigurace). Tak závažnému klinickému postižení kloubu musela předcházet řada krvácení.

Pro svízelnou sociální situaci rodiny je chlapec léčen za hospitalizace. Podle zobrazovacích metod (RTG, USG, MR) zjišťujeme, že levé koleno již vykazuje známky cílového kloubu (a tedy i „locus resistanciae minoris“). Pacient zřejmě v poslední době doma opakovaně krvácel, ale tyto krvácivé epizody buď nebyly rozpoznány, nebo byly podceněny. Dodatečně cílenými dotazy na maminku a následně babičku, která dostala chlapce do péče, bylo zjištěno, že pro občasné bolesti či otoky kolene byl pacient vyšetřován a léčen na spádové ortopedii v místě bydliště ortopedem pro dospělé. Chlapec během hospitalizace – bez přítomnosti rodiny – navíc sám přiznal opakované spontánní krvácení z nosu. Po přeléčení krvácení do kolena jsme navázali profylaktickou terapií s domácí léčbou, na které je pacient dodnes. Další cílový kloub se u něj již nevyvinul. Přestože přechodně žil chlapec (po smrti babičky) v dětském domově, personál dohlížel na důsledné dodržování režimu hemofilika a rehabilitaci, podporoval jej i v samostatném intravenózním podávání FVIII, tzv. „autoaplikaci“. Dnes 18,5letý chlapec je zcela samostatný a znalý své diagnózy. Cílový kloub (levé koleno), který se u něj vyvinul díky pozdní diagnóze a špatné spolupráci rodiny, mu však bude ztrpčovat celý život.

Komentář:

V současné době dorůstá generace „těžkých hemofiliků“, která již měla k dispozici profylaktickou terapii FVIII a FIX od dětství. Úroveň postižení kloubů a invalidizace těchto chlapců oproti předchozím generacím je díky profylaxi minimalizována, pokud jsou tito pacienti včas a řádně léčeni. Navíc ne každé bolavé a oteklé koleno je jen „ortopedické“ nebo „revmatologické“, ale může se jednat i o „hemofilické“ koleno nebo jiný velký kloub postižený při vrozené krvácivé chorobě.

KAZUISTIKA 3

Devítiletý chlapec, dosud bez vážných onemocnění v OA, si v červnu 2013 přivodil v tělesné výchově úraz levé ruky. Pro subperiostální frakturu radia s dislokovanými úlomky byl ze spádové chirurgie transferován k operačnímu řešení na chirurgické pracoviště v brněnské Dětské nemocnici. Před transferem bylo provedeno předoperační koagulační vyšetření a zjištěno prodloužené aPTT. Následně, na cílený dotaz, matka udává v rodině hemofilii. Sama ale vyšetřena nikdy nebyla. U chlapce je akutně provedeno vyšetření FVIII s výsledkem 14 % FVIII, což odpovídá lehké hemofilii A v souladu s rodinnou anamnézou. Operační výkon je proveden s hematologickou přípravou za substituce FVIII pod dohledem hematologa. Následně se pacient dostává do naší dispenzární péče. Vzhledem k tomu, že se jedná o lehkou hemofilii, vyžaduje pouze léčbu FVIII „on demand“ a režimová opatření. (Klinická poznámka: V době, kdy byl chlapec léčen, nebyl k dispozici DDAVP, který by jinak byl pravděpodobně preferovaným způsobem léčby dětské hemofilie.) Stejná diagnóza je následně zjištěna i u jeho bratra.

Komentář:

Pokud se v rodině vyskytuje hemofilie, i když jen v lehké formě, je vhodné, aby byla matka vyšetřena na přenašečství hemofilie. Pokud toto vyšetření odmítá a/nebo je jistou přenašečkou hemofilie, pak je vhodné provést hematologické vyšetření u dítěte. Nejlépe ve druhé polovině prvního roku věku dítěte a/nebo i dříve, pokud je u dítěte již plánován časný operační výkon. Předejde se tak potížím či prodlevám při řešení akutních stavů, jako jsou operace či úrazy.

KAZUISTIKA 4

Na podzim r. 2011 je z jiného kraje na brněnské hematologické pracoviště referován do sdílené péče 16letý chlapec, protože začíná studovat střední školu v Brně. Pacient se základní diagnózou DMO měl v plánu korekční ortopedický výkon na dolních končetinách. Proto byl na jaře r. 2011 v místě bydliště odeslán k hematologickému vyšetření pro prodloužené aPTT a byla mu v 16 letech zjištěna lehká forma hemofilie A, FVIII 15 %. V rodinné anamnéze je údaj o tragickém úmrtí matky v r. 2010, ještě před zjištěním diagnózy hemofilie, jeden bratr je zdravý. Chlapec se narodil z rizikové gravidity ve 28. týdnu a vyžadoval intenzivní neonatální péči během prvních tří měsíců života. Pro DMO byl v dispenzární péči neurologa a fyzioterapeuta. V 5 letech – po adenotomii – byla nutná revize 5. den po výkonu pro krvácení. V 6 letech absolvoval první ortopedický korekční výkon na dolních končetinách na pracovišti dětské ortopedie v Praze, bez dokumentovaných pooperačních krvácivých komplikací. Chlapec spontánní krvácivé projevy neměl, jen udával občasné nevýznamné epistaxe. Po zjištění diagnózy hemofilie byl proveden další korekční ortopedický výkon na dolních končetinách. Tentokrát již s hematologickou přípravou (substitucí FVIII) a následně krátkou sekundární profylaxí FVIII. Nadále je v dispenzární péči hematologa, s režimem lehkého hemofilika, na léčbě FVIII „on demand“.

Komentář:

Pacienti s lehkou hemofilií nemusí mít klinicky vyjádřené krvácivé potíže. Často bývá lehká hemofilie odhalena na základě vyšetření pro krvácivé perioperační či pooperační komplikace. Nebo, zcela náhodně, pro prodloužené aPTT v předoperačním vyšetření, často až v pozdějším věku. Tak tomu bylo i u tohoto chlapce, přestože měl v anamnéze krvácivé komplikace po adenotomii, obtížné perinatální období a předchozí ortopedický výkon.

KAZUISTIKA 5

Chlapec s negativní rodinnou anamnézou byl téměř ve 4 letech indikován k cirkumcizi. V osobní anamnéze jako novorozenec neměl krvácivé projevy, ale v kojeneckém období bylo popsáno poranění sliznice dutiny ústní s protrahovaným krvácením. V 17 měsících se po nárazu do levého kolene objevil prepatelární otok, který spontánně ustoupil. V necelých 2 letech chlapec déle krvácel z pouze 5 mm dlouhé povrchní řezné rány na prstu. Četnější tvorbě kožních hematomů nebyl rodiči přikládán větší význam. Také epizoda zvracení s příměsí čerstvé krve, která se objevila druhý den léčby prednisonem pro toxoalergický exantém po bodnutí vosou, nebyla spojována s vrozenou koagulopatií. Předoperační koagulační vyšetření zjistilo prodloužené aPTT (54,8 s, ratio 1,74). Cíleným hematologickým vyšetřením byla poté odhalena středně těžká forma hemofilie A – FVIII 4 %.

Komentář:

Opakované klinické krvácivé projevy a prodloužené aPTT v kojeneckém a batolecím věku jsou jasnou indikací k hematologickému vyšetření. Na krvácení z gastrointestinálního traktu při léčbě kortikoidy u tohoto chlapce se nejspíše podílela i nižší aktivita FVIII. Pacienti se střední tíží hemofilie mohou mít klinicky i krvácení kloubní a jsou tedy ohroženi postižením pohybového aparátu. Včasnou diagnózou a správnou léčbou lze všem těmto potížím předejít.

ZÁVĚR

Podezření na hemofilii lze poměrně snadno vyslovit na základě typických klinických příznaků, pozitivní rodinné anamnézy a patologického výsledku základního koagulačního vyšetření. Těžké formy hemofilie jsou většinou odhaleny včas a primární profylaxí lze zabránit vzniku hemofilické artropatie. Není tomu tak vždy u střední a lehké hemofilie, kdy jsou symptomy některými rodiči (ale i některými lékaři) přehlíženy nebo zlehčovány a z opoždění diagnózy mohou následně vzniknout i závažné komplikace. Snahou dětských hematologů je, aby se takové případy vyskytovaly co nejméně, protože včasná diagnóza a správně vedená léčba dnes hemofilikům umožňuje žít život srovnatelný se zdravými vrstevníky.

MUDr. Světlana Köhlerová

Oddělení dětské hematologie

Fakultní nemocnice Brno

Černopolní 9

613 00 Brno

e-mail: kohlerova.svetlana@fnbrno.cz