Prehľad a návrh klasifikácie vrodených anomálií týmusu u detí

Týmus je primárny lymfatický orgán s dôležitou endokrinnou funkciou. Lokalizovaný je v hornom mediastíne, u novorodencov zasahuje do predného mediastína. Morfológia týmusu sa značne líši dokonca v rovnakej vekovej kategórii. U mladých jedincov je tvorený dvoma asymetrickými lalokmi a má tvar písmena „V“, pričom výbežky kraniálne siahajú do krčnej oblasti. Anomálie tvaru, veľkosti a lokalizácie týmusu možno vysvetliť narušením vývinu základu týmusu v hltanovej oblasti embrya a/alebo narušením jeho zostupu z oblasti krku do mediastína. Medzi najčastejšie anomálie týmusu zaraďujeme odchýlky v počte lalokov, ektopický týmus, prídavné tkanivo týmusu, apláziu týmusu, kombinovanú apláziu týmusu a prištítnych teliesok (DiGeorgeov syndróm), hypopláziu a hyperpláziu týmusu.

V súčasnej literatúre je značná nejednota v klasifikácii anomálií týmusu, na ktoré v našom príspevku poukazujeme. Opierame sa pri tom o poznatky o vývine týmusu a postupujeme podľa odporúčania medzinárodnej Terminologia Embryologica. Cystická forma akcesórneho tkaniva týmusu lokalizovaného na krku sa označuje ako „vrodená krčná cysta týmusu“. Týmofaryngová krčná cysta je ďalší špeciálny a veľmi vzácny variant akcesórneho cystického tkaniva týmusu. Pomerne častá a asymptomatická anatomická variácia je fúzia týmusu s jedným alebo s viacerými prištítnymi telieskami.

Kľúčové slová:
DiGeorgeov syndróm, ektopický týmus, embryonálny vývin, prídavné tkanivo týmusu, Terminologia Embryologica, týmus

Úvod

Týmus je primárny lymfatický orgán s dôležitou endokrinnou funkciou. Vo vnú-tri orgánu dochádza k mnohonásobnému mitotickému deleniu progenitorových buniek, k ich selekcii a diferenciácii na zrelé T-lymfocyty. Dozrievanie T-lymfocytov v týmuse je spojené s komplikovanou vnútrobunkovou prestavbou ich genetického materiálu sprostredkovanou medzibunkovými kontaktmi medzi vyvíjajúcimi sa lymfocytmi a ďalšími bunkami tvoriacimi špecifické mikroprostredie týmusu (epitelové bunky vytvárajúce nosnú sieťovinu pre lymfocyty, myoidné bunky, makrofágy a dendritové bunky prezentujúce antigény). Schopnosť rozoznať telu vlastné antigény a cudzie antigény nie je geneticky zakódovaná, ale získava sa v týmuse. Preto možno týmus považovať za univerzitu T-lymfocytov. Lymfocyty, ktoré neprešli prísnou selekciou v týmuse a môžu byť potencionálne autoreaktívne, zanikajú procesom apoptózy. Predpokladá sa, že vo vnútri týmusu programovanou bunkovou smrťou zaniká až 98 % lymfocytov, ktoré sú následne odstránené makrofágmi [1–7].

Týmus možno zároveň zaradiť aj medzi endokrinné orgány, nakoľko epitelové bunky týmusu produkujú rôznorodé peptidy. V súčasnosti rozoznávame minimálne 4 skupiny týmusových peptidov, ktoré sa odlišujú svojou chemickou povahou aj imunologickými vlastnosťami. Sú to tymozín, tymo-poetín, tymulín a týmusový humorálny faktor. Hormóny týmusu vo všeobecnosti ovplyvňujú proces množenia a dozrievania T-lymfocytov a regulujú ich funkcie. Môžu však ovplyvňovať aj ďalšie zložky imunitného systému, napríklad migráciu makrofágov. Aplikácia hormónov týmusu v klinickej praxi otvára nové možnosti liečby tých chorôb, ktorých podstatou je porucha imunity. Okrem niektorých infekčných, autoimunitných a onkologických chorôb je potrebné zdôrazniť aj potencionálnu možnosť ich využitia v geriat-rii s cieľom spomaliť proces starnutia [8–11].

Cieľom našej prehľadovej práce je stručne zhrnúť najnovšie poznatky o normálnom vývine a anatomickej stavbe týmusu, ako aj poskytnúť odbornej verejnosti prehľad vývinových chýb týmusu. Vychádzame pri tom z najnovšej, oficiálnej a medzinárodne schválenej embryologickej terminológie, pomocou ktorej sa snažíme vniesť poriadok do klasifikácie vrodených anomálií týmusu u detí. Prinášame aj praktické klinické využitie teoretických poznatkov na príklade konkrétnych kazuistík, s ktorými sme sa buď osobne stretli alebo pochádzajú z príspevkov uverejnených v medzinárodne uznávaných odborných časopisoch.

Poznámky k anatómii týmusu

Týmus človeka je uložený v mediastinum superius, pričom u detí siaha kaudálne až do mediastinum anterius a kraniálne až na krk. Veľkosť a mikroskopická stavba týmusu je značne variabilná a závisí predovšetkým od veku jedinca. Týmus dosahuje svoju najväčšiu veľkosť v čase pôrodu, prípadne v prvých mesiacoch života, keď má zároveň aj najväčšiu relatívnu hmotnosť. Podľa Weerkampa et al. [12] vrchol aktivity dosahuje týmus približne 6 mesiacov po narodení, kedy obsahuje najväčší celkový počet vyvíjajúcich sa T-lymfocytov. Vekom podmienená (fyziologická) involúcia týmusu začína už po 1. roku života dieťaťa a pokračuje postupne počas celého života jedinca. Až do stredného veku stráca týmus ročne 3 až 5 % zo svojej celularity, v druhej polovici života sa tento progres spomaľuje na 1 % ročne [13]. Podiel vody v týmuse klesá zo 72 % v 10. roku života na 30 % v 50. roku života, pričom podiel tukových buniek a kolagénu s pribúdajúcim vekom stúpa na úkor lymfatického tkaniva [14]. Avšak mikroskopické zbytky lymfatického tkaniva týmusu s početnými lymfocytmi možno nájsť aj u vyše 100-ročných jedincov [15]. Faktory ovplyvňujúce vekom podmienenú involúciu nie sú dostatočne preskúmané. Fyziologickú ako i patologickú involúciu týmusu ovplyvňuje endokrinný systém, napríklad pohlavné hormóny, ale aj rastové faktory a cytokíny. Dôkazom je regenerácia involvovaného týmusu po chirurgickej, alebo hormonálne vykonanej kastrácii dospelých jedincov (na animálnych modeloch u potkanov a myší) [16]. Vo vývine a pri udržiavaní homeostázy lymfocytov týmusu zohrávajú dôležitú úlohu glukokortikoidy. U geneticky modifikovaných myší so zníženou citlivosťou na glukokortikoidy totiž k involúcii týmusu dochádza neskôr [17].

Makroskopický vzhľad týmusu je značne variabilný aj v skupine jedincov rovnakého veku. U mladých jedincov je typicky dvojlaločnatým orgánom. Laloky majú mäkkú konzistenciu, preto sú formované aj kontaktom s okolitými útvarmi. Týmus človeka má približne pyramídovitý, zľahka sploštený tvar, pričom zaoblené bázy smerujú kaudálne k osrdcovníku a štíhle hroty vybiehajú kra-niálne na krk [18]. Avšak bežne sa vyskytujú aj týmusy s jedným lalokom, prípadne trojlaločnaté, alebo môžu mať tvar podobný písmenu X či tvar obráteného písmena V [19].

Stručný prehľad vývinu týmusu

Nakoľko sme už v minulosti publikovali aj na stránkach Česko-slovenskej pediatrie rozsiahlejšiu prácu o ontogenéze týmusu človeka [20], na tomto mieste sa len stručne zmienime o základných faktoch potrebných pre porozumenie vzniku jeho anomálií. U človeka sa párové základy týmusu objavujú spoločne so základmi dolných prištítnych teliesok počas 5. týždňa po oplodnení. Zdrojom pre nosnú sieťovinu epitelových buniek týmusu je endoderma faryngového čreva (párové 3. faryngové vačky), do ktorej v ďalších týždňoch vycestujú progenitorové bunky budúcich T-lymfocytov (mezenchýmový pôvod) aj bunky neurálnej lišty, ktoré sú zdrojom pre väzivové súčasti týmusu (neuroektodermový pôvod). Rýchly rast embrya počas 7. a 8. týždňa vývinu spôsobuje migráciu (descensus) základov týmusu aj prištítnych teliesok kaudálnym smerom. Priame spojenie so stenou embryonálneho hltana týmto zväčša úplne zaniká. Ku koncu embryonálneho obdobia sa párové základy týmusu spoja pred osrdcovníkom a pred veľkými cievami srdca. Laloky však celý život ostanú od seba oddelené tenkou vrstvičkou väziva. Inervácia, krvné zásobenie aj lymfatická drenáž jednotlivých lalokov zostávajú od seba úplne oddelené [1, 2, 20–26].

Vrodené anomálie týmusu

Anomálie v tvare, veľkosti a lokalizácii týmusu možno vysvetliť narušením vývinu základov týmusu, alebo narušením migrácie základov týmusu z oblasti hltana až do mediastína. Genetické dôkazy potvrdili, že proces migrácie základov týmusu je riadený bunkami neurálnej lišty, ktoré sú prítomné na povrchu týchto orgánových základov. Jedinci s deléciou v skupine génov HOX3, exprimovaných bunkami neurálnej lišty, majú štruktúru týmusu síce nezmenenú, avšak s ektopickým umiestnením [27].

Medzi najčastejšie vrodené anomálie týmusu patria: 1. anomálie v počte lalokov, 2. ektopický týmus, 3. akcesórne tkanivo týmusu, 4. aplázia týmusu, 5. hypoplázia týmusu, 6. hyperplázia týmusu, 7. fúzia týmusu s jedným alebo viacerými prištítnymi telieskami (tab. 1).

Anomálie v počte lalokov týmusu. Varga et al. [18] počas ultrasonografického vyšetrenia týmusu u 212 donosených novorodencov z južného Slovenska zaznamenali anomálie v počte lalokov trikrát. Dvaja novorodenci mali prídavný tretí lalok, ktorý vystupoval do oblasti krku. V prípade tretieho novorodenca sa jednalo o úplné chýbanie ľavého laloka týmusu. Ani jedna z týchto anomálií nemala klinický význam.

Ektopický týmus (ectopia thymi). Veľmi zriedkavá anomália, pri ktorej je týmus lokalizovaný najčastejšie na krku (v mediánnej rovine) a zároveň sa v mieste jeho normálnej lokalizácie (v mediastíne) nenachádza žiadne tkanivo týmusu [28]. Správna diagnostika ektopického týmusu je dôležitá, ak nespôsobuje útlakový syndróm, nevyžaduje si chirurgickú intervenciu. Pred prípadnou totálnou exstirpáciou takéhoto ektopického týmusu treba mať na zreteli aj jeho jedinečnú a dôležitú funkciu vo vývine imunitného systému u detí. A to obzvlášť v prípadoch, keď je ektopické tkanivo týmusu jediným funkčným týmusovým tkanivom v organizme jedinca [29].

Prídavné (akcesórne) tkanivo týmusu lokalizované ektopicky (textus thymicus accessorius). Je príkladom narušenia zostupu celých párových základov týmusu z hltanovej oblasti do mediastína. Väčšie, či menšie ostrovčeky lymfatického tkaniva týmusu sa môžu nachádzať kdekoľvek, od uhla sánky až po horné mediastínum. Publikované údaje o frekvencii prítomnosti akcesórneho tkaniva týmusu v bežnej populácii značne kolíšu od hodnôt 1,8 % (v prípade ak sa prídavné tkanivo týmusu hľadalo pri pitve len makroskopicky) až po vyše 50 % (pri dôkladnom mikroskopickom vyšetrení tukového väziva z oblasti krku a mediastína) (tab. 2).

Aplázia týmusu (aplasia thymi), prípadne aplázia týmusu a prištítnych teliesok (aplasia thymoparathyroidea, tzv. DiGeorgeov syndróm). Delécia chromozómu 22q11.2 patrí medzi najčastejšie príčiny narušeného vývinu hltanovej oblasti embrya. Tieto delécie spôsobujú aj DiGeorgeov syndróm charakterizovaný vrodenými chybami srdca, malformáciami tváre a nevyvinutím týmusu (poruchy imunity) a prištítnych teliesok (hypokal-ciémia) [30]. Spoločným faktorom narušenia vývinu týmusu, srdca, prištítnych teliesok a tváre je geneticky spôsobená narušená migrácia buniek neurálnej lišty do hltanovej oblasti embrya a srdca. Imunodeficiencia je jedným z kľúčových nálezov u pacientov s DiGeorgeovým syndrómom a je spôsobená narušeným procesom vývinu T-lymfocytov v nevyvinutom, resp. nedostatočne vyvinutom týmuse [31–33].

Hypoplázia týmusu (hypoplasia thymi). Je zvyčajne príčinou imunodeficientných stavov alebo syndrómov (napr. Nezelofov syndróm, retikulárna dysgenéza). Hypoplázia týmusu však nemusí byť len vrodená. Lymfatické tkanivo týmusu detí reaguje akútnou involúciou na stres. Stresom podmienenú involúciu týmusu môžu spustiť rozličné faktory ako napríklad infekcie, horúčka, popáleniny, hladovanie alebo exogénne steroidy. Nie všetky faktory ovplyvňujúce veľkosť týmusu sú dokonale známe [34].

Hyperplázia týmusu, tymomegália (hyperplasia thymi). Skutočná existencia vrodenej hyperplázie týmusu je nejasná, aj napriek tomu, že sa v staršej (najmä ruskej a sovietskej) literatúre pravidelne stretávame s takouto nozologickou jednotkou [napr. 35–37]. Nesprávne interpretované nálezy „zväčšeného“ týmusu detí sa na začiatku minulého storočia dávali dokonca do vzťahu s ich náhlym úmrtím (jednalo sa pritom o týmusy normálnej veľkosti, nakoľko ich majú zdravé deti zdanlivo väčšie v porovnaní s dlhodobo chorými jedincami, ktorých týmusy prešli stresom – podmienenou involúciou). Z prvej polovice minulého storočia sú dokonca známe „preventívne“ vykonávané tymektómie a ožarovania týmusov, aby sa zabránilo úmrtiam detí s takto fiktívne „zväčšeným“ týmusom [38, 39]. Našťastie sú už dnes tieto mýty vyvrátené. Napriek tomu v patológii koncept tzv. týmolymfatického stavu (hyperplázia týmusu a lymfatických uzlín) ako reakcie novorodenca na postnatálne akvirovanú infekciu nie je tak jednoznačne zavrhnutý (ako možný pitevný nález).

Zaujímavým javom z pohľadu dynamickosti morfológie týmusu je jeho hyperplázia po predchádzajúcej atrofii. V niektorých prípadoch totiž dochádza po atrofii týmusu spôsobenej dlhšie trvajúcou chorobou, rádioterapiou alebo chemoterapiou až k jeho nárastu do 150 % pôvodnej veľkosti [40, 41]. V takýchto prípadoch môže byť diferenciálno-diagnostickým problémom odlíšiť takúto dočasnú hyperpláziu (angl. rebound thymic hyperplasia) od malignity týmusu [42].

Terminologická poznámka

V súčasnej odbornej literatúre existuje veľká diskrepancia pri používaní termínov opisujúcich anomálie týmusu. Väčšina súčasných publikácií používa termín „ektopický týmus“ nesprávne a mätúco. Mnohí autori týmto termínom označujú aj prídavné laloky týmusu dosahujúce na krk, prípadne prídavné lymfatické tkanivo týmusu lokalizované mimo mediastína, a to aj napriek tomu, že súčasne je v mediastíne uložený na svojej anatomicky „normálnej“ pozícii aj „normálny“ týmus (tab. 3). Termín „pravého“ ektopického týmusu by mal byť vyhradený len pre tie prípady, keď je celý týmus lokalizovaný mimo horného mediastína a na jeho normálnom mieste nemožno nájsť žiadne štruktúry tkaniva týmusu. Ektopický týmus od prídavného (akcesórneho) tkaniva týmusu lokalizovaného mimo mediastína od seba odlišuje aj medzinárodne akceptovaná Terminologia Embryologica (ectopia thymi – textus thymicus accessorius) [43].

Klinický význam ektopicky lokalizovaného tkaniva týmusu

Znalosti o lokalizácii prípadných akcesórnych ostrovčekov tkaniva týmusu majú význam najmä pre hrudných chirurgov, a to v prípade nutnosti vykonania maximálnej tymektómie u pacientov s myasthenia gravis [44]. Jaretzki [45] identifikoval peroperačne akcesórne tkanivo týmusu u pacientov s myasthenia gravis v tukovom väzive mediastína až v 32 %, v tukovom väzive krku v 22 %, v priestore za štítnou žľazou v 6 % a  v priestore za vena brachiocephalica v 3 % prípadov. Samotný autor dokonca uvádza, že sa nejedná o variácie v lokalizácii tkaniva týmusu, ale definuje prídavné tkanivo týmusu aj mimo mediastína ako „normálny jav“.

Klinicky dôležitá môže byť lokalizácia akcesórneho tkaniva týmusu vo vnútri štítnej žľazy. To môže imitovať benígne, ale aj malígne lézie štítnej žľazy [46, 47]. Podľa výsledkov sonografického vyšetrenia štítnej žľazy u 3195 detí je prevalencia intrathyroidálneho výskytu akcesórneho tkaniva týmusu na úrovni 0,4 % [48]. Ektopicky lokalizované tkanivo týmusu vo vnútri štítnej žľazy môže v ojedinelých prípadoch podľahnúť aj malígnej transformácii (typicky v dospelosti, v piatej dekáde života). Vzniká tak zriedkavý nádor CASTLE (Carcinoma Showing Thymus-Like Elements), morfologicky aj imunohistochemicky podobný karcinómu týmusu [49, 50]. CASTLE sa dlho považoval za karcinóm nejasného pôvodu, recentná WHO klasifikácia nádorov pľúc a mediastína (z roku 2013) ju už akceptuje ako nezávislú, samostatnú nádorovú jednotku.

Prídavné tkanivo týmusu lokalizované na krku je zväčša náhodným nálezom a môže byť mylne považované za nádor alebo infekciu [51]. V odbornej literatúre sa stretneme asi so stovkou opísaných anomálií týmusu, pri ktorých je tkanivo týmusu lokalizované najmä na laterálnej strane krku, prípadne retrofaryngovo. Z týchto prípadov je asi 10 % diagnostikovaných u novorodencov, v ostatných prípadoch sa jedná najmä o deti, zriedkavejšie o dospelých (tab. 3). Ektopické prídavné tkanivo týmusu sa častejšie vyskytuje u chlapcov, s prevládajúcou lokalizáciou na ľavej strane krku [52]. Prídavné tkanivo týmusu je lokalizované zväčša pred kývačom hlavy (musculus sternocleidomastoideus), asi v strednej tretine priebehu svalu. V hĺbke môže byť v priamom spojení s väzivovým obalom krčného nervovo-cievneho zväzku (vagina carotica) a často zasahuje až do retrofaryngového priestoru. Približne v polovici prípadov sa vyskytuje priame spojenie medzi prídavným cervikálnym tkanivom týmusu a týmusom lokalizovaným v mediastíne (obr. 1) [53].

Cervikálne lokalizované tkanivo týmusu sa zväčša manifestuje ako opuch, resp. tumorózny útvar na krku pripomínajúci lymfadenopatiu. V rámci diferenciálnej diagnostiky musí byť odlíšené od frekventovanejšej cervikálnej cysty, angiómu a malígnych tumorov [54]. Prídavné tkanivo týmusu zväčša nespôsobuje žiadne klinické príznaky, až 80–90 % prípadov tejto anomálie je asymptomatických. Ak sa vyskytnú nejaké symptómy, tie sú väčšinou spôsobené priamym útlakom okolitých štruktúr krku tkanivom týmusu [5]. Medzi zriedkavé klinické prejavy tkaniva týmusu lokalizovaného na krku patria dyspnoe, stridor alebo dysfágia [55–57], prípadne chrápanie počas spánku [58]. V niektorých prípadoch môže takéto cervikálne lokalizované tkanivo imitovať zväčšenie štítnej žľazy [59], alebo subgloticky uložený vrodený hemangióm [60].

Ďalším atypickým miestom výskytu prídavného tkaniva týmusu je zadné mediastínum, o ktorom sa v odbornej literatúre píše menej ako v 20 kazuistikách [61].

Vrodené týmusové cysty a týmofaryngové cysty

Cystická obdoba na krku lokalizovaného prídavného tkaniva týmusu sa označuje ako vrodená krčná týmusová cysta (angl. congenital cervical thymic cyst). Cystická podoba krčného tkaniva týmusu je podľa literárnych zdrojov početnejšia ako „klasická“ solídna forma. Podľa nášho názoru to však môže byť spôsobené tým, že cystické útvary na krku sú nápadnejšie a spôsobujú viac komplikácií ako ostrovčeky lymfatického tkaniva týmusu bez veľkých dutinových priestorov. Chirurgická exstirpácia cysty s následným histologickým vyšetrením je často jediným spôsobom správneho diagnostikovania tejto benígnej anomálie [19, 56, 62, 63]. Pôvod a príčiny vzniku cystických útvarov vo vnútri týmusového tkaniva nie sú doposiaľ exaktne vysvetlené. Zaujímavosťou je, že u niektorých subhumánnych živočíchov (obojživelníky a plazy) sa takéto degeneratívne cystické útvary vyskytujú ako normálne súčasti týmusov [64, 65]. Podľa Orsa et al. [66] vznikajú u človeka takéto cystické útvary premenou Hassallových teliesok, ktoré sú normálnou súčasťou drene týmusu. Táto úvaha však nevysvetľuje, prečo sa tieto cysty tvoria najmä v tkanive týmusu lokalizovaného na krku a nie v mediastíne. Histologicky možno dokázať, že vo vnútri cystických útvarov v tkanive týmusu lokalizovaného na krku sa nachádzajú obrovské viacjadrové fagocytujúce bunky a cholesterolové kryštáliky. Tento obraz pripomína granulomatózny zápal (obr. 2 a 3).

V zahraničnej odbornej literatúre sa spomína aj ďalšia obdoba cystického týmusového tkaniva lokalizovaného na krku, tzv. týmofaryngová cysta (angl. thymopharyngeal duct cyst). Doteraz je vo svete referovaných asi 5 prípadov výskytu [67]. Autori sa opierajú o to, že sa jedná o embryonálny pozostatok spojenia týmusu a steny hltana. Pri ňom sa zachováva „vývod“ vo vnútri týmusu, ktorý za normálnych okolností počas jeho migrácie do mediastína zaniká [68]. Iní autori sa však aj v tomto prípade opierajú o hypotézu cystickej premeny Hassallových teliesok [69]. Diferenciálna diagnostika medzi vrodenou krčnou týmusovou cystou a týmofaryngovou cystou neexistuje, preto je možné, že obe nozologické jednotky sú vlastne tou istou anomáliou.

Fúzia prištítnych teliesok a týmusu

Relatívne častou a asymptomatickou anatomickou variáciou je fúzia týmusu s jedným, prípadne viacerými prištítnymi telieskami (obr. 4). Najčastejšie sa jedná o dolné prištítne telieska, nakoľko tie majú s týmusom rovnaký embryonálny pôvod [70]. Podľa Hojaija et al. [71] je v bežnej populácii prevalencia ektopického výskytu prištítnych teliesok vo vnútri týmusu alebo na inom mieste mediastína na úrovni 19,6 %.

Záverečné poznámky autorov

Naša klasifikácia anomálií týmusu vychádza z embryologických poznatkov a z medzinárodne schválenej Terminologia Embryologica [43]. Táto prvá embryologická terminológia sa zrodila po 17. Medzinárodnom anatomickom kongrese v Kapskom Meste v roku 2009. Vypracovala ho expertná skupina Federative International Committee on Anatomical Terminology. Terminologia Embryologica a je prvým pokusom o ustanovenie oficiálnej terminológie po-užívanej v  embryológii, ktorá sa bude zrejme rokmi upravovať a vyvíjať podobne, ako prešla vývojom aj anatomická terminológia.

Poďakovanie

Štúdia bola podporená grantom VEGA Ministerstva školstva, vedy, výskumu a športu Slovenskej republiky č. 1/0902/11 „Týmus v ontogenéze človeka“. Podporené projektmi Centra excelencie na Jesseniovej LF UK v Martine CEPVII (ITMS 26220120036) a MBRKM (ITMS 26220220113), ktoré sú spolufinacované zo zdrojov Európskej Únie.

Došlo: 19. 9. 2013

Přijato: 28. 2. 2014

doc. RNDr. Ivan Varga, PhD.

Ústav histológie a embryológie

Lekárska fakulta, Univerzita Komenského v Bratislave

Sasinkova ulica 4

811 08 Bratislava

Slovenská republika

e-mail: ivan.varga@fmed.uniba.sk