DIAGNÓZA FAMILIÁRNÍ HYPERCHOLESTEROLEMIE NA PRVNÍ POHLED? ROLE OČNÍHO LÉKAŘE VE VYHLEDÁVÁNÍ PACIENTŮ S FAMILIÁRNÍ HYPERCHOLESTEROLEMIÍ

Overview

Familiární hypercholesterolemie (FH) je nejčastější vrozené metabolické onemocnění charakterizované hromaděním lipidových částic ve stěnách cév vedoucí k předčasnému rozvoji aterosklerózy. Jde o závažné onemocnění, které, není-li léčeno, může vést k předčasnému úmrtí na kardiovaskulární příhody již ve třetí nebo čtvrté dekádě života. Frekvence heterozygotů v obecné populaci je podle posledních studií 1:250, z čehož vyplývá, že se v České republice těchto pacientů může vyskytovat až 40 000. Z hlediska záchytu FH patří naše republika k nejúspěšnějším zemím na světě, nicméně většina pacientů zůstává stále nediagnostikovaná. Je nezbytné tyto jedince aktivně vyhledávat a manifestaci kardiovaskulárního onemocnění (KVO) předcházet. K dispozici je léčba, která je účinná, bezpečná a dostupná. Efektivní přístup k diagnostice a léčbě pacientů s FH představuje síť projektu MedPed (Make early diagnosis to Prevent early deaths) a velké množství lékařů, kteří jsou do projektu zapojeni. I přesto, že velká část pacientů s FH je až do manifestace KVO asymptomatická, můžeme FH diagnostikovat s pomocí biochemického vyšetření spolu s rodinnou anamnézou. U části pacientů nacházíme také tzv. klinické známky onemocnění. Mezi typické oftalmologické nálezy patří arcus lipoides corneae a xanthelasma palpebrarum. Přestože se jedná o příznaky nespecifické, měly by být, obzvláště objeví-li se u pacientů do 50 let věku, indikací k vyšetření parametrů lipidového spektra. Každý pacient s familiární hypercholesterolemií (nebo s podezřením na ni) by měl být odeslán na některé z pracovišť sítě projektu MedPed.

Klíčová slova:

familiární hypercholesterolemie, MedPed, ateroskleróza, xanthelasma palpebrarum, arcus lipoides corneae

Úvod

Familiární hypercholesterolemie (FH) je nejčastější vrozené metabolické onemocnění u člověka charakterizované hromaděním lipidových částic ve stěnách cév, které vede k předčasnému rozvoji aterosklerózy. Předpokládaná frekvence heterozygotů je 1:250, z čehož vyplývá, že takto postižených jedinců je v České republice okolo 40 000 [1]. Zdaleka ne většina je však diagnostikovaná a správně léčená. Účinná a bezpečná léčba existuje, je dostupná a měla by být zahájena co nejdříve. V opačném případě není výjimkou, že postižený jedinec dostane první infarkt myokardu mezi 30 a 50 lety věku (homozygoté i mnohem dříve – obvykle do 20 let věku), jehož následkem je výrazně zhoršená kvalita života či dokonce úmrtí. Nevýhodou tohoto onemocnění je fakt, že bývá často klinicky němé. Hypercholesterolemie nebolí, klinické známky nejsou často jednoznačně vyjádřené a diagnóza FH je tak bohužel nezřídka stanovena až ve chvíli propuknutí komplikací aterosklerotického procesu. Pacient se do rukou odborníků dostává až v sekundární prevenci po infarktu myokardu a vrátit jeho zdravotní stav a kvalitu života do původního stavu již často možné není. O to důležitější roli zde hrají lékaři prvního kontaktu (u FH vedle praktických a kožních i oční lékaři), kteří mají možnost, budou-li na toto onemocnění myslet, nepříznivý osud pacientů zvrátit.

Definice familiární hypercholesterolemie

Familiární hypercholesterolemie je autozomálně dominantním (výjimečně i recesivním) onemocněním. Je to genetická porucha jednoho ze tří základních genů (gen pro LDL receptor, pro apolipoprotein B-100 a gen pro PCSK9 (proprotein konvertázu subtilisin/kexin typ 9)) uplatňujících se v metabolismu LDL cholesterolu (LDL-c). Důsledkem této poruchy se výrazně zvyšuje hladina LDL-c v krvi, což vede k ukládání lipidových částic ve stěnách tepen a tím se urychluje rozvoj aterosklerózy [3,7,16].

Epidemiologie familiární hypercholesterolemie

Familiární hypercholesterolemie se vyskytuje v heterozygotní nebo homozygotní formě. Dánská studie z roku 2012 prokázala prevalenci přibližně 1:250 (homozygotů 1:160 000 – 300 000), lze tedy předpokládat, že pacientů v České republice s heterozygotní formou FH je přibližně 40 000 [1]. Tato prevalence dělá z FH nejčastější vrozené metabolické onemocnění.

Diagnostika familiární hypercholesterolemie

FH je onemocnění dlouhou dobu asymptomatické. Diagnóza je stanovena často buď náhodně (nálezem vysokých hladin celkového a LDL cholesterolu v krvi v rámci preventivní prohlídky), nebo předčasnou manifestací aterosklerózy a jejích komplikací, anebo též, v ideálním případě, cíleným vyšetřením dosud asymptomatického příbuzného pacienta s FH.

Pro FH je charakteristická izolovaná hypercholesterolemie. K diagnostice se používá několik skórovacích systémů (nejběžnější je nizozemský – Dutch Lipid Clinic Network Criteria), ale pro běžnou praxi lékaře prvního kontaktu je dostačující vědět, že každý pacient s koncentrací LDL cholesterolu nad 5 mmol/l a/nebo celkového cholesterolu nad 8 mmol/l patří do MedPed centra k podrobnějšímu vyšetření.

Pomyslet na FH bychom ale měli již po odebrání rodinné anamnézy. Vzhledem k tomu, že se toto onemocnění vyznačuje autozomálně dominantním typem dědičnosti, měli bychom, zjednodušeně řečeno, nalézt předčasnou klinickou manifestaci aterosklerózy a/nebo těžší hypercholesterolemii u jednoho z rodičů, prarodičů, poloviny sourozenců, případně u poloviny dětí.

Klinické známky familiární hypercholesterolemie

Ačkoliv nejcharakterističtějším klinickým znakem u FH je přítomnost šlachových xantomů (hlavně Achillovy šlachy a šlach extenzorů především na hřbetech rukou), existují i příznaky méně specifické, avšak nikoli méně důležité, se kterými postižení jedinci mohou zavítat právě do ordinace očního lékaře, anebo jsou zde při vyšetření náhodným vedlejším nálezem.

Xanthelasma palpebrarum

Xantelazmata se vyskytují nejčastěji na očních víčkách v blízkosti vnitřních koutků. Jsou to plochá nebo lehce vyvýšená ložiska prosvítající slámově až oranžově žlutou barvou [13]. Představují oblasti obsahující lipidy, přesný mechanismus jejich vzniku však není znám [5].

Xantelazmata mají tendenci postupovat, spojovat se a pacienta tak z kosmetických důvodů přivedou k lékaři. Tato skutečnost dává možnost včasného poznání choroby a neměla by být opomíjena především kožními a očními lékaři nebo plastickými chirurgy, na něž se nemocní v první řadě obracejí. Xantelazmata by měla být indikací k laboratornímu vyšetření lipidového spektra. Jistě by neměl uniknout pacient, u kterého se objeví do 50 let věku nebo recidivují-li po chirurgickém odstranění. Protože se jedná o příznak nespecifický, který může být přítomen též u jiných forem hyperlipidemií, je nejlepším řešením odeslat pacienta do lipidologické poradny.

Arcus lipoides corneae

Mezi další oční příznaky familiární hypercholesterolemie patří arcus lipoides corneae (gerontoxon). Je to šedobílý, někdy namodralý prstenec při limbu rohovky s typickým lucidním intervalem, široký přibližně 1–1,5 mm, obvykle oboustranný. U některých pacientů arkus neobkružuje celý obvod rohovky, poté pozorujeme linii na horním a spodním obvodu rohovky, nikdy však nezasahuje do jejího centra [14]. Arkus vzniká kumulací lipidů, přiváděných limbálními cévami do korneálního stromatu. Nikdy nemá vliv na zrakovou ostrost [13].

Jedná se o příznak nespecifický. Akumulace lipidů v rohovce je proces, který probíhá progresivně s věkem. Pozorujeme-li ho ale u osob mladších 50 let, mělo by nás to vést k vyšetření lipidogramu či k odeslání pacienta na specializované pracoviště.

Všechny klinické projevy závisí na hladině cholesterolu i na době, po kterou je jí organismus vystaven. Proto u dětí a mladších dospělých klinické známky spíše nenacházíme nebo se vyskytnou pouze u velmi vysokých hodnot lipidogramu, například u homozygotních forem FH. V případě, že se klinické nálezy vyskytují u pacienta mladšího 30 let, nebo dokonce u dítěte, je to známka vysoce alarmující. Na druhé straně u pacientů s dobře nastavenou léčbou se klinické příznaky mohou časem zmírnit. Zejména xantelazmata se při dosažení cílových hodnot LDL cholesterolu zmenšují a u některých pacientů dokonce zcela mizí [2].

V Centru preventivní kardiologie jsme zkoumali soubor 558 dospělých pacientů s familiární hypercholesterolémií. Xanthelasma palpebrarum jsme nalezli u 6 % pacientů, arcus lipoides corneae u 3 % [3]. Z výše uvedeného vyplývá, že se nejedná o příznaky časté, což však nijak nesnižuje jejich významnost.

Projekt MedPed v České republice

V roce 1998 se Česká republika připojila k programu MedPed (Make early diagnosis to Prevent early deaths), který zaštiťuje Česká společnost pro aterosklerózu (www.athero.cz). Hlavním cílem tohoto projektu je aktivně vyhledávat a dlouhodobě léčit pacienty s FH, diagnostikovat jejich příbuzné a tím snižovat počet předčasných úmrtí na kardiovaskulární komplikace aterosklerózy. V současné době je síť projektu MedPed tvořena přibližně 70 centry pro děti i dospělé. V rámci tohoto programu existuje databáze pacientů s FH, ze které mohou ošetřující lékaři získat cenné informace nejen o pacientech svých, ale i o dalších rodinných příslušnících. V současné době je v databázi evidováno přes 7 500 pacientů s familiární hypercholesterolemií, což řadí Českou republiku na 3. místo v Evropě i ve světě (za Nizozemsko a Norsko). (Graf 1). Česká společnost pro aterosklerózu se v rámci projektu MedPed podílí také na organizaci řady odborných a vzdělávacích akcí s cílem zvýšit povědomí o FH a tím i záchyt onemocnění v presymptomatickém stadiu [6,10].

Léčba familiární hypercholesterolemie

Situace pacientů s FH se podstatně zlepšila po uvedení statinů na trh v roce 1987. Celá řada studií, včetně meta-analýz, prokázala, že statiny jsou bezpečné léky významně redukující koncentraci LDL cholesterolu v cirkulaci i riziko kardiovaskulárních ischemických příhod a kardiovaskulární mortalitu [4,9,11]. Léčba dospělého pacienta s FH se zahajuje ihned po zjištění diagnózy. Je celoživotní, komplexní a patří do rukou odborníka, nejlépe v rámci sítě projektu MedPed. Vedle režimových opatření jsou lékem první volby účinné statiny (v našich podmínkách nejčastěji atorvastatin a rosuvastatin), nezřídka je nutná kombinace s léky z ostatních skupin (ezetimib, popř. pryskyřice – iontoměniče). V případě zvýšené hladiny triglyceridů (která však primárně do obrazu FH nepatří) lze do kombinační léčby přidat fibráty [15]. V indikovaných případech je ve specializovaných centrech k dispozici nová, parenterální léčba monoklonálními protilátkami proti enzymu PCSK-9 (proprotein konvertáze subtilisin kexin typu 9), označovanými také jako PCSK-9 inhibitory, které mají schopnost zvýšit expresi receptoru pro LDL-c a v konečném důsledku snížit koncentraci LDL cholesterolu o desítky procent. Tato nová léčba je velkým příslibem v léčbě nemocných s těžkou či homozygotní formou FH nebo se statinovou intolerancí či u pacientů, u kterých se vyčerpaly jiné možnosti k dosažení cílové hladiny LDL-c [15]. V některých centrech je k dispozici také přístrojová očišťovací metoda – léčba tzv. LDL aferézou.

Hypolipidemická léčba a riziko vzniku katarakty

Existují studie, které pozorovaly nárůst incidence katarakty při terapii statinem a jiné, které toto tvrzení nepotvrdily. Ani souborné hodnocení důkazů ze statinových studií v nedávné metaanalýze, čítající přes 313 tisíc pacientů, neprokázalo navýšení rizika při terapii těmito léčivy [17].

Vzhledem k novým možnostem dalšího snižování hladiny LDL cholesterolu, které přináší léčba PCSK-9 inhibitory (alirocumab, evolocumab), bylo zkoumáno, zda právě takto nízké hladiny LDL-c nemohou být ve vztahu se vznikem katarakty. Souhrnná analýza 14 studií s alirocumabem konstatovala, že při dosažení velmi nízkých hladin sérového LDL-c (< 0,65 mmol/l) se incidence katarakty přibližně ztrojnásobila. Příčina této skutečnosti nebyla vysvětlena, ale bylo uzavřeno, že s podáním PCSK9-inhibitorů nesouvisí. [12] Stejně tak se nic takového nepotvrdilo při analýze osob s velmi nízkými hladinami LDL-c (<0,5 mmol/l) ve studii Fourier s evolocumabem [8].

Lze uzavřít, že sérová hladina cholesterolu s rizikem katarakty může souviset, ale v každém případě není navýšení rizika katarakty důvodem pro změnu praxe indikace hypolipidemické léčby.

Závěr

Familiární hypercholesterolemie je velmi závažné genetické onemocnění, které se v České republice může týkat až 40 000 jedinců. Vzhledem k tomu, že velká část pacientů je asymptomatická, může se projevit až předčasnou manifestací kardiovaskulárního onemocnění či náhlou kardiovaskulární smrtí. Při záchytu nových pacientů mohou pomoci i oční lékaři, kteří si všimnou klinických známek FH a pacienta odešlou na specializované pracoviště. Díky skríningu v rodině pak jeden takový diagnostikovaný pacient může pomoci odhalit několik svých postižených příbuzných. Léčba FH je dostupná, bezpečná a účinná a je více než žádoucí tyto nemocné vyhledat a léčbu zahájit. Efektivní péči o pacienty s FH představuje svým komplexním přístupem iniciativa České společnosti pro aterosklerózu (projekt MedPed). Bližší informace včetně kontaktů lze nalézt na stránkách České společnosti pro aterosklerózu (www.athero.cz).

Autoři práce prohlašují, že vznik i téma odborného sdělení a jeho zveřejnění není ve střetu zájmu a není podpořeno žádnou farmaceutickou firmou.

Do redakce doručeno dne: 25. 3. 2018

Do tisku přijato dne: 27. 8. 2018

MUDr. Tereza Altschmiedová

Centrum preventivní kardiologie, III. interní klinika 1. LF UK a VFN

Fakultní poliklinika, Karlovo nám. 32, 128 08, Praha 2.

email: tereza.altschmiedova@vfn.cz; tereza@altschmiedova.cz