Primární (autoimunitní) sklerozující cholangitida u pacienta s nespecifickým střevním zánětem

Overview

Primární sklerozující cholangitida (PSC) je chronické cholestatické onemocnění způsobené zánětem a následnou difuzní fibrotickou přestavbou extra a/nebo intrahepatálních žlučových cest, které vedou k cirhóze jater a jejich následnému selhání. Incidence a prevalence PSC u dětí není přesně známa, udává se 0,23 případů/100 000 pacientů, což je asi 5krát méně než u dospělých. Choroba je v 85 % případů u dětí spojena s nespecifickým střevním zánětem (IBD, inflammatory bowel disease). V případě, že je sklerozující cholangitida asociována s autoimunitním projevem nemoci, je nutné pomýšlet na overlap syndrom PSC/AIH (autoimunní hepatitida), tzv. autoimunní sklerozující cholangitidu (ASC). Zásadní diagnostickou metodou je cholangiogram (magnetická rezonance žlučových cest (MRCP) a histologické vyšetření jater.

Uvádíme případ 13letého chlapce vyšetřovaného pro hepatopatii. Elevace ALP, GMT, vysoké hodnoty IgG, cirkulujících imunokomplexů (CIK) a přítomnost ANCA (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies) protilátek vedly k podezření na PSC. Jaterní biopsie potvrdila současnou přítomnost autoimunního zánětu a vedla k diagnóze overlap syndromu (autoimunní sklerozující cholangitidy). Při kolonoskopickém vyšetření bylo nalezeno postižení céka a Bauhinské chlopně a na MR enterografii i aborální části terminálního ilea. Histologické hodnocení potvrdilo přítomnost nespecifického střevního zánětu.

Klíčová slova:
primární sklerozující cholangitida, overlap syndrom, nespecifický střevní zánět, cholestáza

Úvod

Primární sklerozující cholangitida (PSC) je chronické cholestatické onemocnění způsobené zánětem a následnou difuzní fibrotickou přestavbou extra a/nebo intrahepatálních žlučových cest, které vedou k cirhóze jater a jejich následnému selhání [1]. Incidence a prevalence PSC u dětí není přesně známá, udává se 0,23 případů/100 000 pacientů, což je asi 5krát méně než u dospělých [2]. PSC je u dětí spojována s některými chorobami, jako jsou histiocytóza z Langerhansových buněk, cystická fibróza, některé primární či sekundární imunodeficity, psoriáza, trauma, tumor, hemolyticko-uremický syndrom, srpkovitá anémie či portální biliopatie. V těchto případech mluvíme o tzv. „asociované“ neboli sekundární sklerozující cholangitidě. O PSC, u které je žlučový systém postižen primárně na podkladě imunopatologického procesu, hovoříme až po vyloučení výše uvedených onemocnění. PSC je u dětí na rozdíl od dospělých často provázena klinickými, laboratorními i histologickými znaky, které jsou charakteristické pro autoimunitní hepatitidu. V těchto případech se jedná o překryvný (overlap) syndrom PSC/AIH, tzv. autoimunitní sklerozující cholangitidu (ASC) [3, 4].

Klinický obraz je většinou nespecifický, objevují se únava, slabost, bolesti břicha, hmotnostní úbytek, pruritus a nechutenství [5]. Průměrný věk pacientů je 13–14 let, u PSC převažují chlapci v poměru 2:1, v případě ASC je poměr vyrovnán [6, 7].

Choroba je ve většině případů spojena s nespecifickým střevním zánětem (IBD, inflammatory bowel disease). Onemocnění (PSC-IBD) se nejčastěji manifestuje ulcerózní kolitidou (UC, 85–94 %) s mírným průběhem a dominantním postižením pravého kolon [8]. Pouze asi 4 % nemocných s UC trpí současně PSC [11]. Kolitida předcházející PSC (IBD → PSC) se projeví spíše pankolitidou, zatímco PSC předcházející IBD (PSC → IBD) izolovaným postižením pravého kolon [9]. Typickým znakem je současné postižení terminálního ilea („backwash“ ileitida) charakterizované inflamací ilea při zánětlivém postižení céka. Dalším typickým znakem je současné ušetření rekta („rectal sparing“) [10].

Kazuistika

Uvádíme případ 13letého chlapce, který byl vyšetřován pro podezření na autoimunní hepatitidu. Jeho rodinná i osobní anamnéza byla negativní a nemocnost byla nízká.

V  srpnu 2013 byl chlapec vyšetřen pediatrem pro bolesti v mezogastriu a subfebrilie, které přetrvávaly po proběhlém respiračním infektu. Opakovaně byla zachycena zvýšená hodnota aminotransferáz (ALT 2,98 mkat/l, AST 0,99 mkat/l) i GMT 4,78 mkat/l. Při pátrání po příčině hepatopatie byly vyšetřeny virové hepatitidy A, B, C i panel herpetických virů s negativním nálezem. V základním imunologickém screeningu byla zachycena vyšší hodnota cirkulujících imunokomplexů (CIK) a pozitivita ANCA (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies) protilátek. Chlapec byl odeslán do spádové gastroenterologické ambulance. Zde byla potvrzena elevace aminotransferáz, ceruloplazmin, alfa 1 antitrypsin, svalové enzymy, hodnoty železa i feritinu v séru byly v normě.

Chlapec byl odeslán v lednu 2014 na naši kliniku k jaterní biopsii. V tuto dobu měl nadále zvýšené aminotransferázy i markery cholestázy, proteosyntetická funkce jater byla v normě (ALT 1,65 mkat/l, AST 0,93 mkat/l, ALP 6,82 mkat/l, GMT 4,5 mkat/l, bilirubin 9,1 mmol/l, INR 1,07). V imunologickém screeningu bylo hraničně vyšší IgG 15,7 g/l, CIK 81 arb. j.(norma do 47 arb. j.) a pozitivní ANA (anti-nuclear antibodies) a ANCA protilátky. V klinickém obraze dominovala občasná bolest břicha, jinak byl chlapec bez potíží. Ikterus ani pruritus nebyl u chlapce pozorován.

Po přípravě byla provedena jaterní biopsie. Vzhledem k  podezření na PSC a intermitentním bolestem břicha jsme doplnili endoskopické vyšetření trávicího traktu. Při kolonoskopii bylo zjištěno zánětlivé postižení céka a Bauhinské chlopně s nálezem zarudlé sliznice s vymizelou cévní kresbou a edématózní Bauhinskou chlopní, terminální ileum se nepodařilo intubovat. Nález při gastroduodenoskopii byl bez patologie. Doplnili jsme vyšetření o MR (magnetickou rezonanci) enterografii, na které bylo popsáno zesílení stěny aborálního úseku terminálního ilea v délce do cca 5 cm. Histologický nález disperzní kulatobuněčné celulizace místy splývající, s porušenou architektonikou krypt, mírnou fibrotizací v lamina propria, s lymfocytárními shluky se zárodečnými centry v intersticiu a neutrofily penetrujícími do krypt byl suspektní z Crohnovy nemoci, granulomy nebyly prokázány. Histologické vyšetření jaterní tkáně pak potvrdilo cholestatické postižení jater s jizevnatým zánikem interlobulárních žlučovodů a periportální/fokální portoportální a perivenulární fibrózou a interface hepatitidou. Byla doplněna magnetická rezonance žlučových cest (MRCP) s nálezem mnohočetných stenóz obou hepatiků a jejich větví bez dilatace žlučových cest (obr. 1).

Stav jsme uzavřeli jako overlap syndrom PSC/AIH se současně probíhajícím nespecifickým střevním zánětem. S ohledem na výsledky vyšetření jsme přistoupili k terapii ursodeoxycholovou kyselinou (UDCA) v dávce 15 mg/kg//den, dále azathioprinu zpočátku v dávce 1 mg/kg/den, po vyšetření aktivity thiopurin S-metyltransferázy (TPMT) byla dávka navýšena na 2 mg/kg/den a Pentaze v dávce 2 g/den. Současně je pacient v remisi.

Diskuse

Diagnóza IBD bývá diagnostikována současně s PSC u 85 % dětí, jaterní onemocnění se ale může rozvinout měsíce až roky po manifestaci nespecifického střevního zánětu [11]. Jelikož IBD u pacientů s PSC má většinou mírný průběh, nebo dokonce může probíhat asymptomaticky, měla by se u všech dětí s prokázanou PSC provést kolonoskopie s etážovitým odběrem bioptických vzorků [3, 6, 7]. Z histologického hlediska je IBD v těchto případech klasifikován jako ulcerózní kolitida (UC) v 79–91 %, méně často pak Crohnova nemoc (CN) v 6,3–7 % či jako indeterminovaná kolitida v 2,5–4,8 % [12].

Základními pilíři diagnózy PSC jsou cholangiogram (magnetická rezonance žlučových cest (MRCP) [14], event. ERCP (endoskopická retrográdní cholangio-pankreatografie), pokud je MRCP nediagnostické, histologické vyšetření jater a laboratorní obraz cholestázy s řadou abnormit imunitních parametrů [22].

V laboratorních nálezech jsou známky cholestázy, nejpřínosnější je hodnota GMT, která bývá zvýšená v 95 % případů, ALP asi v 50 % [11]. Aminotransferázy jsou zvýšené v 95 % případů, hodnota bilirubinu je většinou normální, vyšší hodnoty nacházíme u pacientů s autoimunitními projevy. Trombocytopenie a leukopenie jsou přítomné u dětí s pokročilým jaterním onemocněním [6]. U pacientů s PSC či ASC bývají pozitivní protilátky proti cytoplazmě neutrofilů (ANCA), které se vyskytují u 80–90 % nemocných [13]. U významné části pacientů jsou v laboratorním vyšetření přítomné změny charakteristické pro autoimunitní hepatitidu, jako je hypergamaglobulinémie a přítomnost dalších autoprotilátek (antinukleární protilátky 43 %, protilátky proti hladkému svalu (SMA) 28 %, výjimečně protilátky proti mikrozomálním antigenům jater a ledvin) [7].

U našeho pacienta se laboratorní nálezy s těmito údaji shodovaly. Dominovala elevace GMT s hodnotou 4,5násobku horní hranice normy. Aminotransferázy dosahovaly hodnot 3–4násobku horní hranice normy, ALP maximálně do 1,1násobku normy. Nikdy neměl zvýšenou hodnotu bilirubinu. Má prokázanou pozitivitu ANCA a intermitentní pozitivitu ANA protilátek. Také histologický nález odpovídal změnám popisovaným u ASC.

Histologicky je popisován chronický destruující zánět drobných interlobulárních a septálních žlučovodů s intrahepatální cholestázou a fibrózou. Tzv. koncentrická periduktální fibróza („onion-skin“) je vzácná. Většinou jsou zachyceny nespecifické zánětlivé změny portálního pole obstrukčního rázu s postižením žlučovodů a fibrózou [7]. U 35 % dětí je při biopsii jater nalézán obraz periportální („interface“) hepatitidy [2].

Současná přítomnost PSC a laboratorních a histologických známek charakteristických pro AIH (hypergamaglobulinémie, přítomnost autoprotilátek ANA, SMA, histologický obraz interface hepatitidy) je typický pro overlap syndrom (ASC). Z celkového počtu dětí s PSC se na diagnóze podílí overlap syndrom asi 50 % [3, 6, 7].

Overlap syndrom léčíme stejně jako autoimunitní hepatitidu, tzn. kortikoidy v kombinaci s azathioprinem. Azathioprin, který je indikovaný u IBD k indukci a udržení remise i u pacientů s ASC, by měl být vždy dobře zvážen pro jeho hepatotoxický efekt [15]. U PSC-IBD je až desetinásobný (41 %) ve srovnání s non PSC-IBD (4 %). Toxický efekt se velmi špatně hodnotí. Elevace jaterních testů může svědčit jak pro tuto toxicitu, tak pro progresi PSC. Před zahájením terapie thiopuriny je nutné vyšetřit hladinu thiopurin S-metyltransferázy (TPMT) a během léčby pečlivě monitorovat jaterní testy [16]. Terapii dále doplňujeme o ursodeoxycholovou kyselinu (UDCA). V léčbě PSC vystačíme s monoterapií UDCA. Při léčbě UDCA dochází k zlepšení klinických i laboratorních známek cholestázy, ale vliv na průběh nemoci a prodloužení doby do transplantace nejspíše nemá [17]. Podle některých studií má UDCA protektivní vliv na vznik kolorektálních neoplazií [18]. Ten spočívá ve zvýšení poměru primárních žlučových kyselin vůči sekundárním [19]. Nejlepších výsledků bylo dosaženo při dávkování 15 mg/kg/den [18]. Jediným kurativním postupem pro pacienty s PSC je ale transplantace jater. Těžký průběh PSC vyžadující transplantaci jater je většinou spojen s klidovým průběhem střevního zánětu [20]. Po transplantaci však bývá klinický průběh IBD závažnější. Důvodem mohou být potransplantační změny v imunitním systému [21] nebo cytomegalovirová infekce při probíhající imunosupresivní terapii [20].

Na celkovém počtu transplantací jater u dětí se podílí PSC 3,5 % [11]. Medián do transplantace se udává 12,7 let od stanovení diagnózy PSC a ASC [6]. Prognóza PSC je ve srovnání s AIH horší [3]. Mezi nepříznivé prognostické markery u dětí v době stanovení diagnózy patří vyšší věk, trombocytopenie, zvýšená hodnota bilirubinu a prodloužené INR. V dospělosti je onemocnění provázeno zvýšeným rizikem cholangiogenního karcinomu a u nemocných s IBD vznikem kolorektálního karcinomu [6].

Závěr

Primární sklerozující cholangitida se u dětí vyskytuje vzácně. Musíme však na ni myslet u nemocných s hepatopatií a laboratorním obrazem nejasné cholestázy, a to především v případech vzniku nebolestivého ikteru, pruritu a probíhajícího nespecifického střevního zánětu. Základními diagnostickými nástroji jsou MRCP a jaterní biopsie. U nemocných s diagnostikovanou PSC je vždy nutné doplnit endoskopické vyšetření tlustého střeva k vyloučení střevního zánětu.

Došlo: 19. 8. 2015

Přijato: 1. 9. 2015

MUDr. Lenka Podracká

Klinika dětského lékařství FN

17. listopadu 1790

708 00 Ostrava-Poruba

e-mail: lenkakosnovska@seznam.cz