Mimokloubní projevy revmatických onemocnění a možnosti jejich ovlivnění biologickou léčbou

Overview

Revmatoidní artritida i ankylozující spondylitida jsou chronická zánětlivá revmatická onemocnění, projevující se především bolestí kloubů a páteře. Důležitou součástí onemocnění mohou být i extraartikulární manifestace, jako je postižení entezí, kůže, střeva, oka atd., současně se mohou vyskytovat i systémové projevy, jako je amyloidóza, vaskulitida, častější výskyt osteoporózy i akcelerovaný vývoj aterosklerózy. Bylo zjištěno, že ani-TNFα terapie úspěšně ovlivňuje výskyt entezitid, kožních projevů, uveitid i střevního postižení u pacientů s ankylozující spondylitidou, a to u plně vyjádřené i subklinické formy nespecifického střevního zánětu. U pacientů léčených protilátkami proti TNFα byl prokázán nižší výskyt uveitid v porovnání s pacienty, kteří byli léčeni etanerceptem. Také u pacientů se současným střevním postižením u spondylartritid je indikováno podávání infliximabu nebo adalimumabu. Anti-TNFα léčba u revmatoidní artritidy i ankylozující spondylitidy úspěšně ovlivňuje vzestup kostní denzity v porovnání s jedinci léčenými placebem. Z výsledků některých studií i národních registrů také vyplývá, že by tato terapie mohla snižovat výskyt kardiovaskulárních příhod v porovnání s neléčenými jedinci. Biologická léčba ovšem paradoxně může vyvolávat vznik autoimunitních onemocnění, a to orgánově specifických i systémových.

Klíčová slova:
biologická léčba, ani-TNFα terapie, mimokloubní manifestace, autoimunitní onemocnění, ateroskleróza, osteoporóza

Úvod

Revmatoidní artritida (RA) i ankylozující spondylitida (AS) jsou chronická zánětlivá revmatická onemocnění, projevující se typicky kloubními i mimokloubními manifestacemi. Mimokloubní postižení u chronických zánětlivých revmatických onemocnění se může vyskytovat jako postižení jednotlivých orgánů (např. oční, gastrointestinální, kožní), případně jako systémové extraartikulární manifestace (ateroskleróza, amyloidóza, vaskulitida atd).

AS je asociována s výskytem Crohnovy choroby nebo ulcerózní kolitidy u 5–10 % pacientů (1, 2), asymptomatické postižení střeva je přítomno u 25–49 % pacientů s AS (3). U 50–60 % pacientů s AS byla prokázána přítomnost mikroskopických zánětlivých lézí na střevě (3–6). Naopak bylo zjištěno, že u pacientů s Crohnovou chorobou i ulcerózní kolitidou má asi 30 % pacientů postižen axiální skelet, 16 % pacientů u obou onemocnění má plně vyvinutý obraz AS, přičemž manifestace na skeletu může předcházet manifestaci střevního zánětu.

Také postižení očí je častou komplikací, uveitida se vyskytuje u 25–40 % pacientů s AS (7), z toho v 85 % případů má podobu akutní přední uveitidy (8). Výskyt uveitidy je 1,5–2,5krát častější u mužů, většinou se objevuje unilaterálně a toto oční postižení obvykle samo ustupuje. Vyšší riziko vzniku mají HLA-B27 pozitivní pacienti (9) a výskyt se zvyšuje s délkou trvání choroby (10). U HLA-B27 pozitivních pacientů se nejčastěji vyskytuje mezi 20.–40. rokem života, u HLA-B27 negativních je tomu průměrně o 10 let později (11).

Biologická léčba a idiopatický střevní zánět

Zatímco bylo prokázáno, že monoklonální protilátky (infliximab, adalimumab) jsou účinné při léčbě Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy (12–16), není tomu tak u etanerceptu. Naopak se v literatuře objevily kazuistické případy, kde byly popsány případy manifestace střevního zánětu při léčbě etanerceptem (17, 18). Otázkou zůstává, zda se při léčbě etanerceptem manifestovalo dosud skryté střevní onemocnění, na jehož aktivitu nemá podávaný etanercept efekt, nebo zda případně může etanercept vznik střevního zánětu podporovat. Dosud jediná provedená metaanalýza studií u pacientů s AS léčených anti-TNFα terapií po dobu celkem 150 tzv. pacientských roků však neprokázala signifikantní snížení výskytu IBD (Idiopathic Bowel Diseases) u žádného z anti-TNFα preparátů v porovnání s placebem (19). Jednalo se o metaanalýzu celkem 9 studií u pacientů s AS léčených anti-TNFα léčbou, z toho bylo 7 placebem-kontrolovaných studií a 2 studie byly otevřené. K dispozici byla dostupná data celkem u 419 pacientů léčených etanerceptem (625 pacientských roků), u 366 pacientů léčených infliximabem (618 pacientských roků) a u 295 pacientů léčených adalimumabem (132 pacientských roků). Dále bylo sledováno 434 pacientů (150 pacientských roků), kteří dostávali placebo. Anamnéza IBD byla zaznamenána celkem u 6,7% pacientů. Byly zjištěny 2 případy nového výskytu nebo vzplanutí IBD u pacientů léčených placebem, 1 případ u pacientů léčených infliximabem a 3 případy u pacientů, kteří dostávali adalimumab. U pacientů, kteří dostávali etanercept, bylo zaznamenáno 14 případů IBD (z toho 9 vzplanutí a 5 nových případů). Počet případů nově vzniklého IBD nebo jeho vzplanutí se tak signifikantně lišil u pacientů léčených etanerceptem od pacientů léčených infliximabem (P = 0,01), ale nelišil se od placeba. Signifikantní byl také rozdíl mezi výskytem nového IBD u pacientů léčených adalimumabem a infliximabem (P = 0,02), autoři však dodávají, že kalkulace byla provedena u relativně malého množství pacientů léčených adalimumabem, v tomto ohledu bude potřeba provést další klinické hodnocení. Pacienti s anamnézou IBD léčení etanerceptem měli riziko vzniku nového vzplanutí rovno 18,0 (95 % CI 2-154) v porovnání s infliximabem, v porovnání s adalimumabem bylo pro etanercept riziko rovno 4,2 (95 %CI 0,4–44). V porovnání s placebem nebyl pro etanercept zaznamenán signifikantní rozdíl ve vzniku nového IBD. Autoři metaanalýzy ale dodávají, že největší limitací této práce bylo srovnávání pacientů ze studií s naprosto odlišným designem, v tomto smyslu bude potřeba provést další klinické sledování. V závěru konstatují, že pacienti s anamnézou IBD by spíše neměli být léčeni etanerceptem, nicméně si nemyslí, že by pozitivní anamnéza měla být absolutní kontraindikací podávání etanerceptu. Také nedoporučují provádět screeninig pro existenci skryté IBD před nasazením anti-TNF α léčby.

Biologická léčba a uveitida

Metaanalýza studií u pacientů s ankylozující spondylitidou ukazuje, že anti-TNFα léčba působí jako prevence vzniku uveitid (20), jiné zprávy hovoří o tom, že užití TNFα blokátorů snižuje aktivitu již existujících uveitid (21–23). Z výsledků jedné studie vyplývá, že etanercept je pravděpodobně asociován s vyšším rizikem vzniku uveitid při léčbě ve srovnání s infliximabem a adalimumabem (24). Autoři vycházeli ze dvou databází biologické léčby v USA. Bylo analyzováno celkem 2006 případů pacientů s AS léčených anti-TNFα léčbou, přičemž bylo zaznamenáno 43 případů uveitid při léčbě etanerceptem, 14 případů při léčbě infliximabem a 2 případy při terapii adalimumabem. Po adjustaci podle počtu pacientů léčených jednotlivými preparáty bylo zjištěno, že při etanerceptu se vyskytovala uveitida signifikantně častěji v porovnání s infliximabem (p < 0,001) a v porovnání s adalimumabem (p < 0,01), nebyl zjištěn signifikantní rozdíl mezi adalimumabem a infliximabem (p < 0,5). Autoři této studie ale dospívají k názoru, že vyšší výskyt uveitidy není důvodem k tomu, aby byly protilátky proti solubilnímu receptoru upřednostňovány v léčbě AS. Pouze pokud se vyvine uveitida při léčbě etanerceptem, je přechod na infliximab nebo adalimumab žádoucí (24). Ke stejnému závěru docházejí i čínští autoři, kteří provedli review literatury týkající se této problematiky (25).

V prospektivní studii bylo prokázáno, že adalimumab redukuje počet vzplanutí akutní přední uveitidy u pacientů s aktivní AS. Počet vzplanutí akutní přední uveitidy byl snížen o 51 % u všech pacientů, o 58% procent u pacientů s anamnézou akutní přední uveitidy a o 68 % u pacientů s recentně probíhající uveitidou (26). Jiná observační studie prokázala efekt adalimumabu v léčbě chronické přední uveitidy u pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou (27).

Také u pacientů s Behcetovou chorobou a zadní uveitidou byl opakovaně prokázán efekt infliximabu při léčbě této mimokloubní manifestace (28).

Ovlivnění entezitid u spondylartritid biologickou léčbou

Účinnost infliximabu na aktitivitu entezitid u AS prokázala již studie publikovaná v roce 2002. V této studii byla potvrzena účinnost infliximabu podávaného po dobu 12 týdnů v léčbě AS a mimo jiné zde byla hodnocena i aktivita v oblasti entezitid (29). Také v recentní studii byla prokázána účinnost anti-TNF léčby na aktivitu entezitid u pacientů se spondylartitidou. U 24 pacientů s refrakterní patní entezitidou byl zjištěno signifikantně větší zlepšení obtíží u pacientů léčených etanerceptem s porovnání s jedinci, kteří byli léčeni placebem. Bylo sledováno globální hodnocení aktivity onemocnění pacientem, míra bolesti pat a funkce měřená pomocí WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis index) a ve všech těchto parametrech bylo prokázáno signifikantní zlepšení po 12 týdnech podávání etanerceptu. Nebyly však zjištěny signifikantní rozdíly observované na MRI (30).

Biologická léčba a osteoporóza

Je známo, že aktivní RA i AS jsou spojeny s osteoporózou. Předpokládá se, že příčinou je lokální nebo systémová nadprodukce prozánětlivých cytokinů včetně TNFα (31–35). Bylo prokázáno, že léčba pomocí blokátorů TNFα vede ke statisticky významnému vzestupu kostní denzity, a to jak v oblasti axiálního skeletu, tak i v oblasti proximálního femuru u pacientů se spondylartritidou (36). Během 6 měsíců léčby infliximabem bylo potvrzeno signifikantní zvýšení BMD (Body Mass Denzity) v oblasti páteře (3,6 %, p = 0,001), kyčle (2,2 %, p = 0,0012) a trochanteru (2,3 %, p = 0,0012), současně byl prokázán trend ke zvýšení BMD v oblasti krčku femuru (1,1 %). Bylo také prokázáno zvýšení osteokalcinu mezi dnem 0 a 6. týdnem podávání (3 infuze), nebyla ale zjištěna změna v hladině ukazatelů kostní resorpce. Celkově nebyla prokázána změna v hladinách kostních markerů mezi začátkem a koncem podávání infliximabu.

V randomizované placebem kontrolované studii u pacientů léčených infliximabem po dobu 96 týdnů u pacientů s AS byla prokázáno signifikantní zvýšení BMD v oblasti páteře (2,5 %, p < 0,001) a kyčle (0,5 %, p = 0,033) oproti placebu v týdnu 24 (0,5 % a 0,2 %). Se zvýšení BMD korelovalo i zvýšení hladiny interleukinu-6, VEGF (vascular endothelial growth factor), osteokalcinu, kostní alkalické fosfatázy a CTX (C-terminal cross-links telopeptid kolagenu 1 (37).

Také v další 24týdenní studii infliximab redukoval kostní resorpci pomocí OPC (prekurzorové buňky osteoklastů) u pacientů s revmatoidní artritidou i ankylozující spondylitidou, tato inhibice byla větší u revmatoidní artritidy. Inhibice OPC časově koincidovala s redukcí zánětlivé aktivity AS a RA, zvýšením hladin osteokalcinu a relativním poklesem CTX (38).

Ovlivnění aterosklerózy biologickou léčbou

Je známo, že revmatoidní artritida je provázená zvýšeným výskytem morbidity a mortality (38), a to hlavně v důsledku akcelerované koronární aterosklerózy. Zvýšení rizika úmrtí se ve výsledcích z různých studií liší a je odhadováno v rozmezí 1,28–3x (39–41). K rozvoji akcelerované aterosklerózy přispívají jistě takové faktory, jako je fyzická inaktivita a obezita, diabetes mellitus, hypertenze a léčba kortikoidy, nicméně imunitní dysregulace, zánět a metabolické odchylky charakteristické pro RA hrají při rozvoji aterosklerózy u RA také podstatnou roli. Vývoj aterosklerózy je typicky popisován u několik let trvající RA, ale vyšší výskyt infarktu myokardu v porovnání s kontrolní skupinou byl zjištěn již u časné RA. Rozvoj je rychlejší také u séropozitivních pacientů v porovnání se séronegativní RA a je závislý na výši zánětlivých parametrů. Bylo prokázáno, že C-reaktivní protein (CRP) na počátku zánětlivé polyartritidy je důležitým prediktorem mortality z kardiovaskulárních (KV) příčin, a to nezávisle na jiných faktorech svědčících o aktivitě onemocnění. Pacienti s RA mají také, podobně jako například diabetici, méně často přítomnu anginu pectoris a bolestivé průvodní syndromy při ischemii myokardu, a hrozí tak u nich více riziko nerozpoznaného infarktu myokardu a náhlé smrti (41).

Také pacienti s ankylozující spondylitidou mají stejně jako nemocní s RA zkrácenou délku života, a to především díky zvýšení KV mortality. Dle výsledků provedených studií se riziko úmrtí na srdeční příhodu u pacientů s ankylozující spondylitidou zvyšuje 1,5–1,93krát (42–43).

Vliv anti-TNFα terapie na výskyt KV příhod u zánětlivých revmatických onemocnění je různorodý. V prospektivních studiích se nepodařilo prokázat, že by anti-TNFα léčba snižovala výskyt srdečního selhání, naopak může její podání v určitých fázích srdečního insuficience vést k jejímu zhoršení (44). Na druhou stranu radikálním snížením zánětu snižuje tato léčba riziko vzniku aterosklerotických změn. V mnoha studiích bylo prokázáno, že biologická léčba ovlivňuje různými mechanismy mnohé faktory, které mají vliv na rozvoj aterosklerózy (tab. 1) (45). Současně byly zveřejněny výsledky studií vyplývající z národních registrů nemocných léčených biologickou léčbou. Ve švédském registru bylo prokázáno, že podávání TNF-α blokátorů vede ke snížení výskytu první kardiovaskulární příhody (46), výsledky z britského registru prokázaly snížení rizika infarktu myokardu u pacientů léčených anti-TNF-α v porovnání s léčbou chorobu modifikujícími léky. Toto zvýšení bylo ovšem signifikantní u pacientů, kteří odpověděli dobře na léčbu po kloubní stránce (3,5 příhod na 1 000 pacientských roku u těch, kteří měli dobrou odpověď na léčbu v porovnání s 9,4 příhodami na 1 000 pacientských let u těch, kteří neměli dobrou odpověď na léčbu). Adjustovaný poměr rizika (RR) pro ty, kteří odpověděli vůči těm, kteří neodpověděli, byl 0,36 (95%CI 0,19–0,69) (47). Tyto studie ale neporovnávaly u sledovaných skupin výskyt tradičních i nových rizikových faktorů pro aterosklerózu. Bude tedy nutné provést prospektivní studie zabývající se přímo výskytem KV příhod u pacientů léčených biologickými léky a srovnat je s odpovídajícími kontrolními skupinami, aby bylo možné definitivně potvrdit kardioprotektivní efekt podávané anti-TNFα léčby.

Biologická léčba a autoimunitní onemocnění

Přestože biologická léčba ovlivňuje významně mimokloubní manifestace zánětlivých revmatických onemocnění, může ale paradoxně vyvolávat také vznik nejrůznějších autoimunitních projevů, a to jak asymptomatické imunologické abnormality, tak i různá orgánově specifická i systémová onemocnění, která mohou vést až k život ohrožujícím stavům. Někdy bývá zpočátku těžké odlišit, zda se jedná o mimoskleletální projev původně léčené revmatické choroby, nebo zda se vyvinula autoimunitní komplikace vyvolaná podávanou biologickou terapií. V literatuře je nejvíce záznamů o vyvolání těchto autoimunitních příznaků anti-TNFα terapií, byly ale popsány i jednotlivé případy vzniku těchto onemocnění například po podání anakinry, rituximabu a abataceptu (48–49).

Biologická léčba může vyvolávat systémové automimunitní projevy, jako je systémový lupus erythematodes, vaskulitida, sarkoidóza. antifosfolipidový syndrom, dermatomyozitida atd., nebo se může autoimunitní onemocnění projevovat pouze v jednom orgánu (intersticiální plicní postižení, neuritida optiku, uveitida, orbitální myozitida, periferní neuropatie, roztroušená skleróza, autoimunitní hepatitida atd.). Autoimuinitní projevy mohou vznikat již první den po podání biologické terapie nebo až po několika letech aplikace, nejčastěji se projevují ovšem v 1.–12. měsíci terapie. Ve 29 % onemocnění vzniká i po výměně biologického preparátu. Kompletní vymizení příznaků po vysazení terapie bylo pozorováno u 72 % pacientů, parciální zlepšení u 15 % pacientů a nezlepšení bylo popsáno u 13 % jedinců. Nejhorší prognózu má intersticiálná plicní nemoc, zánětlivé oční postižení a CNS demyelinizační onemocnění (49).

Při léčbě autoimunitních projevů vyvolaných biologickou léčbou stačí ve většině případů biologickou léčbu vynechat, u těžších postižení volíme pak kortikosteroidy a imunosupresiva.

Závěr

Výskyt extraartikulárních manifestací zánětlivých revmatických onemocnění koreluje s aktivitou a závažností základního onemocnění. Biologická léčba úspěšně brání aktivitě onemocnění včetně extraartikulárních manifestací, jako je idiopatické střevní postižení, uveitida, psoriáza, osteoporóza, entezitida, dle výsledků některých studií může zpomalovat i rozvoj aterosklerózy. Pacienti s orgánovým extraartikulárním postižením jsou tak vzhledem k aktivitě onemocnění kandidáty k léčbě biologickýmu léky. Tato terapie ovšem může zároveň indukovat vznik autoimunitních onemocnění, a to orgánově specifických i systémových. V budoucnu bude nutné v rámci prospektivních i postmarketingových studií srovnat pacienty léčené biologickými preparáty s kontrolními jedinci léčenými konvenční terapií a vyhodnotit tak riziko vývoje těchto autoimunitních onemocnění.

Podpořeno výzkumnými záměry MZ ČR No: 00023728

Předneseno na Kongresu biologické léčby v Praze 13. 11. 2010

MUDr. Šárka Forejtová
Revmatologický ústav
Na Slupi 4
128 050 Praha 2
email: fore@revma.cz