Denzitometrické nálezy u žen užívajících gestagenní hormonální antikoncepci

Overview

Cíl studie:
Ověření vlivu gestagenní antikoncepce na kostní hmotu pomocí rentgenové osteodenzitometrie (DEXA) s přihlédnutím k výši BMI.

Typ studie:
Průřezová observační deskriptivní studie.

Název a sídlo pracoviště:
Osteologické pracoviště, NZZ Bormed Ostrava.

Metodika:
Do studie byly zařazeny premenopauzální ženy užívající alespoň jeden rok gestagenní HK (Depo-Provera inj.). Kostní denzita byla stanovena obvyklým způsobem (celotělový denzitometr Hologic W). Hodnoceno bylo Z-skóre na bederní páteři, celkovém femuru a krčku femuru.

Výsledky a závěry:
Ze 116 pacientek mělo normální kostní denzitu 58. U 58 nemocných byla kostní denzita snížena pod věkovou normu. U 11 žen bylo Z-skóre sníženo pod -2,5 SD. Byl zjištěn inverzní vztah mezi výškou BMI a denzitou kosti (BMD), a to jak mezi BMI a Z-skóre (p=0,0001), tak BMI a T-skóre (p=0,0001). Vztah mezi délkou užívání gestagenů a denzitou kosti nebyl statisticky signifikantní. Bylo zjištěno výrazné snížení BMD v korelaci s nízkým BMI pacientek. Při předepisování gestagenní kontracepce je vhodné zvažovat i možný negativní vliv na skelet, zvláště u žen s nízkým BMI.

Klíčová slova:
Depo-Provera, úbytek kostní hmoty, denzitometrie, BMI.

ÚVOD

Osteoporóza (OP) je od roku 1994 definována jako systémové onemocnění skeletu vyznačující se sníženou denzitou kostního materiálu (BMD), sníženou kvalitou kosti a zvýšenou náchylností ke zlomeninám [19]. Tato definice byla v roce 2000 doplněna o pojem kostní kvality, neboť hodnoty kostní denzity vysvětlují přibližně 70 % mechanické odolnosti kosti. Pojem pevnost kosti pak zastřešuje jak kostní denzitu, tak i kvalitu kosti [26]. V současné době je tedy osteoporóza definována jako snížení pevnosti kosti, která predisponuje postiženou osobu ke zvýšenému riziku zlomenin. Rizikové faktory osteoporotických zlomenin uvádíme v přehledové tabulce 1 [20].

Vzhledem k masovému výskytu představuje osteoporóza v dnešní době závažný zdravotnický a společenský problém. Ohroženy jsou zvláště ženy po menopauze. Mezi hlavní rizikové faktory osteoporózy patří endokrinopatie (hypertyreóza, hyperparatyreóza) a mezi nimi zvláště hypogonadismus, dále stav výživy (nedostatek vápníku a vitaminu D), faktory životního stylu (pohybová aktivita, kouření, alkohol) a užívání léků (steroidy, antikoagulancia) [37]. K dalším reprodukčním faktorům souvisejícím se stavem skeletu patří: věk menarche, nepravidelnosti menstruace (včetně těch souvisejících s excesivním cvičením), věk menopauzy, prodělaná hysterektomie, hyperprolaktinémie, mentální anorexie, ovariální dysgeneze, těhotenství a laktace, medikace suprimující ovulaci [2, 18, 30]. Prevence osteoporózy začíná již s nástupem menarche a trvá po celý život ženy.

Množství kostní hmoty je stanovováno pomocí kostních denzitometrů – zlatým standardem jsou rentgenové osteodenzitometry (DXA, tj. dvouenergiové rentgenové absorpciometry) [36]. Měřenými místy skeletu jsou bederní páteř a horní část stehenní kosti. Naměřená denzita kostního minerálu (BMD) je automaticky srovnávána s průměrnou hodnotou u mladých zdravých jedinců téhož pohlaví (T-skóre) a s průměrem u stejné věkové kategorie (Z-skóre) [11]. Tyto hodnoty se vyjadřují ve směrodatných odchylkách (SD) od průměru. Z denzitometrického hlediska podle WHO za osteoporózu považujeme stav, kdy úbytek kostní hmoty přesáhl 2,5 standardní odchylky. Pokles o 1 až 2,5 směrodatné odchylky se označuje jako osteopenie. Každý pokles denzity kostního minerálu o 1 směrodatnou odchylku zvyšuje riziko zlomeniny dvojnásobně [8].

Kost je živá tkáň, která prochází trvalou metabolickou přestavbou (remodelací) a je citlivá na celou řadu stimulů. Remodelaci zajišťují kostní buňky – osteoblasty se podílejí na tvorbě nové kostní hmoty, osteoklasty na její resorpci. V krvi a moči tak lze vyšetřit jak ukazatele kostního odbourávání (např. degradační produkty kolagenu typu I), tak ukazatele kostní novotvorby (např. osteokalcin) a lze takto sledovat metabolickou aktivitu skeletu. Ve zdravém skeletu jsou odbourávání i novotvorba v rovnováze.

Ovariální steroidy (estrogeny, androgeny a progesteron) hrají v kostním metabolismu podstatnou roli [14]. Mechanismus jejich účinku zahrnuje jak nepřímý vliv přes systémové hormony regulující vápníkovou rovnováhu, tak přímý vliv na kost zprostředkovaný receptory. Nověji jsou zvažovány vlivy přes změny cytokinů v kostní dřeni a také pro- a protiapoptotické účinky na osteoblasty [17, 25]. Mechanické zatěžování kosti má na kostní kvalitu příznivý vliv, přičemž za přítomnosti estrogenů a androgenů je osteoformace po zátěži výraznější.

Estrogeny mají na tvorbu a zachování kosti příznivý vliv zprostředkovaný jak stimulací osteoblastů a inhibice osteoklastů, tak dalšími mechanismy (cytokiny, parathormon, vitamin D). Příznivý efekt hormonální substituce po menopauze na prevenci osteoporózy byl opakovaně jednoznačně prokázán [12].

Hormonální kontracepce (HK) je běžně užívanou účinnou metodou k zábraně těhotenství. HK vykazuje některé příznivé účinky na ženský organismus (snížení mimoděložních těhotenství, dysmenorey, mastopatií, děložního karcinomu aj.). Na druhou stranu je zatížena některými riziky (zvýšení výskytu trombóz, karcinomu prsu aj.)

Z hlediska kosti hormonální kontracepce s obsahem estrogenů snižuje kostní obrat, což vede k ochraně kostní hmoty před její fyziologickou ztrátou zvláště po třicátém roce života [16]. Tento pozitivní vliv je úměrný délce užívání. Efekt HK na kostní hmotu u mladých žen v období fyziologického růstu je nejasný, některé studie naznačují u této skupiny nevhodnost HK s velmi nízkými dávkami EE [29, 34].

Gestageny snižují hladiny sérových estrogenů, což může mít na kostní tkáň negativní vliv [40]. Gestagenní kontracepce (GeK) je schválenou, poměrně rozšířenou a oblíbenou metodou kontracepce v České republice (Depo-Provera, příbalový leták, Pfizer). Je doporučována i pro adolescenty [31]. Výhodou je jednoduchost aplikace, dobrá snášenlivost a finanční dostupnost. GeK ale na rozdíl od kombinované kontracepce nejen postrádá ochranný vliv estrogenů na kostní hmotu, ale řada studií prokázala po GeK naopak snížení kostní hmoty a zvýšení kostního obratu, což může být rizikem pro pozdější rozvoj osteoporózy [33]. Zdá se, že nejvyšší ztráty kostní hmoty se projevují kolem druhého roku užívání GeK [40]. Po ukončení GeK zřejmě dochází k opětovnému nárůstu kostní hmoty [7, 22].

Česká „Doporučení k předpisu gestagenní kontracepce“ na možný negativní vliv GeK na skelet upozorňují s komentářem, že úbytek kostní hmoty je pouze mírný a po ukončení antikoncepce patrně reverzibilní [15]. V příbalovém letáku přípravku Depo-Provera inj. je uvedeno, že dlouhodobé podávání může být považováno za jeden z rizikových faktorů vzniku osteoporózy.

Jedním z rizikových faktorů osteoporózy je nízká hmotnost (body mass index BMI pod 19) [13]. Gestagenní antikoncepce (GeK) může podle některých studií způsobit váhový nárůst [5]. Z uvedeného vyplývá, že při zvažování předpisu GeK je vhodné zohlednit i možný negativní vliv na skelet ženy. Cílem naší studie bylo sledovat stav kostní hmoty u žen užívajících GeK s přihlédnutím k jejich body mass indexu.

SOUBOR ŽEN A METODIKA

Design studie byl nastaven jako průřezová observační deskriptivní studie. Do studie byly na základě dobrovolného souhlasu zařazeny premenopauzální ženy užívající minimálně 12 měsíců GeK. Všechny ženy byly bělošky žijící v okrese Ostrava. Probandky byly odesílány svým ošetřujícím gynekologem na Osteologické pracoviště NZZ Bormed. Důvodem pro odeslání bylo doporučení k provedení kostní denzitometrie v souvislosti s užíváním GeK. Pro stanovení parametrů kostní denzity byl použit celotělový denzitometr (DEXA) Hologic W (Hologic Inc., Waltham, MA, U.S.A.). Byla změřena kostní hustota (BMD) na L páteři a femuru (krček a celkový femur). Pro vyhodnocení byla použita nejhorší z tří naměřených hodnot Z skóre. Doporučeným referenčním souborem pro osteodenzitometr při výpočtu T-skóre a Z skóre byla databáze NHANES III. [20]. Pro statistické vyhodnocení získaných dat byl použit statistický software Stata, verze 10 [35]. Jako hodnotící metody byly použity korelační analýza a analýza rozptylu (ANOVA) na hladině statistické významnosti 5 %.

V předkládané studii bylo během 14 měsíců od února 2008 do dubna 2009 vyšetřeno 116 premenopauzálních žen užívajících GeK. Charakteristiky souboru jsou uvedeny v tabulce 2. Průměrný věk pacientek byl 39,7 roku (SD 5,3) v rozsahu intervalu 28 až 51 let. Doba užívání GeK byla průměrně 5,7 let (SD 1,8) s rozptylem 1 až 10,5 roku. Průměrná výška byla 169 cm (SD 6,5) s rozptylem 150 až 180 cm. Průměrná váha byla 69,4 kg v rozpětí 45 až 125 kg. Průměr BMI byl 25,2 (18,25 až 39,6). BMI v pásmu doporučovaném WHO tedy 18,5–24.99 (graf 1) mělo 55 osob, resp. 47,4 % zkoumaného souboru, v pásmu nadváhy (25,0–29,99) bylo 41 osob (35,3 %) [27]. Obezitu I. a II. stupně (BMI 30,0-40,0) jsme zaznamenali u 14 zkoumaných osob respektive 12 % souboru. BMI nižší než 20,0 bylo zjištěno u 6 žen (5,2 %) přičemž BMI >19, považovaného za rizikové pro osteoporózu, jsme zaznamenali jen u jedné ženy (výška 157 cm, váha 45 kg, BMI 18,2, doba užívání GeK 1 rok). 

Ze 116 vyšetřených pacientek mělo věku přiměřenou kostní kostní denzitu na femuru i páteři 58 osob (50 %). U ostatních, tedy u 58 nemocných (50 %) byla kostní denzita snížena pod věkovou normu (tedy Z skóre bylo menší než -1 SD alespoň na jednom měřeném místě – páteři, femuru, krčku femuru). U těchto osob bylo snížení zaznamenáno jen na femuru (na celkovém femuru a/nebo na krčku) u 14 nemocných, jen na páteři 18, na obou místech u 26 nemocných.

Hodnocení podle T-skóre (absolutní pokles vzhledem k mladým ženám) se u premenopauzálních žen nedoporučuje, nicméně u celkem 69 osob jsme zazanamenali hodnoty nižší než 1 SD. U 11 nemocných jsme zaznamenali pokles T-skóre pod -2,5 SD, což je u postmenopauzálních žen hranice osteoporózy (9,5 % ze všech vyšetřených; 10,1% z pacientek s patologickým Z-skóre).

Ve skupině žen s BMI nižším než 20 neměla žádná žena normální kostní denzitu. U žen s BMI 20,0-24,9 mělo denzitu hodnocenou jako osteopenie 31 žen a denzitu hodnocenou jako osteoporóza 6 žen. U žen s nadváhou bylo T-skóre v pásmu osteoporózy u 2 žen (4,9 % skupiny s nadváhou). U skupiny žen s obezitou byly hodnoty v pásmu osteopenie v 5 případech, osteoporotické hodnoty se u této skupině nevyskytly.

Z hlediska statistické významnosti jsme zjistili inverzní vztah mezi výškou BMI a denzitou kosti (BMD). S nižším BMI byly i hodnoty BMD nižší, a to jak mezi BMI a Z-skóre (p=0,0001)(obr. 1 a 2), tak BMI a T-skóre (p=0,0001). Korelace mezi délkou užívání GeK a denzitou kosti, a to jak na pátěři, tak na femuru, při hodnocení Z a T skóre nebyla statisticky signifikantní.

DISKUSE

Prevence osteoporózy u žen začíná již s nástupem menarche [2]. Kombinace správné výživy a dostatku fyzické aktivity optimalizuje dosaženou vrcholovou kostní hmotu (peak bone mass, tj. nejvyšší kostní hmotu, které žena za svůj život dosáhne, obvykle kolem 25 let věku). Normální funkce ovarií je pro dosažení dobré vrcholové kostní hmoty a pro její udržení v průběhu života také nezbytná. Pokles kostní hmoty je po dosažení vrcholové kostní hmoty celoživotní – do menopauzy pozvolný, po menopauze se urychluje. Pro prevenci osteoporózy po menopauze má význam HRT [16].

HAK je v současné době široce používanou antikoncepční metodou. Z hlediska kostní hmoty se zdá, že kombinovaná HAK je ke kosti neutrální [23, 24], pokud nejsou použity preparáty se zvláště nízkou dávkou estradiolu [32]. U gestagenní antikoncepce je otázka složitější a zdá se, že může mít na kostní denzitu negativní vliv.

Mnohé studie prokázaly u pacientek užívajících GeK snížení BMD [12]. Ztráta kostní hmoty činila 1–3 % ročně v závislosti na věku ženy [3, 9, 28]. Například Berenson [4] uvádí průměrnou ztrátu BMD 5,7 % za dva roky na L páteři [3]. Zdá se, že po vysazení GK dochází k alespoň částečnému opětovnému nárůstu kostní hmoty.

Situace u adolescentních pacientek je složitější než u žen dospělých. U mladých žen převažuje novotvorba kosti. Z pohledu formování kostní hmoty se jedná o kritické období, a z hlediska zdraví skeletu jde o kritické období, zvláště vulnerabilní k eventuálním nepříznivým vlivům. Vliv GeK během adolescence a časné dospělosti na kostní hmotu není zcela jasný [10, 29]. Podle zprávy americké FDA z roku 2004 dochází při užívání Depo--Provera k signifikantnímu poklesu kostní hmoty a obnovení BMD po vysazení nemusí být plně reverzibilní [38]. U pacientek s rizikovými faktory osteoporózy by proto aplikace této antikoncepční metody neměla být delší než jeden rok [1].

Také naše studie prokázala mezi uživatelkami GK výrazný podíl (polovinu) žen s kostní denzitou sníženou pod věkovou normu. U několika pacientek byl pokles denzity výrazný (pod -2,5 směrodatné odchylky). Naše výsledky potvrzují, že při předepisování gestagenní kontracepce je z hlediska kostního zdraví nutná opatrnost, a to zvláště u pacientek štíhlých (s nízkým BMI). Z literatury dále vyplývá nutná obezřetnost při předespisování GeK pacientkám mladým a pacientkám s rizikovými faktory osteoporózy. Změření kostní denzity na přístroji DEXA před užíváním a během užívání může pomoci při rozhodování.

ZÁVĚR

Prokázali jsme snížení kostní denzity pod věkovou normu u poloviny pacientek užívajících gestagenní kontracepci. Délka užívání GeK neměla na pokles denzity vliv. Vliv nízkého BMI na pokles denzity byl statisticky významný. Omezením studie byl relativně nízký počet probandek, věková struktura nepostihující ženy mezi 20–25 lety a absence kontrolní skupiny. I přes tyto skutečnosti dosažené výsledky potvrzují výstupy jiných publikovaných studií a ukazují na potřebu zvýšené pozornosti při předepisování gestagenní kontracepce z hlediska kostního zdraví. Zvýšenou pozornost je třeba věnovat zvláště ženám s nízkým BMI, ženám s dalšími rizikovými faktory osteoporózy a adolescentkám. Kostní denzitometrie může napomoci při rozhodování.

Mgr. Marek Bužga

Ústav fyziologie a patofyziologie FZS OU

Ostravská univerzita v Ostravě

Syllabova 19

703 00 Ostrava-Vítkovice

e-mail: marek.buzga@osu.cz