Kohortová studie u ankylozující spondylitidy v regionu střední Evropy: aktivita nemoci, způsoby léčby a možnosti uplatnění biologické léčby

Overview

Ankylozující spondylitida (AS) je zánětlivé onemocnění ze skupiny spondylartritid, které se manifestuje sakroiliitidou, spondylitidou, entezitidou, někdy i periferní artritidou a mimokloubními projevy. Má výrazný vliv na morbiditu nemocných, v praxi je často poznáno pozdě, její průběh je nedostatečně monitorován a není zavedena účinná léčba. Cílem studie bylo získat demografické a klinické údaje o tom, jak probíhá AS v klinické praxi v regionu střední a východní Evropy. Dále pak bylo zjišťováno, jaké množství pacientů je indikováno lékaři na anti-TNF léčbu. Studie se zabývala i metodologickým aspektem, do jaké míry koreluje subjektivní výpověď pacienta o stupni jeho obtíží (BASDAI) s názorem experta o vhodnosti indikace anti-TNF léčby. Základem studie byl dotazník, který vyplňoval erudovaný revmatolog. Kromě demografických ukazatelů byly sledovány anamnestické ukazatele o komorbiditě, minulé a současné léčbě, o aktivitě nemoci a kvalitě života (BASDAI, BASFI, ASQol). Do studie byli zařazeni pacienti s AS, kteří nebyli v minulosti léčeni anti-TNF léčbou. Do studie bylo zařazeno celkem 1650 pacientů, z nichž bylo vyhodnoceno celkem 1506. Šlo o pacienty ze 7 zemí (Rakousko, Česko, Slovensko, Polsko, Maďarsko, Rumunsko, Slovinsko). Pacienty zařadilo celkem 281 revmatologů (každý 3–5). Za kandidáty na anti-TNF léčbu bylo lékaři označeno 913 pacientů (61 %). Při srovnání kandidátů a ne-kandidátů bylo zjištěno, že kandidáti na anti-TNF léčbu jsou mladší, měli vyšší BASDAI, BASFI, ASQol, častější entezopatie, postižení kyčlí a vyšší sedimentaci a CRP. Nicméně z těchto kandidátů na anti-TNF léčbu splňovalo kritéria ASAS pro léčbu anti-TNF 38 % pacientů a u ne-kandidátů pouze 16 %. Zdá se tedy, že hodnocení BASDAI je sice velmi důležité pro indikaci anti-TNF léčby, ale neméně důležité je i hodnocení experta.

Klíčová slova:
ankylozující spondylitidy, anti-TNF léčba

Úvod

Ankylozující spondylitida (AS) je zánětlivé revmatické onemocnění patřící do širšího rámce skupiny tzv. spondylartritid (SpA) (1). Typická pro AS je zánětlivá bolest v zádech způsobená spondylitidou a sakroiliitidou, postupné tuhnutí páteře následkem vzniku syndesmofytů, u části pacientů též periferní artritida či entezitida a u menší části pacientů vzniká i mimokloubní postižení. Údaje o výskytu AS kolísají od 0,1–2 %, ale odhady pro centrální Evropu hovoří o 0,9 % (2). Ve vlastní epidemiologické studii ve 2 lokalizacích v Čechách jsme však měli výskyt nižší (0,1 %), což může souviset s obtížemi v diagnostice AS v Česku obecně (3).

V přístupu k pacientům s AS v České republice vidím především tyto problémy:

• a. Obtíže při diagnostice časných forem AS. Nedávná sonda u členů klubu Bechtěreviků ukázala zpoždění od počátku symptomů do stanovení diagnózy v ČR 9 let (4), což odpovídá i mezinárodním skutečnostem. Nadějí v tomto smyslu mohou být návrhy nových diagnostických algoritmů pro AS (5).
• b. Podceňování závažnosti vlivu AS na disabilitu a kvalitu života. AS byla dlouho považována za nemoc mírnější než revmatoidní artritida (RA), a jako důvod se udávalo, že většina pacientů s AS pracuje, netrpí depresemi a má lepší kvalitu života než pacienti s RA. Nové studie však toto nepotvrzují a ukazují stejný stupeň disability u AS i RA (6). V naší přehledné práci jsme prokázali, že až 2/3 pacientů s AS mají částečný či plný invalidní důchod.
• c. Nesprávně prováděnou léčbou.

Základem splnění léčby je kromě časné diagnózy i ohodnocení aktivity nemoci, ke kterému je možné použít i standardizované dotazníky typu BASDAI (Bath ankylosing spondylitis activity index) (7), dále pak reaktanty akutní fáze a celkové hodnocení aktivity lékařem. Základem léčby každého pacienta s ankylozující spondylitidou je komplexní léčba, sestávající se z edukace, pravidelného cvičení a fyzioterapie včetně lázeňské léčby a eventuálně aplikace nesteroidních antirevmatik (8). Z ostatních způsobů léčby má již evidenci o účinnosti pouze sulfasalazin u periferních forem AS a lokálně aplikované kortikosteroidy (KS). Vysokou účinnost u všech forem AS pak prokázaly anti-TNF léky (infliximab, etanercept, adalimumab) (9–11). V České republice je přístup k anti-TNF omezován směrnými čísly pojišťoven, kolik pacientů jsou ochotny hradit.

Cíle studie

Získat demografické a klinické údaje o tom, jak probíhá AS u pacientů ve střední Evropě. Soustředit se při tom na aktivitu nemoci a na proporce pacientů, která by splňovala kritéria pro nasazení anti-TNF léčby.

Metodika

Účastníci byli revmatologové ze 7 států střední a východní Evropy (Česko, Slovensko, Rumunsko, Slovinsko, Polsko, Maďarsko, Rakousko). Každý z nich vyplnil dotazník pro 3–5 pacientů ze své ordinace. Šlo o pacienty, kteří nikdy nebyli léčeni v minulosti anti-TNF léky.

Vstupní kritéria

Pacienti museli být starší 18 let a podepsali informovaný souhlas s účastí ve studii.

Vstupními kritérii byla:

• a) zánětlivá bolest v zádech
• b) sakroiliitida minimálně I. stadia

ad a)

Zánětlivá bolest v zádech byla charakterizována jako přítomnost čtyř z následujících 5 kritérií:

1. první výskyt obtíží před 45 rokem,
2. plíživý začátek,
3. zlepšení při rozcvičení, nikoliv při pohybu,
4. ranní ztuhlost,
5. trvání déle než 3 měsíce.

Vylučujícím kritériem byla anti-TNF léčba v minulosti.

Hodnocené ukazatele

Byly hodnoceny následující ukazatele: pohlaví, věk při vyplnění dotazníku, věk při začátku symptomů, čas do stanovení diagnózy, přítomnost dalších nemocí, HLA B 27 pozitivita, rodinná anamnéza, způsoby léčby, hospitalizace a chirurgické zákroky pro AS.

Pro hodnocení aktivity byly aplikovány 3 dotazníky – BASDAI, BASFI a ASQol a dále reaktanty akutní fáze (CRP a FW). Dále byla hodnocena přítomnost entezopatie, postižení kyčlí, Schoberův test, expanze hrudníku a vzdálenost týl-stěna.

Dále byla hodnocena předcházející i současná léčba nesteroidními antirevmatiky (NSA), chorobu modifikujícími léky revmatoidní artritidy (DMARDs) a kortikosteroidy.

Konečně byli lékaři požádáni, aby čistě na základě klinické úvahy rozhodli o vhodnosti indikace anti-TNF léčby.

Statistika

Všechna data byla analyzována deskriptivně. Podle rozhodnutí lékaře o kandidátech a „ne- kandidátech” na biologickou léčbu byli pacienti rozděleni do 2 skupin. Pro hodnocení, které proměnné byly důležité pro rozhodování o indikaci léčby, byl použit Mann-Whitnéy U test.

Výsledky

Celkem 281 revmatologů ze 7 zemí rekrutovalo celkem 1626 pacientů. Z těchto bylo 120 nekompletních, takže do analýzy bylo zařazeno celkem 1506 pacientů. Demografická charakteristika pacientů je v tabulce 1. Téměř 80 % pacientů byli muži, průměrný věk při klinické návštěvě bylo 44 let a průměrný věk při začátku symptomů byl 27 let. Medián zpoždění od začátku symptomů do stanovení diagnózy byl 4 roky.

Rodinná anamnéza spondylartitidy (AS, psoriáza či psoriatická artritida, uveitida či reaktivní artritida) byla nalezena v 53,3 %, předcházející nebo současná uveitida v 51,3 %, předcházející nebo současná synovitida v 53,3 %, entezopatie v 57,3 %. Prokázaná ulcerózní kolitida či M. Crohn byla nalezena v necelých 5 % pacientů, průjmy v měsíci před vznikem artritidy však uvedlo 7,3 % pacientů. Gastroduodenální vřed, pravděpodobně často i NSA indukovaný uvádělo 23,6 % pacientů. Dalším závažným momentem je výskyt tuberkulózy v anamnéze 28/1506 (1,8 %), což může mít význam vzhledem k potenciální aplikaci anti-TNF léčby (tab. 2).

V tabulce 3 je minulá a současná terapie pacientů s AS. V celém středoevropském souboru užívalo NSA 96 % pacientů. Vidíme, že necelých 10 % užívalo fenylbutazon, který byl znám svou dobrou účinností u AS, ale pyrazolidiny jsou z důvodů toxicity ve většině zemí již staženy z distribuce. Vysoké je též používání indometacinu, které dosahuje až 30 % a zjevně přesahuje jiné indikace. Rozšíření koxibů v této části Evropy je nepříliš významné a pouze 18 % pacientů ze souboru bylo, nebo je léčeno COX-2 selektivními léky.

Ze skupiny DMARDs užívalo v celém souboru sulfasalazin 67 % a methotrexat 23,2 %. V Česku samotném bylo použití těchto DMARDs mírně nižší (SAS 56,9 %, MTX 14,8 %). Systémově podávané kortikosteroidy sice nemají objektivní důkaz o účinnosti a nebývají doporučovány, nicméně v celém souboru je mívalo 21,6 % (v České republice 18,7 %), naopak doporučená lokální aplikace do kloubů byla prováděna pouze u 15 % (v České republice v 29,7 % pacientů).

Aktivita onemocnění byla hodnocena pomocí etablovaných složených ukazatelů jako je BASDAI, BASFI a AsQol (tab. 4). Průměrná hodnota BASDAI u celé skupiny byla 4,1 ± 2,6 a byla poměrně konsistentní mezi jednotlivými státy.

Lékaři byli dále požádáni, aby pacienty označili dle jejich klinického úsudku za kandidáty / ne-kandidáty na biologickou léčbu. Celkem 913 (61 %) bylo označeno za kandidáty na anti-TNF léčbu a 587 (39 %) za ne-kandidáty na anti-TNF léčbu. Indikace k anti-TNF léčbě se ale podstatně lišila v jednotlivých zemích (tab. 5).

Dále jsme zjišťovali, jak se liší skupina označená za kandidáty na anti-TNF léčbu od skupiny označené jako ne-kandidáti na anti-TNF léčbu. Kandidáti na anti-TNF léčbu byli mladší (41,5 vs. 48,0; p < 0,01), měli vyšší BASDAI (5,6 vs. 4,1, p < 0,001), dále vyšší BASFI a AsQol, měli častější entezopatie (47 % vs. 21 %, p < 0,001), častější postižení kyčlí (67 % vs. 39 %, p < 0,001) a dále měli vyšší sedimentaci (36,3 vs. 21,3, p < 0,001) a CRP (25,4 vs. 12,1, p < 0,001). Statisticky významný se nelišili v parametrech rozvíjení páteře (tab. 6).

Dále jsme se podívali na souhlas klinického hodnocení lékaře o indikaci této léčby dle kritérií ASAS (tab. 7). Z kandidátů splnilo kritéria ASAS (BASDAI > 4,0 a selhání 2 NSA) celkem 346 pacientů (38 %) a ne-kandidáti 92 (16 %).

Diskuse

Provedená retrospektivní, průřezová studie hodnotila celkem 1506 pacientů z regionu střední Evropy, kteří nebyli nikdy léčeni anti-TNF terapií. Šlo o pacienty s převážně dlouhotrvající, aktivní závažnou nemocí, která byla reflektována vysokým průměrným BASDAI (4,1 ± 2,6), BASFI (5,1 ± 2,4), AsQol (9,9 ± 5,5) a dále reaktanty akutní fáze CRP (20,3 ± 31,9 mg/l).

V minulosti byly u pacientů použity řady způsobů farmakoterapie, především z oblasti NSA, které užívalo až 96 % pacientů a které byly také relativně často obměňovány, ale bez úspěchu. Naopak alarmující byl výskyt NSA indukovaného GIT vředu u 11 % pacientů. Řada pacientů také byla léčena sulfasalazinem (60–70 %) nebo methotrexatem (23 %). Zdá se, že počet pacientů s AS především s periferní formou AS přibývá, ale bude potřeba dalších randomizovaných studií k potvrzení tohoto účinku.

Podle analýzy skupiny ESCISIT EULARU (8) není žádné z DMARDs užívané u RA účinné u čistě axiální formy AS, které je naprostá většina. Stejné je možné říci o systémové aplikaci kortikosteroidů. Žádné z tradičních DMARDs a KS také neúčinkují u entezopatií a nesnižují výskyt mimokloubních komplikací (např. uveitid).

Velký přínos do léčby aktivní AS přinesly TNF blokující léky, které prokazatelně v publikovaných, randomizovaných, dvojslepých studiích snižují podstatně klinickou aktivitu nemoci, zmírňují bolest a ztuhlost, snižují disabilitu a zlepšují kvalitu života nemocných. Rovněž tak potlačují reaktanty akutní fáze, dále snižují výskyt uveitid, zpomalují osteoporózu a pravděpodobně snižují výskyt kardiovaskulárních komplikací (9–11). Není zatím úplně jasné, zda-li zpomalují též rentgenovou progresi onemocnění. Účinnost anti-TNF léků byla prokázána u časné i pokročilé AS a i v dlouhodobých studiích (12).

V naší sondě bylo označeno celkem 61 % pacientů za kandidáty na anti-TNF léčbu, přičemž v České republice 56 %. Toto ostře kontrastuje s počty aktuálně léčených, které je v ČR pod 1 %.

Skupina označená za kandidáty anti-TNF léčby měla signifikantně závažnější nemoc, když měla vyšší BASDAI, ukazatele funkce a kvality života (BASFI, AsQol), častější postižení kyčlí, entezopatie i vyšší reaktanty akutní fáze.

Nicméně pouze 38 % z těchto kandidátů splňovalo kritéria ASAS pro léčbu AS (BASDAI > 4 a selhání 2 NSA). Ačkoliv je BASDAI jistě důležitým kritériem pro indikaci anti-TNF léčby není jediným možným. 19 % z kandidátů na anti-TNF léčbu mělo BASDAI < 4, a naopak 46 % ne-kandidátů mělo BASDAI > 4. Důležité je tedy jak vyhodnocení BASDAI pacienta, ale i mínění experta, jak je i konečně uvedeno v kritériích České revmatologické společnosti (ČRS) pro indikaci anti-TNF léčby u AS (13).

Výsledky naší studie jsou v souladu s prací Phama (14), který analyzoval názor lékařů na indikaci anti-TNF léčených pacientů ve Francii. Bylo vyšetřeno celkem 1207 pacientů, indikováno k léčbě bylo 49 %. Z nich splňovalo ASAS kritéria 60 %.

Závěr

Kohortová, mezinárodní studie prokázala, že ankylozující spondylitida je závažné onemocnění, které často probíhá s vysokou aktivitou a má podstatný vliv na funkci a kvalitu života nemocných. Dosavadní způsoby léčby byly v podstatě symptomatické. Anti-TNF léčba je první účinnou léčbou AS, která prokazatelně potlačuje zánět a to na všech místech, kde se u AS vyskytuje (entezis, synovialis, SI klouby). Počet kandidátů na anti-TNF se pohybuje mezi 45–60 % pacientů, kteří navštěvují se svojí nemocí lékaře. Indikace k anti-TNF léčbě je zodpovědná. Kromě určení BASDAI je nutné i posouzení kvalitního odborníka. Nejčastější překážkou pro indikaci anti-TNF je finanční náročnost léčby, nedostupnost léčby či administrativní náročnost léčby (15).

Tato studie byla podpořena VZMZ 00023728

Tato studie byla podpořena „unrestricted grantem” firmy Wyeth.

Prof. MUDr. Karel Pavelka

Revmatologický ústav

Na Slupi 4

120 56 Praha 2

Pozn. autora: V této práci byla zkoumána kohorta pacientů sledovaných v rámci záměrů RÚ Praha. Mezinárodní studie byla provedena skupinou výzkumníků dle níže uvedeného seznamu a předložena v celém rozsahu k publikování v zahraničí. Spoluautoři: Wolfgang Ebner, Tamas Palotai, Catalin Codreanu, Pál Géher, Artur Pahor, Karel Pavelka, Josef Smolen, Jacek Szechiński, Martin Žlnay