Kombinovaná léčba symptomů hyperaktivního měchýře anticholinergiky a alfalytiky u žen – pilotní studie

Overview

Úvod:
Symptomy hyperaktivního měchýře (overactive bladder –OAB) trpí asi 16 % dospělé populace v Evropě. Nejčastější a nejúčinnější léčbou je farmakoterapie anticholinergiky. V poslední době je podána řada důkazů in–vitro o vlivu alfalytik na detruzor.

Cílem studie je ověřit, zda mohou pacientky se symptomy hyperaktivního měchýře (prokazatelně bez přítomnosti subvezikální obstrukce) profitovat z kombinované léčby anticholinergikum + alfalytikum.

Materiál a metody:
Do pilotní studie bylo zahrnuto celkem 28 pacientek trpících symptomy OAB. Průměrný věk souboru byl 54,8 (42-77) let. Pacientky byly randomizovány do dvou skupin: jedna skupina pacientek byla léčena propiverinem v dávce 30 mg denně, druhá skupina pacientek byla léčena kombinací propiverin 30 mg denně + tamsulosin 0,4 mg denně.

Subjektivní spokojenost s léčbou byla hodnocena dotazníkem I-QoL. Semiobjektivní parametry byly získány rozborem třídenních mikčních deníků. Hodnotili jsme průměrný počet mikcí/24h., počet urgencí a mikční objem.Objektivně měřeným parametrem byl maximální mikční průtok (Qmax ).

Výsledky:
Ve skupině léčené propiverinem došlo k redukci frekvence o 2,833 (-23,43 %) oproti base-line, redukcí epizod urgencí o 1,417 (-36,22 %), nárůstu mikčního objemu o 33,333 ml (+19,14 %), nárůstu indexu kvality života o 22,583(+51,52 %) a nesignifikantnímu nárůstu Q_max o 0,17 ml/s (+ 0,58 %). Ve skupině léčené kombinací anticholinergika s alfalytikem došlo k redukci frekvence o 3,813 (-30,48 %) oproti base-line, redukci epizod urgencí o 1,875 (-45,52 %), nárůstu mikčního objemu o 51,250 ml (+26,88 %), nárůstu indexu kvality života o 33,438 (+76,0 %) a nesignifikantnímu nárůstu Q_max o 2,13 ml/s (+ 7,87 %). Při porovnání změn parametrů v obou skupinách nebyly nalezeny statisticky signifikantní rozdíly s výjimkou indexu kvality života.

Závěr:
Výsledky pilotní studie neprokázaly statisticky vyšší účinnost kombinované terapie anticholinergika s alfa-lytikem oproti monoterapii anticholinergikem. K definitivnímu zhodnocení je třeba provedení velkých randomizovaných placebem kontrolovaných studií.

Klíčová slova:
symptomy dolních močových cest, hyperaktivní měchýř, anticholinergika, alfalytika.

ÚVOD

Symptomy dolních močových cest (DMC) zahrnují jímací symptomy, jako je frekvence, urgence, urgentní inkontinence, nykturie (symptomy hyperaktivního měchýře) a symptomy evakuační (slabý proud, přerušovaný proud, tlačení při močení atd.).

Symptomy hyperaktivního měchýře (overactive bladder – OAB) trpí asi 16 % dospělé populace v Evropě. Nejčastější a nejúčinnější léčbou je farmakoterapie anticholinergiky [8].

Alfalytika (blokátory α₁-adrenoreceptorů) jsou lékem volby u mikčních a jímacích symptomů u mužů s benigní hyperplazií prostaty (BPH). U těchto pacientů se pokládal donedávna rozvoj symptomů hyperaktivního měchýře za přímý důsledek reakce detruzoru močového měchýře na subvezikální obstrukci prostatou. Vzhledem k tomu, že denzita α₁-adrenoreceptorů je nejvyšší v oblasti hrdla močového měchýře, byl účinek alfalytik na symptomy močového měchýře dáván do souvislosti s jejich relaxačním účinkem na hladkou svalovinu hrdla měchýře, a tím ovlivněním tzv. dynamické složky obstrukce při (BPH). Je však známo, že alfalytika nezlepšují jen obstrukční příznaky DMC, ale i symptomy OAB. Ve velké metaanalýze 52 placebem kontrolovaných randomizovaných studií bylo prokázáno zlepšení symptomů DMC (obstrukčních i iritačních) o 35 % při zcela nevýznamném zlepšení objektivních známek obstrukce (nárůst hodnoty maximálního průtoku moči o 1,8-2,5 ml/s) [4]. V poslední době se množí důkazy o přímé úloze α₁-adrenoreceptorů v modulaci aktivity detruzoru, a to nejspíše na supraspinální úrovni [1].

Navíc je prokázán účinek alfalytik na senzorické nervy urotelu prostřednictvím uvolňování oxidu dusného a animální studie prokázaly i antidiuretický účinek alfalytik [2, 5].

Spekuluje se i o tom, že adrenergní receptory hrají významnou roli v regulaci aktivity detruzoru zejména u starší populace v souvislosti se strukturálními změnami detruzoru [3].

Teoretických a experimentálních poznatků o tom, že adrenoreceptory modulují činnost DMC včetně detruzoru několika mechanismy a na několika úrovních, je dost, údaje o možných klinických konsekvencích u pacientů s OAB jsou však zatím výjimečné.

Cílem studie je ověřit, zda mohou pacientky se symptomy hyperaktivního měchýře (prokazatelně bez přítomnosti subvezikální obstrukce) profitovat z kombinované léčby anticholinergikum + alfalytikum.

SOUBOR PACIENTEK A METODIKA

Design studie

V rámci studie byly plánovány celkem 3 návštěvy – screeningová (-1 týden – V1), randomizační (0 – V2) a hodnotící (+ 8 týdnů – V3). Při randomizační návštěvě byly pacientky randomizovány podle ročníku narození: pacientky s lichým rokem narození byly následně léčeny propiverinem v dávce 30 mg denně, pacientky se sudým rokem narození byly následně léčeny kombinací propiverin 30 mg denně + tamsulosin 0,4 mg denně.

Provedení studie bylo schváleno lokální etickou komisí, studie byla provedena v souladu s Helsinskou deklarací a zásadami správné klinické praxe.

Pacientky

Do pilotní studie bylo zahrnuto celkem 28 pacientek starších 18 let trpících symptomy hyperaktivního měchýře. Průměrný věk souboru byl 54,8 (42-77) let.

Hlavními inkluzními kritérii bylo trvání symptomů OAB déle než 3 měsíce, více než 8 mikcí za den, resp. více než 24 mikcí za 3 dny, více než 3 epizody urgencí s nebo bez urgentní inkontinence za 3 dny, písemný informovaný souhlas.

Vylučovací kritéria pro zařazení byla podobná jako v jiných studiích věnujících se problematice OAB: klinicky dominující stresová inkontinence moči, infekce dolních cest močových, intersticiální cystitida, neobjasněná hematurie, stavy po radiační léčbě pánve, maligní onemocnění, závažná renální a hepatální onemocnění, výtoková obstrukce s rizikem močové retence, přítomnost permanentního katétru, evakuace moči intermitentní katetrizací a polyurie nad 3000 ml/24 h.

Pokud byly pacientky léčeny anticholinergiky před vstupem do studie, byla tato vysazena nejpozději v den návštěvy V1.

Základní charakteristiky souboru shrnuje tabulka 1.

Hodnocené parametry

Efektivita léčby byla hodnocena subjektivními, semiobjektivními a objektivními parametry. Subjektivní spokojenost s léčbou byla hodnocena dotazníkem I-QoL (čím větší index, tím větší spokojenost s léčbou). Semiobjektivní parametry byly získány rozborem třídenních mikčních deníků. Hodnotili jsme průměrný počet mikcí/24h, počet urgencí a mikční objem (MV). Objektivně měřeným parametrem byl maximální mikční průtok (Q_max). Všechny parametry byly hodnoceny na 2. návštěvě (base-line) a 3. návštěvě.

Analýza dat

Ke statistickému hodnocení dat byl užit párový Studentův t-test. Změny sledovaných veličin mezi oběma skupinami pacientek byly porovnány dvouvýběrovým t testem.

VÝSLEDKY

Tabulka 2 shrnuje výsledky ve skupině pacientek léčených propiverinem. Statisticky významného zlepšení bylo dosaženo ve všech sledovaných veličinách s výjimkou maximálního mikčního průtoku (Q_max).

Tabulka 3 uvádí výsledky dosažené ve skupině pacientek léčených kombinací propiverinu s tamsulosinem. I zde bylo pozorováno zlepšení ve všech parametrech mimo maximálního mikčního průtoku. Dosažené rozdíly jsou statisticky významnější, než ve skupině pacientek léčených pouze propiverinem.

DISKUSE

Problematice hyperaktivního měchýře je v poslední době věnována velká pozornost. Farmakologickou léčbou první volby jsou anticholinergika.

Účinek alfalytik na dolní močové cesty je znám, dosud však byl zkoumán zejména jejich vliv na subvezikální obstrukci. Teprve v poslední době byl in vitro prokázán vliv alfalytik na detruzor, a to nejspíše na supraspinální úrovni. Údajů o klinickém využití alfalytik v léčbě symptomů DMC u mužů se subvezikální obstrukcí je dostatek, naopak studie zabývající se využitím účinků alfalytik u žen s OAB je minimum.

Pravděpodobně první referoval o užití alfalytika terazosinu v léčbě symptomů DMC u žen v roce 1995 Lepor. Ve své studii na 29 ženách nepozoroval rozdíly v symptomovém skóre ve skupině žen léčených terazosinem oproti placebu. V této studii však nejsou sledované symptomy definovány podle současných kritérií a studie je z dnešního pohledu obsolentní [6].

Slavov a Dimitrov podávali alfalytikum doxazosin u 42 pacientek se symptomy DMC. Zlepšení udávají u 64% pacientek. Problémem této studie je velmi nehomogenní soubor pacientek, rovněž tato studie hodnotí jímací a evakuační symptomy dohromady, proto je interpretace výsledků obtížná [10].

Serels a Stein srovnávali ve své otevřené „cross-over“ studii u 34 žen se symptomy DMC podávání anticholinergika hyoscyamin a alfalytika doxazosin. Při monoterapii (ať už anticholinergikem, nebo alfalytikem) udávalo zlepšení symptomů 68 % žen, při kombinační léčbě udávalo zlepšení až 77 % pacientek [9].

Placebem kontrolovaná studie Lowa hodnotí efekt alfalytika terazosinu na symptomy DMC v souboru 100 pacientek. Zlepšení symptomového skóre dosáhl u 80 % pacientek léčených terazosinem oproti 55 % pacientek léčených placebem [7].

Předkládaná práce je první studií, která je zaměřena na selektovanou skupinu pacientek se symptomy hyperaktivního měchýře. Jedná se o pilotní studii, proto chybí placebová větev.

Dosažené výsledky nedokazují lepší účinnost kombinované terapie anticholinergika s alfalytikem oproti monoterapii anticholinergikem. Byl sice zanamenán statisticky významný rozdíl v nárůstu indexu kvality života ve skupině pacientek léčených kombinovanou terapií, ten však mohl být ovlivněn tzv. placebo efektem. Ke zhodnocení terapeutického potenciálu alfalytik v terapii OAB je třeba provedení velkých randomizovaných placebem kontrolovaných studií. Je zajímavé upozornit, podávání alfalytika se neprojevilo na změně maximálního mikčního průtoku. To může podporovat hypotézu, že alfalytika ovlivňují detruzor nepřímo, nejspíše na supraspinální úrovni.

ZÁVĚR

Komplex symptomů hyperaktivního měchýře je jedním z nejaktuálnějších problémů současné urologie a urogynekologie. Možnostem léčby hyperaktivního měchýře se věnuje stále větší pozornost. Výsledky naší pilotní studie nedokazují jednoznačně vyšší účinnost kombinované terapie anticholinergika s alfalytikem oproti monoterapii anticholinergikem. K definitivnímu zhodnocení je třeba provedení velkých randomizovaných placebem kontrolovaných studií.

MUDr. Jan Krhut, Ph.D.

Urologické oddělení FN

708 52 Ostrava – Poruba

e-mail: jan.krhut@fnspo.cz