Novinky v patofyziologii a managementu předčasného porodu

Overview

Cíl práce:
Shrnutí současných znalostí o patofyziologii předčasného porodu a uvedení znalostí o této problematice do klinické praxe.

Typ studie:
Přehledový článek.

Název a sídlo pracoviště:
Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN v Praze.

Metodika:
Zpracování údajů z literatury.

Závěr:
Infekce v porodních cestách má zřejmě nejdůležitější úlohu v etiopatogenezi předčasného porodu a biochemické změny s ní spojené výrazně ovlivňují perinatální morbiditu a mortalitu. Další možné příčiny, především porucha metabolismu hormonů a uteroplacentární ischémie jsou intenzivně studovány. Vlastním patogenetickým procesem předčasného porodu je zánět. Tento proces se týká matky i plodu. Fetální zánětlivá odpověď (FIRS) – může probíhat i bez mateřské odpovědi – je spojena s výrazně vyšší perinatální morbiditou. FIRS je charakterizován definovanými laboratorními, histologickými a klinickými kritérii. Efektivní primární prevence předčasného porodu v současné době neexistuje. Senzitivita a specificita dosud využívaných laboratorních markerů je nízká. Výzkum je proto zaměřen na hledání nových markerů zánětu ve snaze včas identifikovat skupinu těhotných žen s vysokým rizikem předčasného porodu a fetálního zánětu. Vyhledávání rizikových žen pomocí nových laboratorních a ultrazvukových vyšetření patří mezi nejvýznamnější kroky v sekundární a terciární prevenci předčasného porodu. Probíhá intenzivní výzkum možných spouštěcích mechanismů předčasného porodu, včetně mnoha typů genů, které by mohly mít souvislost s procesem předčasného porodu. V péči o těhotné uplaňujeme nové znalosti o patofyziologii, především úloze trombofilií a gestagenů. V perinatálním managementu předčasného porodu postupujeme dle zásad „evidence based medicine“ a přehodnocujeme význam tokolytik, antibiotik a kortikoidů.

Klíčová slova:
předčasný porod, předčasný odtok plodové vody, fetální zánět, markery zánětu, trombofilie, gestageny.

ÚVOD

Narůstající objem informací o patofyziologických mechanismech předčasného porodu umožňuje začlenit do jeho managementu nové diagnostické a terapeutické postupy. V současné době předpokládáme v etiopatogenezi předčasného porodu účast následujících procesů:

1. infekce,
2. uteroplacentární ischémie,
3. porucha imunologické tolerance plodu matkou (fetus as a allograft),
4. alergie,
5. nadměrné rozpětí dělohy,
6. inkompetence děložního hrdla,
7. porucha metabolismu gestagenu a CRH.

Základním patogenetickým procesem předčasného porodu je zánět. Byly publikovány četné práce, ve kterých byly předloženy důkazy o vztahu výše uvedených mechanismů k spuštění zánětlivého procesu / předčasného porodu.

V současnosti hovoříme o syndromu předčasného porodu, v etiopatogenezi se může uplatňovat více příčin, předpokládáme, že se mohou vzájemně kombinovat [41].

Za pozornost stojí především první tři jmenované, tj. infekce, uteroplacentární ischémie a porucha metabolismu hormonů, především gestagenů. Za nejvýznamnější příčinu předčasného porodu považujeme infekci – dostupná data však ukazují, že samotné infekční agens nestačí k spuštění procesu předčasného porodu, musí být navíc přítomna genetická predispozice (interakce genů s prostředím) [42].

PATOFYZIOLOGIE PŘEDČASNÉHO PORODU

1. Infekce a předčasný porod

Působením mikroorganismů se rozvíjí fetální a/nebo mateřská zánětlivá odpověď – chorionamnioitida, funisitida, a především Fetal Inlammatory Response Syndrome – FIRS [15].

Souhrnně hovoříme o intraamniálním zánětu. Pojem FIRS nemá dosud přesný český ekvivalent, nejčastěji se používá spojení fetální zánět, analogií je SIRS u dospělých (systémová zánětlivá odpověď – Systematic Inflammatory Response Syndrome). Plody s fetální zánětlivou odpovědí mají vyšší perinatální morbiditu, především intraventrikulární hemoragii (IVH) těžkého stupně (III. a IV.), periventrikulární leukomalacii, nekrotizující enterokolitidu, bronchopulmonární dysplazii, myokardiální dysfunkci, neonatální sepsi a předčasný porod u nich nastává častěji než u plodů bez zánětlivé odpovědi. U plodů s elevací interleukinu 6 v pupečníkové krvi je následně post partum významně častěji diagnostikována funisitis (zánět pupečníku), která je považována za histologický projev FIRS. V současné době se za základní kritérium považuje především elevace cytokinů (především interleukinu 6) a zvýšená hladina nezralých forem neutrofilních granulocytů a CRP v pupečníkové krvi získané po porodu plodu, histologické (funisitida, chorionamnioitida) a klinické koreláty uvedené výše. Prenatálně (v experimentu) je diagnostickým kritériem elevace interleukinu 6 z pupečníkové krve získané při kordocentéze [21].

V patogenezi předčasného porodu se uplatňují především cytokiny, matrixmetalloproteinázy a prostaglandiny [20, 43].

Spouštěcí roli mají především patern recognition receptors – PRR (není přesný český ekvivalent). Tyto receptory umí identifikovat určité molekulární struktury společné většině mikroorganismů. Stejně tak ale váží „nebezpečné signály“ z poškozených tkání – produkty oxidativního stresu (možná cesta „neinfekčního“ původu předčasného porodu). Nejvýznamnější podskupinu představují toll-like receptory, TLR. Navázáním ligandu na PRR/TLR receptory dochází k aktivaci nukleárního faktoru kappa B, jeho stimulaci provází stimulace transkripce genů pro cytokiny, matrixmetalloproteinázy a růstové faktory [40]. Některé z cytokinů mají prozánětlivé účinky, např. interleukin 6, 8, některé protizánětlivé, např. interleukin 10, u některých se jejich úloha mění dynamicky v průběhu zánětu, např. TGF – trasforming growth factor. Interleukin 10 je považován za jeden z klíčových v „udržení“ těhotenství [22]. TGF – beta1 představuje jeden z cytokinů startovací fáze zánětu, zároveň je studován v souvislosti s tolerancí plodu matkou [45].

Základními klinickými projevy zánětu v porodních cestách jsou děložní kontrakce a změny děložního hrdla vedoucí k předčasnému porodu a předčasný odtok plodové vody (dále PROM – prelabour/premature rupture of membranes). Jednotlivé projevy mohou být vzájemně provázány. U všech klinických projevů může probíhat fetální zánět – FIRS. Možnosti prenatální diagnostiky intraamniální infekce/zánětu jsou omezené. Primární prevence předčasného porodu zatím neexistuje. Sekundární prevenci představuje vymezení rizikové skupiny těhotných. Na základě včasné identifikace rizikové skupiny žen lze provedením příslušných opatření oddálit předčasný porod.

Klinicky se intraamniální zánět většinou projeví až při pokročilém průběhu, naším cílem je ho odhalit včas. Při hrozícím či již probíhajícím předčasném porodu, především při předčasném odtoku plodové vody (Prelabor/Premature Rupture of Membranes – PROM), musíme vždy vyloučit intraamniální infekci/zánět při přijetí na porodní sál. Senzitivita dosud prováděných vyšetření, tj. stanovení diferenciálního počtu neutrofilních granulocytů a CRP ze séra matky je poměrně nízká, navíc tato vyšetření vypovídají především o kompartmentu matky. Dle různých studií je zřejmé, že v některých případech vzniká infekce/zánět plodu (FIRS), i když není přítomna mateřská zánětlivá odpověď např. na mikrobiální kolonizaci [53].

Interpretace výsledku kultivace z porodních cest je složitá – jde o kolonizaci porodních cest mikroby nebo o příčinu intraamniálního zánětu? Mikrobiální osídlení porodních cest nemusí být vždy spojeno s rizikem předčasného porodu, v určitých případech však může zhoršit perinatální morbiditu a mortalitu. Rutinní přeléčení asymptomatického výskytu mikrobů v porodních cestách nevede ke snížení incidence předčasného porodu [46].

Zatímco při již prokázaném odtoku plodové vody - PROM (Premature Rupture Of Mebranes) je nemožné spolehlivě prokázat, jestli je současná přítomnost bakterií v porodních cestách v příčinné souvislosti s procesem předčasného porodu nebo jde o pouhé osídlení porodních cest, prenatálně v diagnostice pomáhá ultrazvukové vyšetření.

Ultrazvukové hodnocení děložního čípku vaginální sondou – cervikometrie - může pomoci odlišit infekci plodových obalů, vody a placenty od prosté kolonizace. Mikrobiální osídlení plodové vody (Microbial Invasion of Amniotic Cavity - MIAC) je spojeno s kvalitativními (funelling) i kvantitativními (zkracování) změnami děložního hrdla. Tyto změny označujeme jako cervikální insuficienci. Intraamniální přítomnost mikroorganismů nalézáme až u cca 80 % pacientek s akutní cervikální insuficiencí [33].

Cílem současného výzkumu je „přiblížit se“ kompartmentu plodu a zpřesnit diagnostiku intraamniální infekce/zánětu.

Nejvyšší senzitivitu v rámci experimentu představují hladiny prozánětlivých cytokinů (interleukinu 6, 8 a 18) a matrixmetalloproteináz (MMP – 8,9) z plodové vody, vyšetření však je invazivní a zatížené vlastním rizikem komplikací [2, 4]. Elevace interleukinu-6 a MMP-8 v plodové vodě vypovídá o probíhající intraamniální infekci/zánětu lépe než prostá kultivace plodové vody.

Stanovení MMP-8 je u předčasného porodu již k dispozici ve formě bedside testu k hodnocení probíhajícího intraamniálního zánětu. Bedside test představuje rychlé semikvantitativní hodnocení přítomnosti sledovaného parametru. Test pro stanovení MMP – 8 je využíván při předčasném odtoku plodové vody – PROM [37].

Část výzkumu je zaměřena na studium sérových mateřských a pupečníkových parametrů, které mohou mít vztah ke vzniku předčasného porodu a rozvoji FIRS. Jedním z nich je studium sRAGE. sRAGE je solubilní receptor pro produkty pokročilé glykace – AGE (advanced glycation end products - produkty oxidativního stresu). Jde o molekulu ze superrodiny imunoglobulinů, jejímž ligandem jsou mj. výše uvedené produkty oxidativního stresu vznikající v průběhu zánětu. RAGE se vyskytuje v solubilní formě (sRAGE) a formě transmebránové (RAGE). RAGE je exprimován na povrchu řady buněk (makrofágy, monocyty, endoteliální buňky aj.). Po interakci AGEs s transmebránovým receptorem RAGE je spuštěna signální kaskáda zahrnující p21ras, MAP-kinázu a následuje aktivace nukleárního faktoru kappaB. Po jeho aktivaci dochází ke stimulaci transkripce genů pro cytokiny a růstové faktory. Sérová, solubilní forma RAGE - sRAGE je studována v souvislosti s inhibicí zánětu. Vysoké koncentrace sRAGE mohou mít protektivní úlohu před rozvojem zánětu [4, 24].

Významnou oblast představuje i studium genetické predispozice k předčasnému porodu, jak je uvedeno výše, důležité je studium kandidátních genů, např. studium polymorfismu cytokinů, sRAGE, TLR. Některé práce poukazují význam interakce genů s prostředím. Práce Romera se zabývá vztahem polymorfismu pro cytokin TNF-alfa (alela 2) a výskytem bakteriální vaginózy k předčasnému porodu. Podává v ní důkaz o tom, že ženy s mutací genu pro TNF-alfa a současně se vyskytující bakteriální vaginózou mají 10krát vyšší riziko předčasného porodu než ženy s bakteriální vaginózou bez výše uvedené mutace [42].

2. Uteroplacentární ischémie

Problematika účasti uteroplacentární ischémie v etiopatogenezi předčasného porodu představuje poměrně nově studovanou oblast. První práci zabývající se tímto tématem publikoval opět tým profesora Romera [1].

Z dalších studií v poslední době přibývají důkazy o vztahu mezi trombofiliemi a předčasným porodem. Při kongenitálních (trombofilní mutace) či získaných (anfifosfolipidový syndrom) trombofilních stavech předpokládáme nadměrnou koagulační aktivitu, která může ovlivnit mikrocirkulaci na úrovni placenty a zde vznikající dysfunkce endotelu spustí sled biochemických procesů, které vyústí v předčasný porod. Předpokládáme aktivaci PRR, jak je uvedeno výše. Přesný mechanismus však dosud není popsán. Z trombofilií představují nejvýznamnější leidenská mutace, mutace koagulačního faktoru II - protrombinu a antifosfolipidový syndrom. Tyto poruchy srážlivosti hrají roli i v dalších patologických stavech v těhotenství, jako jsou tromboembolie, intrauterinní úmrtí plodu, intrauterinní růstová restrikce (IUGR), abrupce placenty, těžká preeklampsie a opakované spontánní potraty (lze najít důkazy o úloze trombofilií v literatuře). Donedávna nebyla považována za významnou mutace MTHFR. Současné práce ukazují, že i tato porucha metabolismu kyseliny listové může být spojena, pravděpodobně v kombinaci s dalšími faktory, s předčasným porodem. Metabolickou přeměnou vzniká z kyseliny listové aktivní vitamin – 4-tetrahydrofolát (4 THF- metafolin). Jedním z enzymů, které se podílejí na zpracování, je methyltetrahydrofolát reduktáza (MTHFR). Polymorfismy genů pro MTHFR jsou spojeny se snížením její enzymatické aktivity, především v homozygotní konstituci, tím se snižuje tvorba aktivního metabolitu kyseliny listové, 4-THF. 4-THF představuje katalyzátor remetylace methioninu na homocystein. Při jeho nedostatku (mutace MTHFR) „vázne“ přeměna homocysteinu – ten se pak hromadí v těle. Vzestup hladiny homocysteinu je spojen s poškozením endotelu. Hyperhomocysteinémie představuje významný rizikový faktor aterosklerózy. U nositelek MTHFR mutací předpokládáme, že výše uvedený mechanismus může stát za poškozením placentární mikrocirkulace a všemi dalšími souvislostmi s tím spojenými (potrat, předčasný porod, IUGR, syndrom náhlého úmrtí). Tato oblast je nyní intenzivně studována, zatím chybí větší studie [5, 9, 36].

Máme k dispozici důkazy o vztahu absolutního (nedostatečný přívod) či relativního (MTHFR) nedostatku kyseliny listové a vrozených vad plodu. Zvýšení koncentrace „toxického“ homocysteinu v těle je považováno za jednu z hlavních příčin vzniku vrozených vad neurální trubice a srdce [51].

3. Úloha gestagenů

Děloha patří mezi orgány složené z hladké svaloviny, pro její fyziologii platí stejná pravidla jako pro ostatní lidské orgány stejného složení. Přesto mají některé biochemické pochody v ní probíhající specifické rysy. Abychom mohli pochopit patofyziologické procesy, je nejprve nutné připomenout základní rysy její fyziologie.

Podstatou její funkce je kontrakce, která vzniká interakcí aktinu a myozinu – proteinů svalových buněk – myocytů. Jednotlivé myocyty jsou propojeny pomocí gap a tight junctions, čímž dochází ke koordinaci a synchronizaci kontrakcí v rámci celé dělohy. Klíčovým procesem interakce aktinu a myozinu je fosforylace myozinu pomocí myozinkinázy. Pro aktivaci myozinkinázy je nezbytný komplex calmodulin a ionty vápníku. Homeostáza vápenatých iontů má klíčovou úlohu v aktivitě myocytů. Intracelulární hladiny vápníku jsou regulovány dvěma mechanismy: influxem buněčnou membránou a uvolňováním ze zásobních míst myocytů (sarkoplazmatické retikulum). Ionty vápníku vstupují do buněk nejméně dvěmi cestami : napětově závislými – pomocí depolarizace buněčné membrány a napěťově nezávislými kanály – stimulací receptorů příslušnými agonisty či blokádou antagonisty. Receptory jsou na membránách vytvářeny působením ovariálních a placentárních steroidů. Působením progesteronu dochází k vytváření receptorů 2. typu = beta-adrenergní receptory. Působením estradiolu se tvoří receptory 1. typu = alfa-adrenergní, muskarinergní, cholinergní, oxytocinové, prostaglandinové. Vstup kalcia do buněk je stimulován agonisty receptorů 1. typu. Po kontrakci následuje návrat iontů vápníku proti koncentračnímu spádu do původních stanovišť za pomoci ATP pumpy. Návrat kalcia je stimulován agonisty receptorů 2. typu – beta-mimetiky a magneziem Důležitá je také regulace myozinkinázy pomocí cAMP (cyklického adenozinmonofosfátu), který inhibuje její funkci. Hladiny cAMP jsou zvyšovány stimulací beta-adrenergních receptorů 1. typu, tedy např. beta-mimetiky. Na množství receptorů a koncentraci příslušných agonistů a antagonistů závisí přesun iontů vápníku do cytoplazmy a z ní a tím aktivace a relaxace kontraktilního systému.

Děložní kontraktilita se v průběhu těhotenství a s nástupem porodu neustále mění a vyvíjí. Po klidovém těhotenském období, ve kterém převažuje inhibice děložní aktivity, nastává v rámci úvodu porodu iniciace děložní činnosti, která je spojena s expresí tzv. CAP genů (contraction-associated protein), nezbytných pro vývoj děložní kontraktility. Expresí CAP genů je produkován důležitý protein – Connexin-43 – hlavní „stavební kámen“ gap junctions a receptorů. Podílí se i na struktuře iontových kanálů. Regulace děložní činnosti v klidovém těhotenském období – zajištění klidového napětí děložní svaloviny – je v současné době stále studována. Nejvýznamnější látky, které se v souvislosti s touto regulací diskutují, jsou progesteron, relaxin, prostacyklin (PGI₂), oxid dusný a CRH (kortikotropin-releasing hormon). Působením těchto látek dochází ke zvyšování intracelulárního cAMP, který jednak inhibuje uvolňování iontů vápníku z intracelulárních zásob, jednak inhibuje myozinkinásu, jak je již uvedeno výše. Děložní aktivita ale přesto nadále přirozeně probíhá, tzv. Braxton Hixovy kontrakce probíhají hlavně v druhé polovině těhotenství. Těhotné je mohou vnímat jako nepravidelné „tvrdnutí“ či ojedinělé pobolívání břicha.

Po této přípravné, iniciační fázi je v rámci probíhající první a druhé doby porodní myometrium stimulováno různými látkami – uterotoniky – oxytocinem, prostaglandiny a pravděpodobně též CRH. Po vypuzení plodu a placenty je děloha stimulována především oxytocinem.

Zvláštní roli představují prostaglandiny. Jsou produkovány pomocí enzymu prostaglandinsyntázy (PGHS) z kyseliny arachidonové v buňkách amnia, choria, deciduy i myometria. Podle posledních výzkumů je aktivita tohoto hormonu řízena CRH, pravděpodobně placentárního původu [17].

Množství a produkce prostaglandinů – poměr aktivně působících látek a jejich metabolitů je – v plodových obalech a placentě řízeno pomocí enzymu prostaglandindehydrogenázy (PGDH). Její aktivita je stimulována endogenními kortikoidy a inhibována progesteronem.

Progesteron je nejvýznamnější hormon v „udržení“ těhotenství. V předchozím odstavci je popsána úloha progesteronu produkovaného placentou v rámci fyziologie. Z in vitro i in vivo důkazů vyplývá, že inhibuje děložní kontraktilitu. Přesný vztah jeho hladin a regulace počtu receptorů k počátku porodu (ať už předčasného či termínového) dosud není znám.

První zprávy o vztahu aditivního podávání gestagenů těhotným k prevenci předčasného porodu jsou k dispozici z různých studií již z 60.-80. let minulého století. Tyto studie zřejmě nebyly kvalitně postaveny,výsledky byly sporné, jejich závěry nebyly v praxi příliš využívány. Metaanalýza výzkumých prací v roce 1990 ukázala, že by gestageny mohly mít příznivý efekt v snížení rizika předčasného porodu [27]. Opravdovým posunem v této oblasti byly až práce Meise, Da Fonnsecy a De Franca, které ukázaly ve srovnání s placebem signifikatní pokles výskytu předčasného porodu při podávání gestagenů vaginálně či orálně [10, 11, 12, 34].

Studie měly klinický charakter, žádná z nich nedokázala spolehlivě osvětlit mechanismus působení dodávaných gestagenů. Nejnověji se jeví jako velmi nadějný výzkum vztahu poruchy metabolismu a působení gestagenů a zracích pochodů v děložním hrdle. Ze zvířecí studie na březích myších vyplývá ovlivnění exprese některých genů gestageny, konkrétně medroxyprogesteronacetátem a progesteronem [52]. Protein claudin (24 různých druhů) patří mezi nejvýznamnější transmembránové molekuly mezibuněčných spojení – tight junctions (volný český překlad „těsné spojení). Tight junctions představují struktury, které zprostředkovávají mezibuněčnou komunikaci. Z jedné práce na zvířatech vyplynul závěr, že během předčasného i termínového porodu dochází ke snížení exprese genu pro claudin v epiteliálních buňkách cervixu [32]. Studie Timmonse a kol. přináší důkaz o upregulaci genu pro claudin, a tedy zvýšení jeho exprese po podání gestagenů. Přestože se jedná o zvířecí model, je možné říci, že se claudiny klíčovým způsobem podílí na zracích pochodech v děložním hrdle. Práce podporuje předpoklad, že podání gestagenů může být preventivním opatřením v případech rizika předčasného porodu [49].

4. Porucha imunologické tolerance plodu matkou

Účast abnormálních imunologických pochodů v etiopatogenezi předčasného porodu je již řadu let studována. Jsou k dispozici četné důkazy (na molekulární i genetické úrovni), které podporují předpoklad, že předčasný porod a/nebo opakované potraty mohou probíhat na podkladě poruchy imunologické tolerance plodu matkou. Klasické transplantační teorie ale neposkytují přijatelné vysvětlení. Základním mechanismem tolerance plodu matkou je „křehká“ rovnováha downregulace a upregulace hlavních antigenů MHC systému (Major Histocompatibility Complex = hlavní histokompaktibilní systém) [47]. Zatímco jsou geny pro antigeny HLA-A a -B třídy I buňkami trofoblastu downregulovány (geny nejsou exprimovány), probíhá v těhotenství exprese genů pro antigeny třídy HLA-G, které chrání plod před rozpoznáním mateřskou imunitou [23]. Neadekvátní identifikace fetálních antigenů matkou, abnormální exprese genů u plodu a/nebo matky může vést k selhání „udržení“ těhotenství. Celá řada dalších prací se zabývá mezičlánky imunitní odpovědi na různých úrovních. Ve studiích na zvířatech byla například zjištěna snížená exprese galektinu-1 (imunoregulační protein) u opakovaných fetálních ztrát.

Řada autoimunitních chorob je – při nekorigovanému průběhu – též spojena s vyšším rizikem předčasného porodu. Mezi nejčastější patří ulcerózní colitida, lupus erythematodes, imunopatologie štítné žlázy (protilátky proti TRAK, TPO) aj. Přesné souvislosti ale zatím nejsou známy [3, 48].

5. Alergie

Pro účast alergie v patofyziologii předčasného porodu svědčí několik důkazů vyplývajících z různých prací. Víme například, že děloha je bohatým zdrojem mastocytů – jedněch z „výkonných“ buněk alergické reakce. Farmakologická degranulace mastocytů vede indukci děložní činnosti, především vyplavením prostaglandinů [18]. V další práci je popisován výskyt eozinofilních granulocytů v plodové vodě získané od žen s předčasným porodem proti kontrolní skupině žen. Přítomnost eozinofilů podporuje přítomnost abormální imunitní/alergické odpovědi jako jedné z cest vedoucích k předčasnému porodu, nicméně, zatím se nepodařilo nalézt antigen tuto reakci spouštějící [6]. Otázkou zůstává možná úloha antihistaminik v prevenci tohoto typu předčasného porodu.

6. Nadměrné rozpětí dělohy

Vrozené vady dělohy, polyhydramnion a vícečetná těhotenství jsou spojena s rizikem předčasného porodu. Intrauterinní tlak zůstává navzdory růstu dělohy relativně konstantní v průběhu celého těhotenství. Tento jev je připisován především působení progesteronu s endogenními „relaxátory“ myometria, především oxidu dusnatému (NO). Nadměrné rozpětí navozené výše uvedenými situacemi však vede ke zvýšení kontraktility myometria, uvolnění prostaglandinů, expresi proteinů gap junctions, především výše Connexinu-43. Podobně dochází nadměrným rozpětím amniochoria k mechanickému narušení plodových obalů, které může vyústit v PROM. Tato cesta k předčasnému porodu je zatím nejhůře ovlivnitelná.

7. Inkompetence děložního hrdla

Nedostatečná uzávěrová schopnost děložního hrdla se u těhotných vyskytuje v různých formách. Tato diagnóza je spojena s druhotrimestrálními aborty i předčasným porodem, ale stejně tak pravděpodobně i s překotným porodem v termínu. Mezi vrozené příčiny patří vzácná hypoplazie děložního hrdla a expozice matky diethylstylbestrolem (DES). Získaná nedostatečnost má původ především v předchozím zákroku na děložním hrdle. Příkladem jsou konizace a opakované dilatace děložního hrdla spojené s ukončením těhotenství (umělá přerušení těhotenství). Další možný mechanismus představuje intrauterinní infekce (MIAC). Jak je již zmíněno výše, vysoké procento žen s MIAC má současně inkompetenci děložního hrdla.

Z těchto poznatků vyplývá i změna náhledu na využití stehu děložního hrdla – cerclage. Metaanalýza provedená Romerem měla za cíl zodpovědět otázku, jaká je úloha cerkláže v sekundární prevenci předčasného porodu. Výsledky jeho práce nepřinesly spolehlivé důkazy o tom, že by rutinní provedení plánované cerkláže děložního hrdla asi do 23. týdne těhotenství zlepšilo výsledky péče u žen s vysokým rizikem předčasného porodu vyplývajícím z anamnézy (předčasný porod či opakované potraty v anamnéze). Doporučuje selektivně indikovat k tomuto výkonu ženy, u nichž dochází k dynamickým změnám hodnot ultrazvukové cervikometrie. Pochybnosti však nadále přetrvávají i v této situaci, vzhledem k vysoké incidenci MIAC. Do budoucna lze předpokládat, že rozhodnutí o indikaci k výkonu bude záležet na ověření přítomnosti MIAC. Neinvazivním způsobem zatím není možné intrauterinní mikrobiální kolonizaci/infekci spolehlivě vyloučit. Romero navrhuje využívat hodnocení hladiny interleukinu 8 v cervikálním hlenu v kombinaci s ultrazvukovou cervikometrií. Při nízkých hladinách interleukinu 8, a tedy nízkém riziku intrauterinní infekce lze ženám při zkracování čípku cerclage nabídnout. Další neinvazivní alternativu řešení přináší podávání gestagenů vaginálně, zmíněné výše [39].

PERIKONCEPČNÍ PÉČE O ŽENY S PŘEDČASNÝM PORODEM V ANAMNÉZE

Využitím moderních poznatků se snažíme snížit riziko předčasného porodu u žen, které již mají anamnézu „zatíženou“ předčasným porodem či opakovanými, zejména druhotrimestrálními, potraty. Postupujeme podle zásad „evidence based medicine“ - výchozím zdrojem informací jsou data získaná především z metaanalýz studií. Před plánovaným početím je nutno u takových žen vyloučit systémovou chorobu, především autoimunitního původu. Důležité je také pátrat po případné chronické subklinické infekci v orofaciální oblasti. Máme k dispozici důkazy o vztahu periodontitidy a předčasného porodu [25]. Některé patologie mohou probíhat skrytě, bez zjevných klinických příznaků, zejména poruchy štítné žlázy, antifosfolipidový syndrom, a přitom mají prokazatelný vztah k riziku prematurity. Vhodné je vyšetření konkrétním odborníkem, např. imunologem, internistou, endokrinologem. Víme-li, že i nadměrné rozpětí děložní svaloviny může spustit složitou kaskádu vedoucí k předčasného porodu, je vhodné endoskopické vyšetření k vyloučení vrozených vad dělohy (hysteroskopie + laparoskopie). Přesná úloha mikroorganismů v patogenezi není vyjasněna (interakce genů s prostředím?), některé práce poukazují na možnou souvislost chronické kolonizace zejména atypickými patogeny (ureaplazmata, mykoplazmata, chlamydie) s předčasným porodem [42]. Adekvátní léčba před početím může teoreticky riziko snížit, v této oblasti však nemáme k dispozici spolehlivá data [50].

V kapitole o vztahu trombofilií k prematuritě již byl zmíněn význam donedávna „opomíjených“ polymorfismů MTHFR. Přibývají práce, které podporují význam nutnosti pečlivého sledování koagulačních vyšetření a event. miniheparinizace nejen u žen se závažnějšími trombofiliemi (mutace f.V – Leiden, mutace f.II, antifosfolipidový syndrom apod.), ale i u pacientek s poruchou metabolismu kyseliny listové (ženy s polymorfismy či mutacemi MTHFR). V různých studiích byl kromě dalších patologických stavů popsán vztah nosičství mutací MTHFR k prematuritě [16].

Předpokládaný patofyziologický mechanismus je uveden v kapitole o úloze uteroplacentární ischémie v patogenezi předčasného porodu. Podání 4-tetrahydrofolátu – metafolinu představuje možný způsob primární prevence předčasného porodu u nosiček MTHFR. Metafolin je volně dostupný v přípravku, který současně obsahuje i kyselinu listovou [5, 36]. Těhotné s trombofiliemi sledujeme společně s hematologem nejen s ohledem na možné riziko tromboembolie. Pravidelné monitorování koagulačních parametrů, suplementace metafolinem a/nebo kyselinou listovou u nosiček MTHFR a event. nasazení miniheparinu se v současnosti u takových žen jeví jako racionální způsob sekundární profylaxe předčasného porodu, intrauterinní růstové restrikce (IUGR), preeklampsie a dalších možných patologických stavů v těhotenství. Zatím ale i zde chybí rozsáhlé, zejména placebem kontrolované studie s miniheparinem.

PRENATÁLNÍ PÉčE O ŽENY S ANAMNESTICKÝM A/NEBO SOUČASNÝM RIZIKEM PŘEDČASNÉHO PORODU

Těhotné s chronickou chorobou, která může mít souvislost s předčasným porodem, sledujeme společně s odborníky konkrétního oboru. Stabilizace nemoci zvýší pravděpodobnost donošení těhotenství. Ženy s trombofiliemi jsou sledovány hematologem, jak je uvedeno výše. Prenatální péče probíhá obdobným způsobem, jako u fyziologického těhotenství. Na podkladě výsledků studií s gestageny (viz kapitolu Úloha gestagenů) můžeme těhotným nabídnout jejich podávání od počátku II. trimestru do 36. týdne těhotenství. Těhotné si samy zavádějí mikronizovaný progesteron ve formě vaginálních tablet. Optimální dávky zatím nejsou stanoveny, obvykle doporučujeme 2-4 tablety denně. Metaanalýza provedená Doddem ukazuje významné snížení rizika předčasného porodu u žen s anamnézou prematurity a u těhotných s asymptomatickou inkompetencí děložního hrdla (podle ultrazvukové cervikometrie). Nevyplývá z ní však žádné snížení rizika u žen s příznaky bezprostředně hrozícího předčasného porodu (časté kontrakce) a u žen s vícečetným těhotenstvím [14]. Velké množství prací se už řadu let zabývá vztahem mezi bakteriální kolonizací a předčasným porodem [19]. Důležitou úlohu hraje interakce genů s prostředím, jak je uvedeno v kapitole o infekci a předčasném porodu [42]. Žádná ze studií ani jejich metaanalýza dosud spolehlivě nepotvrdila předpoklad, že by přeléčení asymptomatické bakteriální kolonizace snížilo riziko předčasného porodu [7]. Z tohoto pohledu nemá kultivační screening asymptomatických žen klinický význam [46]. Z užívání antibiotik matkou vyplývá pro plod určité riziko, to je nutné při jejich ordinaci brát v úvahu. Práce Kinga a Flenadyho zabývající se podáváním antibiotik u těhotných s hrozícím/probíhajícím předčasným porodem bez známek klinické infekce dospěla k závěru, že rutinní podání antibiotik zde nezlepší prognózu předčasně rozených dětí. V dlouhodobém (dosud 7letém) sledování dochází u takových dětí častěji k různým funkčním poruchám [28, 31]. V krátkodobém sledu lze očekávat pouze prospěch pro matku, tj. snížení incidence puerperální endometritidy [29]. Opakované užívání antibiotik v těhotenství je též spojeno s rizikem vzniku rezistentních novorozeneckých sepsí [35]. Shoda je zatím v otázce léčby vaginální/cervikální infekce (zejména ureaplazmata a mykoplazmata, streptokoky skupiny B) u těhotných s klinickými (krvácení, časté kontrakce, obtěžující výtok, inkompetence děložního hrdla) a laboratorními (elevace CRP, immature/total index diferenciálním rozpočtu krevního obrazu – poměr zralých a nezralých forem neutrofilních granulocytů) příznaky bezprostředního rizika předčasného porodu. Vzhledem k nejčastějším předpokládaným původcům představují optimální volbu makrolidová antibiotika [38]. Maximální prospěch pro plod/novorozence vyplývá z užívání makrolidů před 30. týdnem těhotenství. Ureaplazmata a mykoplazmata mohou způsobit atypickou (intersticiální) pneumonii v nezralých plicích. V dalších týdnech těhotenství je užitek převážen možnými riziky vyplývajícími z podávání antibiotik (viz výše). Makrolidová antibiotika mají bakteriostatické, nikoliv baktericidní účinky, při případném opakování léčby hrozí rozvoj antibiotické rezistence [44]. Při kultivačním průkazu streptokoků skupiny B v porodních cestách volíme penicilin G. V obou případech jde o parenterální podání. Při výše uvedených klinických známkách intraamniálního zánětu a současné teplotě matky nad 38 °C, tachykardii matky a/nebo plodu podáváme místo makrolidů dvojkombinaci ampicilin a gentamycin, při alergii na penicilin kombinaci klindamycin a gentamycin nebo azitromycin a gentamycin. Při jejich podávání lze očekávat především prospěch pro matku, jak je řečeno výše [29].

Náhled na využití různých druhů tokolytik u předčasného porodu se v poslední době mění. Tokolytika jsou léky, které podáváme s cílem zabránit předčasné děložní činnosti. Využití antagonistů oxytocinových receptorů (atosiban, barusiban) je moderním způsobem tokolýzy. Chybí u nich systémové nežádoucí účinky pro matku a plod, spojené s podáváním betamimetik [13]. Pro účinnost magnezium sulfátu (tabletového i parenterálního) v tokolýze chybí spolehlivé důkazy [26].

Podání kortikosteroidů představuje důležitou součást managementu předčasného porodu. Kortikosteroidy podávané matce indukují tvorbu surfaktantu pneumocyty II. řádu ve fetálních plicích. Snižujeme tak incidenci mortality novorozenců, výskyt RDS (respiratory distress syndrome = syndrom dechové nedostatečnosti nedonošených) a IVH (intraventricular haemorrhage = nitrokomorového krvácení). Jedna série kortikosteroidů zahrnuje podání betametasonu ve dvou dávkách po 24 hodinách nebo dexametasonu ve čtyřech dávkách po 12 hodinách. Opakování série bylo donedávna považováno za rizikové ve vztahu k možnému narušení myelinizace vláken bílé hmoty mozkové (zvířecí studie). Metaanalýza Cochrane Library z roku 2007 ukazuje, že opakované dávky kortikosteroidů snižují výskyt a závažnost novorozeneckých plicních komplikací, přitom není zvýšeno riziko dalších novorozeneckých ani mateřských infekčních komplikací. Tento krátkodobý prospěch podporuje možnost opakování dávek kortikoidů u žen s vysokým rizikem předčasného porodu. V některých studiích se však popisuje snížení porodní hmotnosti a nižší obvod hlavičky. Nemáme stále k dispozici dostatečné důkazy o dlouhodobém prospěchu a případném riziku podávání opakovaných kúr steroidů pro další vývoj dítěte. Je proto nutné adekvátní načasování podání jedné série, při bezprostřední hrozbě předčasného porodu [8].

MANAGEMENT TĚHOTENSTVÍ S PŘEDČASNÝM ODTOKEM PLODOVÉ VODY – PROM

Předčasný odtok plodové vody je nejzávažnější formou předčasného porodu. Předčasný porod s kontrakcemi a intaktními plodovými obaly je – stran managementu – vratným procesem, PROM představuje proces nevratný. Předpokládáme jak účast mikroorganismů coby příčinného spouštěcího faktoru, tak možnost sekundární infekce plodových obalů či plodu po odtoku plodové vody [4, 36]. V obou situacích existuje stejné riziko vzniku nepříznivých neonatálních výsledků (pneumonie, sepse, intraventrikulární hemoragie atd.).

U rodiček s PROM proto musíme vždy vyloučit intraamniální infekci při přijetí na porodní sál. Úplný klinický obraz intraamniální infekce (teplota matky nad 38 st.C, tachykardie matky a plodu, zvýšený tonus děložní, odtéká páchnoucí zkalená plodová voda atd.) se však v našich podmínkách nevyskytuje často. S těhotnými a rodičkami se obvykle setkáme dříve, než se klinický obraz může plně rozvinout. V současné době využíváme k diagnostice intraamniální infekce biochemické, hematologické, kardiotokografické, ultrazvukové, mikrobiologické vyšetření a klinické vyšetření (viz klinický obraz). Mikrobiologické vyšetření zahrnuje kultivaci z porodních cest (kompletní vyšetření aerobních a anaerobních mikroorganismů, včetně ureplazmat, mykoplazmat, chlamydií). Kardiotokografické vyšetření může poukázat na přítomnost infekce, pokud je přítomna tachykardie plodu, zejména je-li spojená s vymizením akcelerací a snížením oscilací. Ultrazvukové vyšetření má kromě ověření polohy především „monitorovací“ význam v případě níže uvedeného expektačního postupu. Hodnocení množství plodové vody, pohybové aktivity a dýchacích pohybů plodu jsou důležité ve vztahu k posouzení fyziologické obměny plodové vody mezi plícemi a gastrointestinálním ústrojím a „zevním“ prostředím plodu. Plodová voda představuje významné stimulační médium vývoje fetálních plic. Zachování kontinuity výměny plicní tekutiny a plodové vody je proto velmi důležité. Z hematologických vyšetření je nejvíce využíván krevní obraz (počet leukocytů) a z biochemických CRP. Byla provedena řada studií, které hodnotily senzitivitu těchto testů v predikci intraamniálního zánětu/infekce. Senzitivita jak krevního obrazu, tak CRP kolísala od 33 % do 100 %, CRP ji vykazuje ve studiích vyšší. Je známo, že hodnoty počtu leukocytů jsou modifikovány podáním kortikoidů (kortikoidy snižují adherenci neutrofilních granulocytů k cévní stěně, důsledkem jejich působení je vyplavení neutrofilních granulocytů do cévního řečiště). Můžeme posoudit i diferenciální rozpočet leukocytů. Přesnější informaci poskytuje stanovení tzv. immature/total indexu. Jde o poměr mezi počtem nezralých granulocytů a celkovým počtem granulocytů, můžeme tak odlišit zánět od ovlivnění krevního obrazu léčbou kortikoidy. Nevýhoda výše uvedených vyšetření je však zřejmá: jsou to sérové biochemické markery, a posuzují tedy pouze stav matky, nikoliv současně i plodu [2].

Základním rozdílem v přístupu proti předčasnému porodu s kontrakcemi je podání antibiotik ihned při přijetí rodičky s PROM na porodní sál.

Multicentrická a randomizovaná studie ORACLE I hodnotila podávání antibiotik (amoxiklav + klavulanát a erytromycin samostatně a v kombinovaném podávání) ve vztahu k neonatální morbiditě a mortalitě u rodiček s PROM. Výsledky byly poměrně překvapivé. Amoxiklav + klavulanát i v kombinovaném podávání s erytromycinem nepřinesly žádný prospěch ve srovnáním s placebem. Jejich podání sice přineslo prodloužení těhotenství u těhotných s PROM, byl však pozorován relativně vysoký výskyt nekrotizující enterokolitidy u předčasně narozených novorozenců. Podání samotného erytromycinu bylo také spojeno s prodloužením těhotenství, přineslo však redukci léčení novorozenců surfaktantem, snížení závislosti na podávání kyslíku po 28. dnu života, snížení výskytu novorozeneckých infekčních komplikací, včetně snížení četnosti pozitivních hemokultur [30]. Makrolidová antibiotika se z tohoto důvodu považují za optimální. Výsledky studie však nelze přeceňovat, je potřeba brát v úvahu geografické rozdíly. Protokoly o podání antibiotik se liší podle jednotlivých oblastí světa. V zásadě jde vždy o zpočátku empirické podání antibiotika, podle kultivací z porodních cest a citlivosti je potřeba léčbu případně upravit. Otázka optimálního antibiotika také zůstává otevřena.

V našich podmínkách využíváme azitromycin. Postupujeme přísně individuálně, při klinických známkách infekce (podobně jako při předčasném porodu s dosud intaktními plodovými obaly) podáváme dvojkombinaci antibiotik – ampicilin + gentamycin parenterálně, při alergii na penicilin místo ampicilinu klindamycin, tak jak je uvedeno v doporučených postupech České gynekologicko-porodnické společnosti. Další management se liší v závislosti na týdnu těhotenství, ve kterém předčasný odtok plodové vody nastal. Rozlišujeme dva základní přístupy v péči. Jednak přístup expektační – vyčkávací, ten je preferován u PROM před 28. ukončeným týdnem těhotenství, jednak přístup aktivní – po zmiňovaném týdnu. Aktivní přístup je založen na předpokladu, že po dosažení určité fáze vývoje plic (28. ukončený týden) dosahujeme „plánováním“ porodu nízkou incidenci perinatální morbidity a mortality. Přihlížíme k možným infekčním/zánětlivým rizikům spojeným s PROM. Součástí aktivního managementu jsou kromě antibiotik i tokolytika, v tomto případě jen po dobu aplikace kúry kortikoidů. Těhotenství ukončujeme po dokončení kúry kortikoidů podle daných podmínek, počínaje vysazením tokolytik, přes provokaci porodu při příznivém vaginálním nálezu a poloze podélné hlavičkou, konče elektivním císařským řezem při nálezu nevhodném k provokaci porodu nebo jiné poloze plodu, než je podélná hlavičkou. Způsoby tokolýzy a zajištění indukce plicní zralosti jsou popsány v předchozí kapitole. Expektační přístup vychází z toho, že pokud dojde k předčasnému odtoku plodové vody před 28. ukončeným týdnem těhotenství, je limitem poporodní péče především úroveň zralosti plic. Po přijetí podáváme antibiotika a tokolytika a dynamicky monitorujeme markery zánětu, ultrazvukovým vyšetřením množství plodové vody, dýchací a celkové pohyby plodu. Pokud klinické a laboratorní známky nesvědčí pro aktivní infekční/zánětlivou odpověď matky a/nebo plodu, je možné v těhotenství pokračovat i po vysazení antibiotik. Ta aplikujeme zpravidla 5-8 dní v závislosti na druhu používaných antibiotik. Indukci plicní zralosti kortikoidy časujeme individuálně. Pokud to klinický stav umožní, v případě expektačního postupu jejich aplikaci oddalujeme až do rozhodnutí o plánovaném ukončení těhotenství. Druh a délka podávání tokolytik u PROM a expektačního přístupu představuje v současnosti kontroverzní oblast. Nevyjasněné informace (chybí rozsáhlé studie) o vlivu tokolýzy na nezralého novorozence nás vedou ke zkrácení doby aplikace tokolytik na nezbytně nutnou dobu, platí především pro betamimetika. Vyčkávací postup s sebou nadále nese, i po vysazení antibiotik, tokolýzy a ukončení kúry kortikoidů, nutnost monitorování poševního prostředí (kultivace z porodních cest), markerů zánětu a ultrazvukových parametrů uvedených výše.

V současnosti máme důkazy o tom, že je v některých případech přítomna zánětlivá odpověď plodu – FIRS, i když není přítomna mateřská zánětlivá odpověď v rámci procesu předčasného porodu/PROM [2, 21]. Právě tento fakt nejvíce komplikuje expektační přístup u těhotenství s PROM – především v situacích, kde plodová voda odtéká v periviabilním období, tj. před a kolem 24. týdne těhotenství. V experimentu je možné provést diagnostiku fetálního zánětu – FIRS – pomocí kordocentézy a stanovení koncentrace interleukinu 6 v pupečníkové krvi. Přítomnost FIRS s sebou nese vyšší incidenci neonatální morbidity a mortality. Při elevaci interleukinu 6 v pupečníkové krvi, a tedy průkazu FIRS, je ke zvážení ukončení vyčkávacího přístupu. Jedná se o invazivní metodu, zatíženou vlastním rizikem komplikací, v našich podmínkách není využívána. Máme k dispozici neinvazivní způsob monitorování intraamniálního (fetálního?) zánětu pomocí semikvantitativního stanovení MMP–8, jak je uvedeno výše (viz kapitolu Infekce a předčasný porod) [37]. Tento způsob hodnocení intraamniálního zánětu zatím čeká na uplatnění v klinické praxi, zatím není známo, do jaké míry jej budeme moci využít v expektačním přístupu a snížit riziko rozvoje novorozeneckých komplikací.

Rozhodnutí o ukončení vyčkávacího přístupu a vedení porodu záleží na dynamickém přehodnocování klinického stavu a laboratorních, kardiotokografických a ultrazvukových vyšetření.

ZÁVĚR

V posledních několika letech proběhly v perinatologii velké změny jak v péči o těhotné, tak v péči o novorozence v oblasti diagnostické i terapeutické. Předčasný porod představuje vážný socioekonomický problém. Infekce v porodních cestách má zřejmě nejdůležitější úlohu v etiopatogenezi předčasného porodu a biochemické změny s ní spojené výrazně ovlivňují perinatální morbiditu a mortalitu. Další možné možné příčiny, především porucha metabolismu hormonů, uteroplacentární ischémie jsou intenzivně studovány. Vlastním patogenetickým procesem předčasného porodu je zánět. Tento proces se týká matky i plodu. Fetální zánětlivá odpověď (FIRS) – může probíhat i bez mateřské odpovědi – je spojena s výrazně vyšší perinatální morbiditou. FIRS je charakterizován definovanými laboratorními, histologickými a klinickými kritérii. Efektivní primární prevence předčasného porodu v současné době neexistuje. Probíhá intenzivní výzkum nových markerů zánětu ve snaze včas identifikovat skupinu těhotných s vysokým rizikem předčasného porodu a fetálního zánětu. Vyhledávání rizikových žen pomocí nových laboratorních a ultrazvukových vyšetření patří mezi nejvýznamnější kroky v sekundární a terciární prevenci předčasného porodu.

Senzitivita a specificita dosud využívaných laboratorních markerů je nízká. Stejně tak probíhá výzkum mnoha typů genů, které by mohly mít souvislost s procesem předčasného porodu. Modifikace příslušných genů by mohla v budoucnu zabránit procesu předčasného porodu nebo alespoň zabránit negativním dopadům zánětlivého procesu na plod.

MUDr. Michal Koucký

Gynekologicko-porodnická klinika

1. LF UK a VFN

Apolinářská 18

128 00 Praha 2