Účinnost fytoterapie v podpůrné léčbě diabetes mellitus typu 2 Borůvka černá (Vaccinium myrtillus)

Borůvka černá (dříve označována jako brusnice borůvka) je známá především díky chutným plodům, které mají schopnost barvit do modra, za což jsou zodpovědné látky zvané antokyaniny. V lidovém léčitelství se užívá list, nať a plod k léčbě diabetu, kardiovaskulárních chorob, demence a rakoviny. Antidiabeticky působí především antokyaniny a polyfenoly. Tyto obsahové látky v klinických studiích vykazují přímé antidiabetické účinky mechanismem zvýšení sekrece insulinu (antokyanin pelargonidin), snížení insulinové rezistence (antokyanin cyanidin-3-glukosid), snížení resorpce glukosy GIT (polyfenoly) a zvýšení regenerace B-buněk. Antokyaniny dále působí ke zlepšení lipidového spektra, antioxidačně, protizánětlivě a kardioprotektivně. Antidiabetické účinky antokyaninu cyanidin-3-galaktosidu bylo srovnáváno s akarbosou (působí synergicky), hypocholesterolemické účinky cyanidin-3-O-glukosidu byly srovnávány s atorvastatinem (působí synergicky) a hypolipidemické účinky extraktu z listů z borůvek byly srovnávány s ciprofibrátem (extrakt z listů je méně účinný). Nicméně, v preklinických a klinických studiích byly zahrnuty i jiné druhy rodu Vaccinium a další rostliny obsahující obdobné látky s obdobnými účinky jako Vaccinium myrtillus. Pro přesvědčivé stanovení účinnosti abezpečnosti léčby fytopreparáty z borůvky však bude nutné provést další studie kobjasnění, které typy antokyaninů jsou nejvhodnější pro léčbu, stanovit jejich optimální dávky aporovnat účinnost extraktů čistých antokyaninů ve vztahu ke konzumaci na antokyaniny bohatých potravin.

Klíčová slova:
borůvka černá • Vaccinium myrtillus • diabetes mellitus • fytoterapie • antokyaniny

Úvod, botanické zařazení, charakteristika rostliny 

Borůvka černá z taxonomického hlediska patří mezi rostliny do podříše: vyšší rostliny (Cormobionta), oddělení: krytosemenné (Magnoliophyta), třída: vyšší dvouděložné rostliny (Rosopsida), řád: vřesovcotvaré (Ericales), čeleď: vřesovcovité (Ericaceae), rod: borůvka (Vaccinium). Jedná se o nízce rostoucí keř do výšky 50 cm s opadavými, vejcovitými, zašpičatělými, nelesklými, drobně pilovitými listy, které jsou na lodyze střídavě uspořádány a přisedají pomocí krátkých řapíků. Rostlina kvete od dubna do května stopkatými květy s kulovitě pohárkovitou zelenonarůžovělou korunou umístěnou v paždí listů. Od června do září dozrávají plody, jimiž jsou modročerné kulovité bobule. Borůvka černá tvoří kompaktní porosty na vřesovištích, rašeliništích a v lesích s kyselou půdou. Ve střední Evropě jsou to především horské smrčiny a acidofilní bory, bučiny a doubravy. Obecně preferuje málo výživné, chudé, kyselé, nepříliš suché půdy a nesnáší hlinité půdy. Roste převážně ve střední a severní Evropě, severní Asii a na západě Kanady a v USA.

Borůvka je známá především díky nutričně hodnotným plodům, které mají schopnost barvit do modra, za což zodpovídá obsah antokyaninů. V lidovém léčitelství se tradičně užívá list (Folium myrtilli), nať (Herba myrtilli) i plod (Fructus myrtilli) k léčbě diabetu, kardiovaskulárních chorob, demence a rakoviny. Kromě antidiabetického účinku se listy používají jako adstringens, antiseptikum (díky obsahu tříslovin) a diuretikum. Plody se používají jako antidiarotikum, antihemoragikum (rovněž díky tříslovinám), vitaminiferum, dezinficiens a také pro léčbu šerosleposti a makulární degenerace^1, 2).

Obsahové látky, charakteristika, chemie 

List obsahuje až 10 % tříslovin (především taniny), sacharidy, organické kyseliny (převážně kyselinu askorbovou), triterpeny (např. kyselina ursolová a oleanová), menší množství hydrochinonu, glukokininy a hojně polyfenoly, především flavonoidy (např. kvercetin) a antokyaniny. Plod obsahuje 20–30 % sacharidů, 5–10 % tříslovin, 8 % pektinu, 7 % organických kyselin, směs antokyaninů, karotenoidy a vitaminy skupiny B^1, 2).

Za obsahové látky s nejvyšší antidiabetickou účinností se považují antokyaniny (z řeckého anthos – květina a kyanos – modrý; anglicky anthocyanins). Antokyaniny neboli antokyany patří mezi široce rozšířenou skupinu ve vodě rozpustných fenolových sloučenin zvaných flavonoidy²⁾. Jsou to rostlinné sekundární metabolity, které slouží jako rostlinné pigmenty různých barev a vyskytují se kromě mnoha druhů borůvek³⁾ také např. v citrusových plodech, čaji, červeném víně, cibuli atd. Pigmenty jsou zodpovědné za růžovou, červenou, modrou a fialovou barvu listů, plodů a květů rostlin. Výsledná barva závisí na pH (červená při kyselém pH až bezbarvá u zásaditého pH), proto se antokyaniny užívají také jako pH indikátor. Vyskytují se ve vakuolách epidermálních buněk rostlin. Rostlinám pigmenty slouží k přilákání hmyzu za účelem opylení a ptáků za účelem rozsevu semen. Borůvka černá obsahuje vysoké množství antokyaninů, a proto rostlina slouží k jejich extrakci. Koncentrace antokyaninů záleží na kultivaru, podmínkách růstu a zralosti rostliny. Antokyaniny jsou složeny z molekuly antokyanidinu s připojenou molekulou cukru, jinými slovy antokyaniny jsou glykosidy antokyanidinů. Kombinací 17 v přírodě se vyskytujících antokyanidinů s různými molekulami cukrů a různou lokalizací cukrů a hydroxyskupin vznikají stovky různých antokyaninů. U vyšších rostlin (včetně druhů rodu borůvka) se z mnoha existujících antokyanidinů vyskytují pouze: delphinidin, cyanidin, petunidin, malvidin, peonidin a pelargonidin. Antokyanin s antidiabetickými účinky je 3-glukosid delphidinu známý jako myrtillin^3–5).

Prokázané účinky obsahových látek

Existuje poměrně velký počet preklinických studií, které in vitro i in vivo prokazují jisté zajímavé a potenciálně terapeuticky využitelné antidiabetické účinky borůvkových extraktů, a to jak různých druhů borůvek, tak i různých částí jejich těla. Nejčastěji byly hodnoceny extrakty z plodů, ale výjimkou nejsou ani výtažky z listů či kořenů, přičemž jako nositelé antidiabetické účinnosti jsou nejčastěji označovány antokyaniny, ale v některých případech také širší skupina polyfenolů. Klinické údaje jsou dostupné ve velmi omezené míře.

V in vitro studii na B-buňkách potkaních pankreatů bylo pozorováno, že některé antokyaniny, převážně pelargonidin-3-galaktosidu, mohou působit jako sekretagoga insulinu⁶⁾. Insulinová rezistence je asociována s obezitou, při které adipocyty podléhají důležitým změnám jejich metabolické aktivity a secernují adipocytokiny a některé mediátory zánětu (TNF-αα, IL-6 a další)^7, 8). V preklinické studii u myší krmených dietou obsahující antokyanin cyanidin-3-glukosid oproti myším krmených vysokotučnou dietou byly normalizovány zvýšené hladiny mediátorů zánětu, TAG a glykémie⁹⁾. Další preklinické studie ukazují, že antokyaniny působí i proti vzniku obezity a zlepšují in vitro a in vivo funkce adipocytů jako prevenci metabolického syndromu¹⁰⁾ a u myších živených vysokotučnou dietou současná konzumace lyofilizovaného prášku z celých plodů borůvek (směs V. ashei a V. corymbosum) zabraňovala adipocytárnímu zánětu a insulinové rezistenci¹¹⁾.

Klíčovou roli v transportu glukosy do buněk svalu a adipocytů hraje glukosový transportér 4 (GLUT4). Současně se snížením GLUT4 na povrchu buněk u diabetu 2. typu se zvyšuje exprese retinol binding proteinu 4 (RBP4). Ve studii na KK-Ay myších (transgenní kmen s diabetickým a obézním fenotypem) krmených dietou obsahující cyanidin-3-glukosid se signifikantně snižovala exprese RBP4 a současně zvyšovalo množství GLUT4 v buňkách tukové tkáně¹²⁾. Podobně v jiném preklinickém modelu na streptozotocinem (STZ, alkylující látka, která selektivně ničí B-buňky) indukovaných diabetických potkanech vedlo podávání antokyaninů ke zvýšení GLUT4, snížení insulinové rezistence a pankreatické apoptosy¹³⁾ a v další preklinické studii na KK-Ay myších krmených extraktem z borůvky V. myrtillus došlo oproti kontrolní skupině ke snížení insulinové rezistence pomocí translokace GLUT4 na povrch plazmatické membrány mechanismem aktivace AMP-aktivované proteinové kinasy (AMPK) v tukových a svalových buňkách, čímž se v játrech snižuje glukoneogeneze¹⁴⁾.

Bylo zaznamenáno, že polyfenoly obsažené v borůvce černé (které však nebyly ve studii dále rozlišeny na podskupiny) interferují s některými enzymy, konkrétně      s αα-glukosidasou, proteázou a lipázou, a tím snižují postprandiální glykémii¹⁵⁾. Tento mechanismus se využívá v klinické praxi u léčiv ze skupiny inhibitorů αα-glukosidasy (akarbosa, miglitol apod.). Ve studii na buněčných liniích prokázaly alkoholové extrakty z plodů, listů i kořene borůvky úzkolisté (V. angustifolium) dokonce i zvýšení proliferace B-buněk pankreatu¹⁶⁾.

Diabetes mellitus je asociován se zvýšeným oxidativním stresem, který je výsledkem nevyrovnanosti tvorby volných kyslíkových radikálů a antioxidačního systému těla. Ke zvýšení volných radikálů dochází zvláště při hyperglykemickém a hyperlipidemickém stavu, který často doprovázejí diabetes typu 2. Proto redukce tvorby volných radikálů snižuje nástup komplikací spojených s diabetem. V B-buňkách Langerhansových ostrůvků diabetiků 2. typu je pozorována malá exprese antioxidačních enzymů, a proto jsou B-buňky zranitelnější vůči oxidačnímu stresu. V in vitro studii bylo prokázáno antioxidační působení purifikovaných antokyaninů, které spočívá v inaktivaci volných radikálů v krevním řečišti¹⁷⁾. To bylo dále potvrzeno i v klinické studii u skupiny osmi dobrovolníků konzumujících vysokotučnou stravu, u nichž podávání lyofilizovaného prášku z borůvek druhu V. angustifolium zlepšilo antioxidační parametry séra¹⁸⁾. Na primárních kulturách potkaních hepatocytů zatížených oxidativním stresem byl dále prokázán cytoprotektivní efekt borůvkového extraktu (V. myrtillus) obsahujícího 25 % antokyaninů¹⁹⁾ a v preklinické studii na alloxanem indukovaných diabetických potkanech alkoholový extrakt antokyaninů z druhu V. arctostaphylos zvyšoval koncentraci katalasy, superoxid dismutasy a glutation peroxidasy v erytrocytech, snižoval TAG a působil hypoglykemicky prostřednictvím omezení insulinové rezistence a snížení vstřebávání glukosy střevem²⁰⁾. Antioxidační účinky obsahových látek borůvek byly potvrzeny i na buněčných liniích lidských rakovinných buněk, kde byla zaznamenána intracelulární antioxidační aktivita purifikovaného borůvkového extraktu z druhů V. myrtillus a V. corymbosum obsahujícího frakci antokyaninů²¹⁾.

Antokyaniny kromě hypoglykemických účinků také brzdí vznik mikro- a makroangiopatických diabetických komplikací svým antioxidačním, kardioprotektivním a protizánětlivým účinkem. Vyjma antidiabetických vlivů je dále popisováno působení neuroprotektivní, antimikrobiální, antikarcinogenní a mají vliv na zlepšení zraku⁵⁾.

Porovnání účinnosti se standardní terapií 

V preklinické studii u STZ indukovaných diabetických potkanů s hyperlipidémií živených extraktem z listů borůvek druhu V. myrtillus byl srovnáván účinek s hypolipidemikem ciprofibrátem. Extrakt z listů vykazoval na dávce závislou stimulaci katabolismu lipoproteinů bohatých na triacylglyceroly méně než ciprofibrát. Je známo, že dyslipidémie redukuje fibrinolytickou aktivitu a zvyšuje srážení destiček. Extrakt z listů borůvek (V. myrtillus) však oproti ciprofibrátu neprokázal žádné účinky na prevenci vzniku venózního trombu, ale způsobil snížení glykémie o 26 % oproti neléčeným potkanům²²⁾.

Naproti tomu bylo prokázáno, že cyanidin-3-galaktosid působí jako inhibitor αα-glukosidasy synergicky s akarbosou, a tudíž by mohl být použit v této kombinaci k léčbě diabetu. Tento synergický efekt umožňuje snížit terapeutickou dávku akarbosy^{15, 23)}.

Při obezitě hypertrofované adipocyty tvoří molekuly zánětu interleukiny (např. IL-6), jejichž zvýšená systémová cirkulace hraje důležitou roli při vzniku kardiovaskulárních chorob^7, 8). V preklinické studii in vitro na buněčné kultuře kmenových buněk adipocytů byl srovnáván vliv extraktu antokyaninů (konkrétně cyanidin-3-  -O-glukosidu) z višně obecné (Prunus cerasus) s hypocholesterolemikem atorvastatinem na snížení produkce IL-6. Cyanidin-3-O-glukosid projevuje společně s atorvastatinem synergický efekt na snížení lipopolysacharidy-indukovanou sekreci IL-6 z kmenových buněk adipocytů, což má potenciál terapeutického využití²⁴⁾.

Závěr

Zatím se zdá, že purifikované antokyaniny by mohly být účinnější v prevenci vzniku obezity než celé plody borůvek kteréhokoli druhu²⁵⁾. Existuje velké množství studií o hypoglykemických účincích antokyaninů na zvířatech, avšak klinické důkazy téměř chybí. Nicméně navzdory nedostatku kvalitních randomizovaných klinických studií je zřejmé, že kombinace antioxidačních, protizánětlivých a hypoglykemických účinků přináší dlouhodobý benefit pacientům s diabetem typu 2, a to nejen ve smyslu regulace glykémie. Proto je listová droga součástí mnoha antidiabetických čajů, u nás např. jediné čajové směsi, která je registrována jako léčivo – Diabetan^® (fy Leros), který obsahuje 150 mg práškové drogy (Myrtilli herba) v nálevovém sáčku (1 g)^26, 27). Za tyto účinky zodpovídá především obsah polyfenolů, což bylo prokázáno kromě borůvek²⁸⁾ i ve studiích s dalšími rostlinami^29, 30). Pro přesvědčivé stanovení účinnosti a bezpečnosti léčby fytopreparáty z borůvky černé však bude nutné provést další studie k objasnění, které typy polyfenolů (či antokyaninů) jsou nejvhodnější pro léčbu, stanovit jejich optimální dávky, systematicky porovnat účinnost extraktů purifikovaných obsahových látek se standardní léčbou a zhodnotit jejich případné synergické účinky se syntetickými antidiabetiky.

Střet zájmů: žádný. 

Podpořeno projektem specifického výzkumu na Masarykově univerzitě (MUNI/A/0886/2013 a MUNI/A/1116/2014).

Došlo 28. ledna 2015

Přijato 15. února 2015

D. Koupý

Vojenská nemocnice Brno, Interní oddělení, Brno

H. Kotolová

Veterinární a Farmaceutická Univerzita Brno, Farmaceutická fakulta, Ústav humánní farmakologie a toxikologie, Brno

PharmDr. Jana Kučerová, PhD. 

Masarykova Univerzita, Lékařská fakulta, Farmakologický ústav, Brno

Masarykova Univerzita, CEITEC – Středoevropský technologický institut, Brno

Kamenice 5, 625 00 Brno

e-mail: jkucer@med.muni.cz