Germinom thalamu u dítěte s projevy předčasné pseudopuberty –  kazuistika

Overview

Prezentujeme kazuistiku šestiletého chlapce s germinomem v neobvyklé lokalizaci thalamu, který se klinicky manifestoval předčasnou pseudopubertou na podkladě ektopické sekrece humánního choriogonadotropinu (hCG). Nádor byl potvrzen ze stereotaktické bio­psie, následná chemoterapie a radioterapie vedla ke kompletní remisi. Je diskutováno o mechanizmu vzniku předčasné pseudopuberty, klinických i léčebných aspektech germinomů mozku u dětí.

Klíčová slova:
germinom – centrální nervový systém – choriogonadotropin – pseudopuberta – chemoterapie – radioterapie

Úvod

Intrakraniální nádory ze zárodečných buněk (ICGT) jsou vzácné a tvoří pouze 3– 5 % primárních nádorů centrálního nervového systému (CNS) dětí [1– 3]. Prezentujeme kazuistiku dítěte s germinomem mozku v neobvyklé lokalizaci bazálních ganglií, který se klinicky manifestoval předčasnou pseudopubertou na podkladě ektopické sekrece humánního choriogonadotropinu (hCG).

Kazuistika

Chlapec (ročník narození 2005) s negativní rodinnou onkologickou anamnézou byl léčen v roce 2006 pro uzlinovou formu histiocytózy z Langerhansových buněk kombinací prednizonu a vinblastinu, od října 2006 byl bez známek aktivity choroby v dispenzární péči. V listopadu 2011 ve věku šesti let se dostavil se známkami rozvíjejících se sekundárních pohlavních znaků: sekundární pohlavní ochlupení, zvětšení genitálu (objem varlat dle UZV 5– 6 ml, Tannerovo stadium: pubické ochlupení 3/ 5, genitál 3/ 5), zhrubnutí hlasu, bilaterální zvětšení prsní žlázy do velikosti areoly, akné. Neurologický nález dítěte byl po celou dobu normální. Pomýšleli jsme na předčasnou pubertu podmíněnou hormonálně aktivním tumorem nebo na jinou endokrinologickou příčinu předčasného rozvoje sekundárních pohlavních znaků. Komplexní vyšetření zobrazovacími metodami (včetně celotělové pozitronové emisní tomografie s fluorodeoxy- glukózou) vyloučilo extrakraniální tumor. Byla zjištěna patologicky zvýšená hodnota hCG v séru i mozkomíšním moku odebraném lumbální punkcí: hCG 160 IU/ l (sérum), resp. 157 IU/ l (mok) a zvýšená hodnota testosteronu v séru 43,76 nmol/ l. Alfa‑fetoprotein byl negativní. Následně provedený LH/ RH test potvrdil supresi sekrece LH/ FSH. Závěr endokrinologa: pseudopubertas praecox isosexualis. CT oblasti nadledvinek bylo negativní. Vyšetření mozku MR prokázalo kulovité patologické ložisko o velikosti 16 × 16 × 17 mm v oblasti bazálních ganglií vlevo v blízkém vztahu k průběhu levostranné kortikospinální dráhy. V T1 zobrazení bylo ložisko obtížně rozlišitelné s absencí sycení po kontrastu, mnohem lépe bylo zobrazeno v T2 sekvenci (obr. 1). Stereotakticky navigovanou bio­psií byl odebrán vzorek tkáně, ve kterém patolog potvrdil maligní germinální nádor typu germinomu se složkou syncytiotrofoblastu obsahující velké polygonální buňky v solidních ložiscích a hnízdech s velkými cen­trálně uloženými jádry (imunohistochemie: PLAP pozitivní; ostatní, tj. S100, AE1/ AE3, LCA, NSE, synaptofyzin, AFP negativní; vysoké Ki67 90 %) (obr. 2, 3). Po stereotaktické bio­psii bylo dítě prosto neurologických symptomů. Diseminace v rámci CNS byla vyloučena. K blokádě efektu testosteronu na cílových receptorech byl nasazen anti‑androgen cyproteron acetát. U pacienta bylo zahájeno genetické šetření vzhledem k sekvenci dvou rozdílných malignit včetně vyšetření na průkaz mutace (dysfunkce) v obvyklých nádorově supresorových genech či genech DNA reparačních systémů. Minimální množství bio­ptického materiálu z bio­psie limitovalo možnosti cytogenetické analýzy nádorové tkáně.

Dítě zahájilo léčbu dle léčebného protokolu ACNS 0232: alternující cykly chemoterapie karboplatina/ etoposid a cis­platina/ cyklofosfamid [4]. Po dvou cyklech chemoterapie byla dosažena částečná regrese onemocnění (hCG v moku 6 U/ l, v séru negativní, regrese nádorového ložiska na MR s ústupem solidní složky ve prospěch cystoidní, úplná negativizace testosteronu v séru). Po dalších dvou cyklech došlo k úplné negativizaci hCG i nálezu na MR, kde je v T2 zobrazení patrna likvorovým obsahem vyplněná pseudocysta v levém globus pallidus (dosažena první kompletní remise onemocnění) (obr. 4). Následovala lokální konformní radioterapie na lůžko tumoru s bezpečnostním lemem za užití lineárního urychlovače o energii 6 MV, v dávce 30 Gy (15 × 2,0 Gy), technikou „RapidArc“ [4].

Dítě je půl roku po skončení onkologické terapie nadále v remisi základního onemocnění (EFS 1 rok), bez neurologických příznaků. Jsou prováděny pravidelné periodické kontroly MR a laboratorních ukazatelů (AFP, hCG). Dítě je v péči endokrinologa. Známky předčasné pseudopuberty regredují, blokáda periferního efektu testosteronu cyproteron acetátem již byla ukončena.

Diskuze

ICGT jsou vzácné a představují jen 3– 5 % všech primárních nádorů CNS dětí [1– 3]. IGCT dělíme na germinomy a non‑germinomy [1– 3]. Histologicky „čisté“ germinomy tvoří 50– 60 % ICGT. Složka syncytiotrofoblastu produkující hCG může být v tumoru zastižena, podmínkou je ale hladina hCG v séru i likvoru pod 500 IU/ l a negativita AFP [5]. V opačném případě je třeba nádor brát jako sekretorický non‑germinom s nutností intenzivnější léčby a horší prognózou [3,5, 6].

ICGT vyrůstají typicky ve střední čáře v supraselární a pineální oblasti [7]. Lokalizace v bazálních gangliích je spíše neobvyklá a literárně je popisována u 14 % případů. ICGT bazálních ganglií a thalamu jsou nalézány převážně ve věkové kategorii 7– 20 let a vykazují silnou (20 : 1) predominanci mužského pohlaví [6– 8]. Nádory ze zárodečných buněk v této lokalizaci jsou obvykle unilaterální a mohou se manifestovat hemiparézou, okulomotorickým deficitem, hemianopsií, poruchou řeči, mentální deteriorací, či příznaky diabetes insipidus a vzácněji předčasnou pubertou/ pseudopubertou. Klinický průběh bývá pomalý s trváním symptomů před stanovením diagnózy od jednoho měsíce do 4,5 roků [8]. Většina ICGT bazálních ganglií se na MR zobrazuje jako solidní ložisko nepravidelného vzhledu s možným cystickým podílem. V T1 váženém obraze bývá ložisko germinomu obtížně odlišitelné pro minimální sycení po kontrastu, naopak v T2 zobrazení se zobrazuje jako ložisko vysoké signálové intenzity a bývá lépe patrno. Kolaterální edém bývá většinou minimální [6]. Vzhledem k neobvyklé lokalizaci v kombinaci s hladinou hCG pod hranicí určující diagnózu sekretorického non‑germinomu [5] jsme volili verifikaci tumoru stereotaktickou bio­psií přes určité riziko neurologického poškození.

Asociace histiocytózy z Langerhanso­vých buněk a nádoru ze zárodečných bu­něk je velmi vzácná, v literatuře jsou uvedeny jen ojedinělé kazuistiky, navíc převážně u dospělých. Asociace s ICGT lokalizovaným intrakraniálně je pak vysloveně raritní [9]. O možných společných genetických jmenovatelích vzniku obou malignit či vlivu předchozí chemoterapie vedoucí k sekundární malignitě můžeme pouze spekulovat.

Jedním z popisovaných klinických projevů germinomu CNS, jak již bylo uvedeno, je předčasná pseudopuberta. Je třeba terminologicky i medicínsky odlišovat předčasnou pubertu a pseudopubertu. V středoevropském regionu se používá více termín pseudopubertas praecox isosexualis, kdežto anglosaská literatura pracuje s termínem gonadotropin‑independentní předčasná puberta (tab. 1). Mechanizmem vzniku pseudopuberty je v případě našeho pacienta produkce hCG tumorem (složkou syncytiotrofoblastu), který zkříženou reakcí s LH receptorem vede k typickým klinickým projevům, ale se suprimovanou bazální a/ nebo stimulovanou hladinou LH (potvrzeno LH/ RH testem). K aktivaci osy GnRH –  LH –  gonády zde nedochází [7,10]. Obvykle je udáváno, že hladina hCG vedoucí k předčasné pseudopubertě by měla být excesivní. V případě chlapce byly hodnoty v séru i moku před zahájením terapie opakovaně sice patologické, ale pod obvyklou mezí (500 IU/ l) určující sekretorické non‑germinomy [3– 5]. Nádor byl z histopatologického i onkologického hlediska skutečně „čistým“ germinomem.

Germinomy mají obecně dobrou prognózu, za standard léčby je považováno pooperační ozáření [3, 4,11]. Rozsah radioterapie v protokolech bývá různý, při profylaktickém ozáření celé kraniospinální osy s dosycením na primární ložisko maximální tolerovatelnou dávkou je dosahováno desetileté přežívání 80 %. U dětí však při takové terapii existuje vysoké riziko závažných pozdních následků, především centrálních endokrinologických deficitů (částečný nebo úplný hypo­pituitarizmus) a poškození neurokognitivních funkcí, zejména pokles IQ [3]. Proto současné generace dětských protokolů (např. námi užitý ACNS 0232) zařazují nejprve chemoterapii a při dobré léčebné odpovědi je radioterapie u lokalizovaných tumorů redukována na lokální ozáření [4].

Závěr

Při zjištění předčasné pseudopuberty u dítěte je třeba diferenciálně diagnosticky zvažovat také hCG produkující tumor CNS jako možnou neobvyklou příčinu. Případ dokumentuje potřebu interdisciplinárního přístupu při diagnostice a léčbě takových dětí. Prognóza pacienta je vzhledem k asociaci s předchozím jiným onkologickým onemocněním, a tedy teoreticky možnému genetickému pozadí nejistá.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Zdeněk Pavelka

Klinika dětské onkologie

LF MU a FN Brno

Černopolní 9

613 00 Brno

e-mail: zpavelka@fnbrno.cz

Přijato k recenzi: 25. 10. 2012

Přijato do tisku: 11. 12. 2012